專利名稱：一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
皰疹病毒是一類有包膜的DNA病毒，能引起哺乳類、鳥類、兩棲類和魚類的感染。目前已發(fā)現(xiàn)的以人為自然宿主的皰疹病毒有8型，依次為單純皰疹病毒I型及2型(HSV-1，HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、人類皰 疹病毒6型、7型、8型(HHV-6，HHV-7，HHV-8)。皰疹病毒在人群中的感染極為廣泛。美國流行病學(xué)調(diào)查表明，每年約有15萬人患原發(fā)性皰疹性口炎，約I. 5億人曾感染HSV-I。全球約70% 90%的成人感染CMV，AIDS患者中CMV感染率高于90%。在25 30歲青年以及60歲以上老年人群中，VZV的感染率為20%以上。正常人群中HHV-6和EBV的感染率大約為50%。HIV感染者中HHV-6和EBV感染率上升至80%以上。HHV-7在成人中感染率可達(dá)90%以上。隨著器官移植、放化療患者等醫(yī)源性免疫抑制患者的增加，世界范圍內(nèi)AIDS的流行以及人口老齡化，皰疹病毒作為條件感染的發(fā)病率仍將不斷增高。阿糖腺苷為嘌呤核苷類衍生物，難溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因組核酸的復(fù)制，具有廣譜的抗皰疹病毒的作用。對(duì)處于復(fù)制期的單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及巨細(xì)胞病毒均有抑制作用，對(duì)部分阿昔洛韋耐藥的病毒感染仍有效。單磷酸阿糖腺苷為阿糖腺苷的單磷酸化合物，微溶于水，其抗病毒活性不變。臨床觀察證明，單磷酸阿糖腺苷與萬乃洛韋聯(lián)合治療組在止皰、止痛、結(jié)痂時(shí)間均顯著低于對(duì)照組(P < 0.01)，后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯降低(P < O. 05)。單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合萬乃洛韋治療老年帶狀皰疹起效快，有效縮短病程，降低后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率，縮短后遺神經(jīng)痛持續(xù)時(shí)間，是治療老年帶狀皰疹高效安全的療法。單磷酸阿糖腺苷(Ara-A)治療皰疹性腦炎療效非常顯著，并減少神經(jīng)后遺癥狀。近年來本品亦用于治療新生兒皰疹病毒的全身性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亦獲得良好效果。此外，也有報(bào)道用于皰疹性脊髓炎、巨細(xì)胞病毒肺炎的治療。單磷酸阿糖腺苷目前已廣泛應(yīng)用于臨床，其主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛，極少情況下，有出現(xiàn)神經(jīng)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)疼痛。主要為單磷酸阿糖腺苷對(duì)局部肌肉和神經(jīng)刺激而引起的。羥丙基-β -環(huán)糊精(HP⑶)是β -環(huán)糊精的衍生物之一，是β -環(huán)糊精與I，2-環(huán)氧丙烷的縮合反應(yīng)產(chǎn)物。由于其相對(duì)表面活性和溶血活性比較低且對(duì)肌肉沒有刺激性，所以它是一種理想的注射劑增溶劑和藥物賦形劑?？梢蕴岣唠y溶性藥物的水溶性，增加藥物穩(wěn)定性，降低藥物對(duì)肌肉及血管的刺激性。單磷酸阿糖腺苷，其化學(xué)名稱為9-(i3_D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’ -單磷酸酯一水合物，英文名稱Vidarabine Monophosphate,分子式C10H14N5O7P · H2O,分子量365. 26，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物含有單磷酸阿糖腺苷和水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物，單磷酸阿糖腺苷與水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物的摩爾比為I : I 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用組合物，其特征在于，所述的水溶性環(huán)糊精為環(huán)糊精；所述的水溶性環(huán)糊精衍生物為羥乙基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、磺丁基醚環(huán)糊精、羧甲基-β環(huán)糊精、羥丙基-磺丁基環(huán)糊精或低聚乳酸基環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，當(dāng)所述的水溶性環(huán)糊精為羥丙基β-環(huán)糊精時(shí)，單磷酸阿糖腺苷與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為I : I. 5 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的藥用組合物，其特征在于，每單位劑量的藥用組合物中包含IOOmg 200mg的單磷酸阿糖腺苷,優(yōu)選IOOmg或200mg的單磷酸阿糖腺苷。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物還含有支撐劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述的支撐劑為甘露醇和/或乳糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，每單位劑量的藥用組合物中包含50mg 150mg的甘露醇和/或IOmg 30mg的乳糖。
8.—種權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟 1)將水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物置于注射用水中，在60 70°C下攪拌使溶解，然后冷卻至30 40°C，再在攪拌下加入單磷酸阿糖腺苷，使溶解，得溶液； 2)向上述溶液中加入針用活性炭，保持30 40°C，以400 500rp/min攪拌25 35min,過濾,得到無菌濾液； 3)將上述無菌濾液灌裝至西林瓶中； 4)將上述灌裝入濾液的西林瓶移入冷凍真空干燥箱中冷凍干燥； 5)將經(jīng)上述冷凍干燥的西林瓶全壓塞，出箱，扎蓋，外包，即得凍干形式的藥用組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的冷凍干燥包括如下過程 a)預(yù)凍產(chǎn)品進(jìn)箱后，擱板溫度降至-25 -200C保溫35 45分鐘后，再降溫至-50 _45°C保溫35 45分鐘，將擱板溫度升溫至_20 _15°C并保溫I. 5 2. 5小時(shí)，再將擱板溫度降至-50 -45°C，制品溫度達(dá)-40 -38°C時(shí)保溫2. 5 3. 5小時(shí)； b)一次干燥將冷凝器溫度快速降至_50°C以下，抽真空至IOpa以下，加熱擱板溫度升至-20 -15°C后，保溫6 8小時(shí)，再快速將擱板溫度升至-7 _3°C后，保溫待制品冰晶完全消失，再繼續(xù)保溫I 3小時(shí)； c)二次干燥擱板溫度快速升至8 12°C,保溫O. 5 I. 5小時(shí),再將擱板溫度升至22 28°C，待制品溫度達(dá)20°C時(shí)，保溫5 7小時(shí)；保溫結(jié)束，檢查真空度變化情況，結(jié)束整個(gè)凍干過程。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述的藥用組合物還含有支撐劑時(shí)，步驟I)為將水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物置于注射用水中，在60 70°C下攪拌使溶解，然后冷卻至30 40°C，再在攪拌下加入單磷酸阿糖腺苷，使溶解，得溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物及其制備方法，所述的藥用組合物含有單磷酸阿糖腺苷和水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物，單磷酸阿糖腺苷與水溶性環(huán)糊精或水溶性環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶1～5。本發(fā)明所提供的單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物對(duì)肌肉和血管的刺激性顯著降低、長(zhǎng)期存放穩(wěn)定性較好；本發(fā)明所提供的單磷酸阿糖腺苷的制備方法簡(jiǎn)單可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/40GK102895255SQ20121042604
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者鐘正明 申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥股份有限公司