專利名稱：放射增敏劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種放射增敏劑組合物以及施用這些組合物的方法。特別地，本發(fā)明涉及一種缺氧放射增敏劑的口服液體組合物，以及一種口服施用缺氧放射增敏劑的液體組合物的方法。
背景技術(shù)：
在許多惡性腫瘤中，癌癥細(xì)胞會(huì)由于它們的快速生長(zhǎng)所導(dǎo)致的血管形成較差而出現(xiàn)顯著的氧可利用度降低，進(jìn)而致使瘤內(nèi)缺氧。瘤內(nèi)缺氧降低了放射治療的療效，因?yàn)槠浣档土巳毖跫?xì)胞的放射敏感性。據(jù)稱(Rowinsky EK. Oncology, 1999:13 (105))在無(wú)氧條件下， 放射劑量可能需要提高2. 5至3倍以獲得與在富氧條件下相同程度的細(xì)胞毒性。
缺氧是實(shí)體瘤的共有特征，并且通常在實(shí)體瘤發(fā)展成遠(yuǎn)離功能性血管超過 100-150 μ m 的時(shí)候發(fā)生(Helmlinger G,等· Nat Med. 1997 3:177-182)。缺氧不僅僅廣泛地存在于原發(fā)性惡性腫瘤中，而且還存在于轉(zhuǎn)移瘤中。這通常會(huì)導(dǎo)致瘤內(nèi)氧壓為0-20mmHg， 與之相比，正常人體組織的瘤內(nèi)氧壓為24-66mmHg (Brizel DM,等Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995,32:1121125)。
惡性腫瘤的回顧性研究已經(jīng)確認(rèn)低腫瘤氧合作用為放射治療結(jié)果的最強(qiáng)的預(yù)后指標(biāo)(Gatenby RA,等· Int. J Radiat Biol Phys, 1988, 14:831-838;Hockel M 等 Cancer Res, 1996 56:4509-4515;Brizel DM,等 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997，38:285-289)。
因此，在這些情況下，存在在放射治療之前通過在實(shí)體瘤內(nèi)增加腫瘤細(xì)胞的氧合作用水平，來(lái)增強(qiáng)放射劑量的療效和/或減輕放射毒性擴(kuò)散的可能。放射增敏劑通常通過模仿氧氣的作用來(lái)增強(qiáng)組織對(duì)放射的應(yīng)答，氧氣誘導(dǎo)毒性DNA自由基的形成和穩(wěn)定 (Rowinsky EK. Oncology, 1999:13(105))。
已經(jīng)檢驗(yàn)了針對(duì)這一點(diǎn)將放射增敏劑用于實(shí)體瘤，但是在許多情況下，放射增敏劑具有毒性(特別是神經(jīng)毒性)或者缺乏療效，或者由于需要較大的劑量，病人耐受性差，降低了放射增敏劑的療效。劑量大小的問題為治療的主要關(guān)注點(diǎn)，因?yàn)橥ǔ５乃幬锶沼昧考s為IOOOmg (或更大)。這一大劑量通過片劑或者膠囊來(lái)給出。這種給藥方式對(duì)病人的依從性帶來(lái)了極大的障礙，因?yàn)樵S多病人會(huì)由于放射作用而罹患粘膜炎或者粘膜表面受損，由此限制了病人吞咽大固體劑量的能力。
這種易受影響的惡性腫瘤包括頭頸癌(包括喉癌、聲門癌和食管癌)、胰腺腺癌、胃腸癌、乳腺癌、子宮癌和宮頸癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、腎癌和膀胱癌、 鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和腫瘤內(nèi)細(xì)胞相對(duì)于血管大于約100至150 μ m而缺氧的實(shí)體瘤。
放射增敏劑被定義為增加細(xì)胞對(duì)于電離輻射敏感性的試劑。缺氧放射增敏劑為增加細(xì)胞對(duì)于電離輻射敏感性的試劑，其中所治療的癌癥為缺氧癌癥，如上所述，其為引起瘤內(nèi)缺氧的癌癥。
