專利名稱：單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成和藥物制劑領(lǐng)域，尤其是涉及單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
單磷酸阿糖腺苷屬核苷酸抗病毒藥，為阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制劑，能選擇性抑制病毒聚合酶和核苷酸還原酶活性，對DNA病毒有廣泛的抑制作用，且其水溶性明顯優(yōu)于Ara-A，是目前治療乙肝的一種有效、安全的抗病毒藥物，特別是對慢性乙肝。臨床主要應(yīng)用其無菌凍干粉針制劑。其毒副作用小，安全性好，已越來越受到臨床的重視和關(guān)注。單磷酸阿糖腺苷是一種腺嘌呤核苷類抗病毒藥，為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，是阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制劑，能選擇性抑制病毒聚合酶和核苷酸還原酶活性，對DNA病毒有廣泛的抑制作用。目前在我國主要用于慢性病毒性肝炎及皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。它可抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，從而達(dá)到HBV DNA和HBrAg陰轉(zhuǎn)的作用，其對病毒DNA- P抑制的敏感性比對宿主細(xì)胞DNA- P的敏感性高40倍。國內(nèi)外大量的研究顯示:單磷酸阿糖腺腺苷單獨(dú)或與其它藥物使用治療病毒性肝炎均有良好效果。其常見的不良反應(yīng)為注射部位疼痛等，一般停藥后可自行恢復(fù)，低劑量時(shí)則很少出現(xiàn)。由于其出眾 的療效及安全性，單磷酸阿糖腺苷目前已成為繼干擾素后銷量最大的治療乙肝病毒用藥，比更昔洛韋更受歡迎的治療皰疹病毒感染及性病用藥。現(xiàn)有技術(shù)中，ZL201110362805.7公開了單磷酸阿糖腺苷的凍干粉針劑，通過將單磷酸阿糖腺苷加入蒸餾水中形成懸浮液，加入氫氧化鈉后再滴加異丙醇，使其析出，得到單磷酸阿糖腺苷二水合物結(jié)晶。并將其制備成了凍干粉針劑。本發(fā)明人在對單磷酸阿糖腺苷制劑的長期生產(chǎn)中，發(fā)現(xiàn)了其新的結(jié)晶形式。與市售產(chǎn)品相比，這種結(jié)晶形式更為穩(wěn)定，溶解性更好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的正是為了彌補(bǔ)目前結(jié)晶型態(tài)的單磷酸阿糖腺苷的缺乏，提供了與現(xiàn)有技術(shù)不同的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物，其藥物組合物及其制備方法。另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種新的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II其X-射線粉末衍射圖譜在衍射角5.8±0.1°、7.9±0.1°、11.6±0.1°、12.7±0.1°、20.5±0.1°、25.9±0.1° 處具有特征峰。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，所述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II其紅外光譜在3222±3011'1757±3011'1688±3011'981± IcnT1 JeTil1CnT1 有吸收峰。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，所述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II具有如圖2所示的紅外光譜。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供所述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的制備方法，包括在攪拌和25-40°C下，將單磷酸阿糖腺苷和甲基乙基酮加入到反應(yīng)瓶中，加熱到80-90°C，攪拌至固體全部溶解，慢慢降溫至20-30°C攪拌，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得到單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II。本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，包含治療有效量的上述單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II和藥學(xué)可接受的載體。在本發(fā)明用于口服、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的藥物組合物內(nèi)，所述活性化合物單獨(dú)或與另一活性化合物聯(lián)合給藥。給藥形式的適當(dāng)例子包括經(jīng)口提供的形式例如片劑、膠囊、丸齊U、顆粒和溶液或口服懸浮液，經(jīng)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥的形式例如注射液、輸注液或粉針劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，一種或多種活性化合物通常配制成單元?jiǎng)┬?。用于每日給藥的每個(gè)單元?jiǎng)┝亢?.5至50mg,有利的是I至IOmg,以及優(yōu)選2至5mg, —日給藥
一次或者多次。在將組合物制備為片劑或膠囊形式時(shí)，向活性化合物中加入藥物賦形劑混合物，例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸二鈣等稀釋劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素等粘合劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等崩解齊IJ，例如二氧化硅、滑石粉等助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸等潤滑劑。對于腸胃外給藥，可以使用含有分散劑和/或可藥用溶解劑(例如聚乙二醇或丁二醇)的水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌注射液。因此，為制備可靜脈內(nèi)注射的水溶液，可以使用諸如醇類等共溶劑，所述醇類例如乙醇或乙二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，以及親水表面活性劑，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。為制備可肌內(nèi)注射的油溶液，可以使用甘油三酸酯或甘油酯來溶解所述活性化合物。優(yōu)選只使用水做溶劑載體。
