專利名稱：異常性疼痛和痛覺(jué)增敏的治療的制作方法
異常性疼痛和痛覺(jué)增敏的治療本發(fā)明涉及托納博沙以及其類似物以及包括托納博沙或者其類似物的組合物用于治療和預(yù)防異常性疼痛和痛覺(jué)增敏。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/34545披露了一系列的具體命名的化合物，包括托納博沙，另外被稱為順式/反式-6-乙?；?4- (S) - (3-氯-4-氟苯甲?；被?_3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-(S)_醇，它是所謂的神經(jīng)元的間隙結(jié)合阻滯劑的藥物類別中的一個(gè)成員，并且它目前正在被研究用于一系列的疾病，包括偏頭痛、癲癇、抑郁、以及其他神經(jīng)學(xué)病。
美國(guó)專利號(hào)5948811 (通過(guò)引用結(jié)合在此)描述了一類化合物(具有化學(xué)式I’的類似物)，它們可以用于預(yù)防和治療中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的疾病，包括偏頭痛、精神病、癲癇、以及其他神經(jīng)疾病。
O
Rgi-*N-'C'-
I'R6(I)
R4Y 是 C-R1 ；R1是乙?；?；R2是氧、C3_8環(huán)燒基、任選地由氧中斷的或者由輕基取代的CV6燒基、Cu燒氧基或取代的氣擬基、Cp6燒基擬基、CV6燒氧基擬基、Cu燒基擬基氧基、Cu燒氧基、硝基、氛基、齒素、三氟甲基、或 CF3S ;或 CF3-A-基團(tuán)，其中 A 是-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O、或CONHjCF2 H-A’-基團(tuán)，其中A’是氧、硫、S0、S02、CF2或CFH ;三氟甲氧基、C^6烷基亞磺?；?、全氟代C2_6烷基磺?；u烷基磺?；V6烷氧基磺?；u烷氧基磺?；?、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、膦?；?、芳基羰基氧基、雜芳基羰基氧基、芳基磺?；㈦s芳基亞磺酰、芳基磺?；?、或其中任何芳香族部分是任選地取代的雜芳基磺?；?，CV6烷基羰基氣基、CV6燒氧基擬基氣基、Cu燒基_硫代擬基、(V6燒氧基-硫代擬基、Cu燒基_硫代羰基氧基、I-巰基c2_7烷基、甲?；?、或氨基亞磺酰基、氨基磺酰基或氨羰基，其中任何氨基部分是任選地由一個(gè)或兩個(gè)CV6烷基基團(tuán)所取代、或Cu烷基亞磺酰氨基、C1^6烷基磺?；鶜饣?、CV6燒氧基亞橫酸氣基、或Cu燒氧基橫酸基氣基，或者末端由Cu燒基擬基、硝基、或氰基、或-C ((V6烷基)NOH或-C ((V6烷基)NNH2所取代的乙烯基；或由一個(gè)或兩個(gè)Cp6烷基或者由C2_7鏈烷?；芜x取代的氨基；R3和R4之一是氫或Cu烷基并且另一個(gè)的是Q_4烷基、CF3或CH2, Xa是氟、氯、溴、碘、C1^4烷氧基、羥基、C1^4烷基羰基氧基、-S-C1^4烷基、硝基、任選地由一個(gè)或兩個(gè)CV4烷基基團(tuán)取代的氨基、氰基或Q_4烷氧基羰基；或R3和R4 —起是任選地由Cy烷基取代的C2_5聚亞甲基；
R5是Cu烷基羰基氧基、苯酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基、或C^6烷氧基，并且R6和R9是氫，或R5是輕基并且R6是氫或CV2燒基,并且R9是氫；R7是雜芳基或苯基，這兩者任選地獨(dú)立地由選自以下各項(xiàng)的一個(gè)基團(tuán)或原子取代了一次或多次氯、氟、溴、碘、硝基，任選地由q_4烷基取代了一次或兩次的氨基、氰基、疊氮基、C1^4烷氧基、三氟甲氧基、以及三氟甲基；R8是氫、C1^烷基、OR11或NHCORici,其中R11是氫、C1^烷基、甲?；?、C1^鏈烷酰基、芳酰基或芳基-Cu烷基，并且Rltl是氫、C^6烷基、C^6烷氧基、單或二 Cu烷基氨基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-Cu烷基、鹵素-CV6烷基、Cu酰氧基-CV6烷基、Cu烷氧基羰基-CV6-烷基、芳基或雜芳基；該R8-N-CO-R7基團(tuán)對(duì)于R5基團(tuán)是順式的；并且X是氧或NR12，其中R12是氧或Cp6燒基。 異常性疼痛總體上被定義為由于不會(huì)正常地引起疼痛的刺激的疼痛。它通常涉及一種令人不悅的、反常感覺(jué)、或觸物感痛。存在兩種不同類型的異常性疼痛機(jī)械的和熱的。靜態(tài)學(xué)異常性疼痛是響應(yīng)于光接觸或壓力的疼痛，并且動(dòng)態(tài)機(jī)械的異常性疼痛是響應(yīng)于擦刷的疼痛。熱異常性疼痛是指來(lái)自在感受區(qū)域中通常溫和的皮膚溫度的疼痛。異常性疼痛是一種許多疼痛病癥的臨床特征并且是與神經(jīng)失調(diào)、神經(jīng)過(guò)敏性失調(diào)、炎性病癥、神經(jīng)壓迫、和/或卡壓以及創(chuàng)傷(包括手術(shù)后的創(chuàng)傷和幻肢痛)相關(guān)聯(lián)的。異常性疼痛不同于縮提及的疼痛。痛覺(jué)增敏是一種對(duì)于痛苦的刺激的極端反應(yīng)以及超敏反應(yīng)，這可以由對(duì)傷害性感受器或者外周神經(jīng)的損害而引起的。