放射增敏劑通過多種方式起作用，通過放射使得癌癥細(xì)胞相對(duì)于周圍正常細(xì)胞更易于死亡，并且多種這樣的化合物已經(jīng)被研究用于實(shí)體瘤的治療(Lawrence TS, Oncology (Williston Park). 2003 12; 17 (12Suppl 13) : 23-8)。這樣試劑的例子有硝基咪唑，例如甲氧甲基硝基咪唑乙醇、甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、沙納唑尼莫唑和依他硝唑，以及其它不相關(guān)的化合物，例如替拉扎明、禮德克薩B卜啉(gadolinium texaphyrin)。
特別感興趣的一組作為放射增敏劑的化合物為硝基芳香化合物和氮雜環(huán)化合物。 這些化合物最初通常主要用作驅(qū)腸蟲劑，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或者已經(jīng)被驗(yàn)證了這些化合物作為放射增敏劑在治療缺氧癌癥中的應(yīng)用，例如用于通常會(huì)致命的胰腺癌和頭頸癌。
放射增敏劑和放射治療的合并使用還改善了對(duì)某些更加常規(guī)的化學(xué)治療劑、例如順鉬不具有耐受性或者耐受性低的病人的效果。
目前，放射增敏劑有時(shí)候會(huì)靜脈注射施用或者更常用地作為片劑或者膠囊來(lái)口服施用，其依賴于它們的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和溶解度以及必須施用的藥物用量。在放射治療之前，例如為甲氧甲基硝基咪唑乙醇和尼莫拉唑的傳統(tǒng)的放射增敏劑需要每日O. 5g至2. 5g 的大劑量來(lái)起作用。治療通常持續(xù)5至6天，并且之后會(huì)繼續(xù)一系列的其它多個(gè)放射周期。
為了施用如此大劑量的增敏劑，不得不使用大實(shí)物的片劑或者膠囊，其對(duì)于病人的吞咽來(lái)說是困難的，并 且有時(shí)是不可能的(J. Overgaard等.，J Radiotherapy and Oncology 46(1998) 135-146)。許多缺氧癌癥的放射，例如并且特別是身體上部的癌癥，會(huì)導(dǎo)致唾液腺和黏膜損害，其不利地并且嚴(yán)重地(尤其是在治療的后期中)影響了吞咽能力， 進(jìn)一步惡化了施用片劑或膠囊的這些試劑的的問題。
此外，許多放射增敏劑溶解度有限，并且由此不能用于靜脈注射施用。
因此，至少能夠克服某些上文提及的缺點(diǎn)或者提供有用的或有商業(yè)價(jià)值的選擇的缺氧放射增敏劑的配方將會(huì)具有優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明概述
在一個(gè)方面中，盡管其不需要是唯一的或者實(shí)際上是最寬泛的形式，本發(fā)明涉及一種缺氧放射增敏劑的口服液體組合物，其包括濃度大于5mg/ml的放射增敏劑。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種治療罹患缺氧癌癥病人的方法，包括口服施用缺氧放射增敏劑的液體組合物并且放射治療所述病人，其中所述的液體組合物包括濃度大于5mg/ml的放射增敏劑。
在再一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及濃度大于5mg/ml的缺氧放射增敏劑的口服液體在與放射治療相結(jié)合以治療缺氧癌癥中的用途。
在再一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括至少一種缺氧放射增敏劑的粉末配方或者固體混合物，或者至少一種放射增敏劑的濃縮溶液，以及稀釋劑和/或賦形劑， 其中所述試劑盒被用于組裝缺氧放射增敏劑的口服液體組合物。這一試劑盒還可以包含用于口服施用所述增敏劑的支撐或者給藥裝置。
優(yōu)選地，所述的液體組合物為至少一種放射增敏劑的溶液，或者至少一種在藥學(xué)上可接受載體中的放射增敏劑的懸浮液，其濃度大于5mg/ml。