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在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述藥物組合物是凍干粉針劑的形式。為此可以使用甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、依地酸二鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。在一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述凍干粉針劑由本發(fā)明的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II 100 g，甘露醇25 g，磷酸氫二鈉3 g，磷酸二氫鈉0.3g，依地酸二鈉I g，注射用水2000 mL制成。另外，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供包含單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的藥物組合物在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的化學(xué)穩(wěn)定性更好，溶解性更優(yōu)，提高了藥物的安全性，利于藥物的長期儲(chǔ)存，為藥物臨床應(yīng)用提供了安全保障。同時(shí)，制備方法簡單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)，重現(xiàn)性良好。


圖1為單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的X射線粉末衍射譜圖。圖2為單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明。實(shí)施例1單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的制備
在攪拌和30°C下，將IOg單磷酸阿糖腺苷和IOOml甲基乙基酮加入到反應(yīng)瓶中，加熱到80°C，攪拌至固體全部溶解，在I小時(shí)內(nèi)慢慢降溫至25°C攪拌，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得到白色的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物8.6 g，收率86%。用X射線粉末晶體衍射和紅外光譜等檢測手段，對單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II進(jìn)行了結(jié)構(gòu)、性能表征。X射線粉末晶體衍射:用Philips X’ pert Proy粉末晶體衍射儀對結(jié)晶型態(tài)單磷酸阿糖腺苷樣品進(jìn)行表征，衍射2 0角范圍3° 50°，掃描步寬為0.02°，速率為每步
0.2s。X射線波長\ = 0.15406nm。X射線粉末衍射譜圖參見圖1。紅外光譜:用Bruker IFS 113V紅外光譜儀，KBr壓片法，測量波數(shù)范圍為600-4000cm_1o紅外光譜如圖2所示。實(shí)施例2單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的制備
在攪拌和35°C下，將15g單磷酸阿糖腺苷和200ml甲基乙基酮加入到反應(yīng)瓶中，加熱到85°C，攪拌至固體全部溶解，在1.5小時(shí)內(nèi)慢慢降溫至20°C攪拌，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得到白色的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物12.2g，收率81.4%。X射線粉末晶體衍射和紅外光譜與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的制備
在攪拌和40°C下，將25g單磷酸阿糖腺苷和400ml甲基乙基酮加入到反應(yīng)瓶中，加熱到90°C，攪拌至固體全部溶解，在I小時(shí)內(nèi)慢慢降溫至30°C攪拌，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得到白色的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物20.58 g，收率82.3%。X射線粉末晶體衍射和紅外光譜與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II溶解度比較 單磷酸阿糖腺苷與單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的溶解
權(quán)利要求
1.一種新的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II。
2.權(quán)利要求1的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II，其X-射線粉末衍射圖譜在衍射角5.8±0.1°、7.9±0.1°、11.6±0.1°、12.7±0.1°、20.5±0.1°、25.9±0.1° 處具有特征峰。
3.權(quán)利要求1-2的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II，其具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。
4.權(quán)利要求1-3的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II，其紅外光譜在1757±3011'IessiscnrlAsiilcnr1JeTil1Cnr1 有吸收峰。
5.權(quán)利要求1-4的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II，其具有如圖2所示的紅外光譜。
6.制備權(quán)利要求1-5的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II的方法，包括在攪拌和25-40°C下，將單磷酸阿糖腺苷和甲基乙基酮加入到反應(yīng)瓶中，加熱到80-90°C，攪拌至固體全部溶解，慢慢降溫至20-30°C攪拌，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得到單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II。
7.—種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-5的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II和藥學(xué)可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于口服、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，特別優(yōu)選是凍干粉針劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組 合物，所述凍干粉針劑由權(quán)利要求1-5的單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物II 100 g，甘露醇25 g，磷酸氫二鈉3 g，磷酸二氫鈉0.3g，依地酸二鈉I g，注射用水2000 mL制成，分裝為1000瓶。
10.權(quán)利要求7-9的藥物組合物在治療乙型肝炎中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了單磷酸阿糖腺苷結(jié)晶化合物，其藥物組合物及其制備方法。所述結(jié)晶化合物穩(wěn)定性和溶解性良好，制備方法簡便，生物利用度更高，為藥物的臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。
文檔編號(hào)A61K31/7076GK103159815SQ20131009350
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月22日
發(fā)明者魏雪紋, 李強(qiáng) 申請人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司