痛覺(jué)增敏能夠是以局灶的或擴(kuò)散的形式來(lái)經(jīng)歷的。該局灶形式典型地是與損害相關(guān)聯(lián)的并且被分成兩個(gè)亞型；初級(jí)的痛覺(jué)增敏以及次級(jí)的痛覺(jué)增敏。初級(jí)的痛覺(jué)增敏描述了直接在受傷的組織上發(fā)生的疼痛感受性。次級(jí)的痛覺(jué)增敏描述了在周圍未受損的組織中發(fā)生的疼痛感受性。痛覺(jué)增敏是通過(guò)患有炎癥或過(guò)敏病癥的病人中的血小板-活性化因子(PAF)誘導(dǎo)的。它是通過(guò)與外周神經(jīng)系統(tǒng)相互作用并且釋放產(chǎn)生疼痛的化學(xué)品的免疫細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生的。長(zhǎng)期或高劑量阿片樣物質(zhì)藥物用于治療慢性痛的病人可能會(huì)經(jīng)受痛覺(jué)增敏。異常性疼痛和痛覺(jué)增敏如同與神經(jīng)損傷的其他疼痛(如神經(jīng)病性疼痛)一樣可以使用對(duì)使用以下藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療響應(yīng)，使用不同的藥物，如選擇性的5-羥色胺再攝入抑制齊U、三環(huán)的抗抑郁藥、非留體抗炎的藥物、糖皮質(zhì)激素、加巴噴丁、或者普瑞巴林、NMDA拮抗劑或者非典型的阿片樣物質(zhì)。治療的異常性疼痛化合物包括利多卡因、阿芬太尼、腺苷、開他敏、甘氨酸拮抗劑以及文拉法辛。然而，如同其他形式的精神機(jī)能障礙相關(guān)聯(lián)的疼痛一樣，異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏的治療在臨床上面臨著挑戰(zhàn)并且并非所有的病人響應(yīng)，因此對(duì)于安全的、可替代的、以及改進(jìn)的用于治療并且預(yù)防異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏的方法以及組合物存在一種重要的需要。在一個(gè)第一方面，本發(fā)明提供了托納博沙或者一種具有化學(xué)式I的類似物，
權(quán)利要求
1.托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物
2.如在權(quán)利要求I所述的托納博沙或具有化學(xué)式I的類似物，制造一種異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏的治療中使用的藥物。
3.一種用于治療或預(yù)防異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏的方法，包括將一種藥學(xué)上有效量的如權(quán)利要求I所述的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物給予一位對(duì)其有需要的病人。
4.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與神經(jīng)失調(diào)相關(guān)聯(lián)的。
5.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與神經(jīng)過(guò)敏失調(diào)相關(guān)聯(lián)的。
6.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與炎性疾病相關(guān)聯(lián)的。
7.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與神經(jīng)壓縮和/或卡壓相關(guān)聯(lián)的。
8.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與創(chuàng)傷相關(guān)聯(lián)的。
9.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與手術(shù)后的創(chuàng)傷相關(guān)聯(lián)的。
10.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是與幻肢痛相關(guān)聯(lián)的。
11.如權(quán)利要求I和2所述的用于使用的托納博沙或者具有化學(xué)式I的類似物、或根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏是灼口綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及異常性疼痛和/或痛覺(jué)增敏的治療和預(yù)防，并且涉及托納博沙，一種化學(xué)式(1)的類似物，以及包括托納博沙或者具有化學(xué)式(1)的類似物的組合物用于在所述治療。
文檔編號(hào)A61P29/02GK102970991SQ201080062093
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者彼得·布洛爾, 阿吉里斯·卡拉貝拉斯 申請(qǐng)人:普羅克西梅根有限公司