優(yōu)選的放射增敏劑為硝基芳香化合物和氮雜環(huán)化合物，特別是取代的2-硝基咪唑、4 -硝基咪唑和5 -硝基咪唑，包括氮霉素、硫唑嘌呤、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、甲硝噠唑、異甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、哌莫硝唑、尼莫拉唑、塞克硝唑、迪美唑、特硝唑、I -甲基-2-(對(duì)氟苯基)-5-硝基咪唑、氟硝唑、氯咪唑、羅硝唑、帕硝唑、奧硝唑、硝基咪唑噻二唑、芐硝唑、5-異丙基-1 -甲基-2-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑-1 -乙醇甲磺酸鹽、班硝唑、3a，4，5，6，7，7a-六氫-3-(I-甲基-5-硝基咪唑_2_基)_1，2-苯異惡唑、卡硝唑、舒硝唑、嗎硝唑、依他硝唑、多拉達(dá)唑、阿扎硝唑、奧硝唑、普羅硝唑、硝法唑、依他硝唑、沙納唑、 2_氨基-4-(2-乙炔基-I-甲基-5-硝基咪唑)-嘧啶、1，4-二(I-甲基-5-硝基咪唑-(2-甲亞胺))吡硝唑、吡硝唑、微布洛芬(microprofen)、沙曲硝唑、3 α，4，5，6，7,8,9,9α-八氫-3-(1-甲基-5-硝基咪唑-2-基)環(huán)辛四烯并異惡唑、非昔硝唑、替伐硝唑、阿布硝唑和 I-(2-氟乙基)-2-硝基咪唑、I-(2-苯氧乙基)-2-硝基咪唑、I-(4-碘苯氧丙基)-2-硝基咪唑。
還優(yōu)選為前述物質(zhì)的衍生物，包括環(huán)代衍生物，例如低級(jí)烷基取代物(合適的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體)，芳基取代物(未取代的或者通過低級(jí)烷基、鹵素、 羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、單烷基或者二烷氨基等基團(tuán)取代的苯基或者雜環(huán)結(jié)構(gòu))，并且還包括硫醇、二醇、二酮、金屬絡(luò)合物、氮丙啶衍生物、例如為氟代、碘代和溴代結(jié)構(gòu)的鹵代衍生物。
還優(yōu)選的為前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、延胡索酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽、己二酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、昔萘酸鹽、煙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、天冬氨酸鹽、 谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、丙酮化合物和糖精鹽。
還包括前述每一種或任意一種物質(zhì)的水合物、晶體晶型、單一異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體，及其混合物。
缺氧放射增敏劑的濃度優(yōu)選大于5mg/ml。所述濃度還可以大于6mg/ml，大于 10mg/ml,大于 20mg/ml,大于 50mg/ml,大于 100mg/ml,大于 200mg/ml,大于 500mg/ml,大于 1000mg/ml,或者大于 1500mg/ml。
發(fā)明詳述
參考如上所概括的本發(fā)明的各方面，本發(fā)明的口服液體組合物可以以任何可實(shí)施的方式來(lái)制得。本發(fā)明還可以采用適用于口服施用本發(fā)明液體組合物的任意可實(shí)施的形式。舉例來(lái)說，組合物可以是至少一種放射增敏劑的溶液，或者是至少一種在合適載體中的放射增敏劑的懸浮液。
用于本發(fā)明的口服液體組合物的賦形劑或者稀釋劑可以是任意藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如水、油脂、類脂結(jié)構(gòu)、藥學(xué)上可接受的油、或其混合物，例如包括對(duì)羥基苯甲酸酯、乙二醇、纖維素衍生物。
