專利名稱：一種單磷酸阿糖腺苷注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種單磷酸阿糖腺苷注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
單憐酸阿糖腺苷(vidambinemonophosphate, Am-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的單磷酸化合物，是一種人工合成的腺嘌呤核苷類抗病毒藥。目前在我國主要用于慢性病毒性肝炎、單純皰疫病毒、帶狀皰疫病毒、牛痘病毒以及多種動(dòng)物皰疫病毒和少數(shù)致癌RNA病毒等。單磷酸阿糖腺苷已在歐洲、美國、日本等許多國家上市。本品為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3' -OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。本品靜脈滴注或肌肉注射后可被血液和組織中腺苷脫氫酶代謝為阿糖次黃曝呤(Ara-HX)。使血藥濃度很快下降。本品達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，肌肉注射為3小時(shí)，靜脈滴注為0.5小時(shí)；半衰期為3.5小時(shí)。本品在各組織中的分布不同，在肝、腎、脾臟中濃度最高，骨骼肌、腦內(nèi)濃度低，腦脊液內(nèi)的濃度為血漿濃度的35-50%。約60-80%的單磷酸阿糖腺苷以阿糖次黃嘌呤(Ara-HX)的形式從尿中排泄。用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。單磷酸阿糖腺苷目前在售品種只有粉針劑；其注射液的制備，文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。目前水針劑有一個(gè)專利申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?200410021225.1，該專利未加入pH調(diào)節(jié)劑或緩沖溶液來調(diào)節(jié)溶液PH值，根據(jù)單磷酸阿 糖腺苷的易水解的性質(zhì)，其制劑穩(wěn)定性無法保障，質(zhì)量難以控制。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上問題，本發(fā)明的技術(shù)方案提供了一種單磷酸阿糖腺苷注射液及其制備方法。一種單磷酸阿糖腺苷注射液，組分為單磷酸阿糖腺苷和注射用附加劑，其中注射用附加劑為PH調(diào)節(jié)劑和注射用水。所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑選用氫氧化鈉或磷酸二氫鈉-磷酸
氫二鈉。所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉的用量為
0.0075-0.011g/L。。所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉的用量為0.0145-0.0245g/Lo
所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其中磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉重量比為29 49:1。一種單磷酸阿糖腺苷注射液的制備步驟包括如下:(I)分別稱取單磷酸阿糖腺苷、pH調(diào)節(jié)劑，備用；(2)稱取活性炭，加入約3倍活性炭量的注射用水，攪拌濕潤，備用；(3)與配液罐中注入20-30%的注射用水，加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)水溫至< 30°C，再加入單磷酸阿糖腺苷，攪拌直至全部溶解，補(bǔ)充注射用水至全量的70%，藥液pH 值至 1.0-7.5 ；(4)加入活性碳，加熱至80°C，攪拌吸附15分鐘；(5) 0.22 μ m除菌過濾，用純蒸汽121°C，20分鐘在線滅菌；

(6)補(bǔ)充注射用水到理論配制量的95%，取樣測含量，根據(jù)含量計(jì)算補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)開啟攪拌及藥液回流泵循環(huán)不少于10分鐘，取樣檢查藥液性狀、pH值及內(nèi)
毒素；(7)充氮灌封，檢查裝量、封口質(zhì)量、澄明度；(8)滅菌檢漏，滅菌溫度100°C ±2°C，滅菌時(shí)間30± I分鐘。本發(fā)明制備的單磷酸阿糖腺苷注射液通過終端滅菌，保證了產(chǎn)品的安全性。同時(shí)，水針劑使用較為方便，不需要臨用前配制，減少因操作而產(chǎn)生的安全隱患。本品在穩(wěn)定性研究過程中，其有關(guān)物質(zhì)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的注射液組分為單磷酸阿糖腺苷和注射用附加劑，其中注射用附加劑為PH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的單磷酸阿糖腺苷注射液的濃度為25mg/ml 100mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉的用量為 0.0075-0.0llg/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉的用量為0.0145-0.0245g/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的單磷酸阿糖腺苷注射液，其特征在于所述的磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉重量比為30 50: I。
7.制備如權(quán)利要求1所述的單磷酸阿糖腺苷注射液的方法，其特征在于制備步驟包括如下: (1)分別稱取單磷酸阿糖腺苷、PH調(diào)節(jié)劑，備用； (2)稱取活性炭，加入約3倍活性炭量的注射用水，攪拌濕潤，備用； (3)與配液罐中注入20-30%的注射用水，加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)水溫至(30°C，再加入單磷酸阿糖腺苷，攪拌直至全部溶解，補(bǔ)充注射用水至全量的70%，藥液pH值至 7.0-7.5 ； (4)加入活性碳，加熱至80°C，攪拌吸附15分鐘； (5)0.22 μ m除菌過濾，用純蒸汽121°C，20分鐘在線滅菌； (6)補(bǔ)充注射用水到理論配制量的95%，取樣測含量，根據(jù)含量計(jì)算補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)開啟攪拌及藥液回流泵循環(huán)不少于10分鐘，取樣檢查藥液性狀、pH值及內(nèi)毒素； (7)充氮灌封，檢查裝量、封口質(zhì)量、澄明度； (8)滅菌檢漏，滅菌溫度100°C±2°C，滅菌時(shí)間30± I分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種單磷酸阿糖腺苷注射液及其制備方法。它是由下述重量配比的原輔料制備而成單磷酸阿糖腺苷50-200份，pH調(diào)節(jié)劑0.015-0.05份，注射用水2000份。采用本發(fā)明提供的制備方法，得到的成品雜質(zhì)含量低，均一性、穩(wěn)定性良好。水針劑通過終端滅菌，保證了產(chǎn)品的安全性。水針劑使用較為方便，臨用前不需要配制，減少因操作而產(chǎn)生的安全隱患，為臨床使用提供了新的用藥選擇。
文檔編號(hào)A61P31/20GK103202804SQ201310057240
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月22日
發(fā)明者陳超, 張志生, 孫曄, 杜麗麗, 王學(xué)文, 付培榮, 黃彩逢 申請(qǐng)人:廣東先強(qiáng)藥業(yè)股份有限公司