本發(fā)明口服液體組合物中的缺氧放射增敏劑的濃度通常為從5mg/ml至1500mg/ ml ο
缺氧放射增敏劑可以使用允許其被制備成口服施用的液體組合物的任意結(jié)晶形式或者粉末形式。缺氧放射增敏劑還可以被微粉化為適合于更有效地溶解或者懸浮的大小，和/或通過其它的加工來(lái)改善微粒的性能。通常，微粉化將微粒大小減小至Iym至 15 μ m之間，并且更特別地約80%的微粒介于I μ m至15 μ m之間，或者約50%的微粒介于 I μ m至10 μ m之間，或者約25%的微粒介于I μ m至5 μ m之間。化合物晶體的有效的微粉化降低了微粒在給藥和吞咽時(shí)的擦傷，并且使本發(fā)明的懸浮液易于通過喉嚨。
在本發(fā)明的口服液體溶液的制備過程中，缺氧放射增敏劑微粒的性能在溶解度、 味道和/或生物利用度上有所改善。這可以通過例如將微粒絡(luò)合、包封、封裝或者與載體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。這些改進(jìn)可以通過使用本領(lǐng)域已知的化合物和方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述化合物例如包括α，β或Y環(huán)糊精以及其多種衍生物，例如甲基化的β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精和磺基丁基酯β環(huán)糊精以及這一類化合物的任意混合物。通常，環(huán)糊精或者環(huán)糊精衍生物在使用時(shí)，放射增敏劑與所使用的環(huán)糊精的摩爾比為I :0.01至I : 100，優(yōu)選為I :0. I至I :25。 除了環(huán)糊精，微粒還可以利用例如幾丁質(zhì)、親脂性試劑來(lái)封裝或者絡(luò)合，例如硬脂酸鹽、油酸鹽及其酯、以及磷脂，像卵磷脂酰乙醇胺和聚醋酸乙烯酯，更加復(fù)雜的“嵌段”類型的聚合物，例如聚乙二醇和聚乳酸以及泊洛沙姆，泊洛沙姆為聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷類型聚合物的組合。
微粒放射增敏劑的溶解度和/或懸浮性能上的改進(jìn)還可以使用透明質(zhì)酸、類脂微泡、脂質(zhì)體和/或纖維素來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的溶液還可以是用于進(jìn)一步稀釋和/或改進(jìn)的“預(yù)制溶液”的形式，例如通過絡(luò)合、包封、封裝或者結(jié)合。
本發(fā)明口服液體溶液向下經(jīng)過病人的喉嚨可以通過添加表面活性劑或者加脂劑或者凝膠至溶液而變得容易，例如去垢劑，如聚山梨醇酯、羧甲基纖維素及其衍生物，例如羥丙基羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉或磷脂。
本發(fā)明懸浮液經(jīng)過喉嚨也可以通過對(duì)缺氧放射增敏劑微粒進(jìn)行涂覆而變得容易。 涂層可以是前述的任意合適的物質(zhì)，例如類脂微泡、脂質(zhì)體和/或纖維素。微粒還可以被封裝，例如利用幾丁質(zhì)、親脂性試劑，如硬脂酸鹽、油酸鹽及其酯、甲基丙烯酸酯或PVP或PVA。 還可以通過將加脂劑或者凝膠加入至懸浮液中來(lái)使其經(jīng)過喉嚨變得容易，例如羧甲基纖維素或者PVP (聚乙烯吡咯烷酮)或者磷脂。如果病人的喉嚨不允許吞咽的話，包含如上所述的添加劑也有助于使用胃管直接將懸浮液施用至消化道。
本發(fā)明口服液體組合物經(jīng)過喉嚨還可以通過使用苯甲醇作為保護(hù)劑來(lái)進(jìn)行幫助， 因?yàn)檫@一分子還具有輕度的去垢劑和麻醉劑性能。
上述改進(jìn)化合物的混合物和方法還可以用于改善本發(fā)明溶液的缺氧放射增敏劑的溶解度，例如通過使用環(huán)糊精作為主要的增溶劑和味覺掩蔽劑。但是通過添加其它的聚合物和/或羥基酸和/或流變劑來(lái)增加其效力，例如水溶性纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、蘋果酸和酒石酸。
銨鹽、例如氫氧化銨以及其它的離子改性劑也可以用于增強(qiáng)絡(luò)合效率。
因?yàn)樵S多病人在放射周期的過程中會(huì)罹患粘膜炎，致使他們的粘膜嚴(yán)重?fù)p壞，由此當(dāng)攝取高PH值或低pH值的口服液體的時(shí)候會(huì)由于它們的暴露而產(chǎn)生疼痛和灼燒感，因此也可以進(jìn)行pH改性以確保所需要的制備的電離度以及病人的舒適性和依從性。
如果病人的喉嚨因?yàn)檎衬ぱ锥y于吞咽或者過于疼痛而無(wú)法吞咽的話，包含上述添加劑還有助于使用胃管直接將本發(fā)明的口服組合物施用至消化道。在放射治療之前需要及早地出現(xiàn)藥峰濃度(C-max)時(shí)，一些額外組分還可以幫助胃或腸道迅速吸收。舉例來(lái)說， 與環(huán)糊精或者環(huán)糊精衍生物絡(luò)合使得快速Cmax迅速解吸，或者藥物吸收時(shí)間延長(zhǎng)，有效地提供緩釋系統(tǒng)。
本發(fā)明的口服液體組合物還可以包括藥學(xué)上適用的穩(wěn)定劑和促溶劑或者還包括可以改善味覺和生物利用度的試劑，例如瓊脂、藻酸鹽、羧甲基纖維素及其衍生物(羥丙基甲基纖維素)、葡萄糖結(jié)合劑、膠質(zhì)、聚乙二醇、取代的聚乙二醇，例如二辛酰基癸酸酯、甘油三酯、甘油酯(單亞油酸酯和單油酸酯)。還可以包括潤(rùn)滑劑和表面活性劑，例如聚乙烯醇、 蓖麻油或其酯、聚山梨醇酯、葡聚糖和泊洛沙姆。還可以包括膠凝劑，例如卡波姆聚合物。此外，還可以包括分散劑，例如明膠和卵磷脂，以及穩(wěn)定劑和抗氧化劑，例如硫酸氫鈉、抗壞血酸和乙二胺四乙酸鹽。本發(fā)明的液體組合物還可以包括滲透劑，例如甘露醇和氯化鈉。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，如果缺氧放射增敏劑與所期望的產(chǎn)品穩(wěn)定性是生物相容的，那么任意的聚合物、糖、多元醇、鹽、鹽的組合、水性溶劑和混合的水性溶劑以及非水性溶劑等，都可以用作本發(fā)明液體組合物的促溶劑。
本發(fā)明的口服液體組合物還可以包括舒適性增強(qiáng)試劑，例如用以調(diào)節(jié)最終組合物至pH6_7的口腔pH值的酸或者堿，或者調(diào)節(jié)組合物并保持在嘴部或口腔pH值的緩沖溶液。 這些試劑還可以用于維持增敏劑在液體組合物中的穩(wěn)定性。PH調(diào)節(jié)劑、緩沖液和穩(wěn)定劑的非限制性的例子包括檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、谷氨酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、磷酸及其鈉鹽、氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、例如為鹽酸和硫酸的無(wú)機(jī)酸、 三羥甲基氨基甲烷緩沖液、葡甲胺、氨基酸及其鹽、以及它們的混合物。PH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑保持所需的溶液PH值介于2至10之間，或者介于2. 5至10之間。
如果需要的話，本發(fā)明的口服液體組合物還可以包括藥學(xué)上適用的調(diào)味劑和增甜劑以遮掩或者改善缺氧放射增 敏劑的味道和感官特性。這有助于口服溶液的服用和吞咽， 并且改善了病人的依從性。這樣的調(diào)味劑的例子為香草味、橘子味和朽1檬味、薄荷味、薄荷油、巧克力味、咖啡調(diào)味劑、櫻桃味、草莓味等，和增甜劑例如糖、三氯蔗糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、環(huán)磺酸鹽、乙酰氨基磺酸鉀、木糖醇、山梨(糖)醇，和延遲增甜劑例如甘草酸單銨鹽， 以及其它的糖和增甜試劑，和增味劑和改性劑以及掩蔽劑，例如檸檬酸和丁香油。
本發(fā)明的口服液體組合物可以配制為單劑量、多劑量或者可以提供在試劑盒中， 其包括絡(luò)合的缺氧放射增敏劑的容器、例如小袋，以及包含賦形劑的混合容器，任選地包括如上所述的添加劑。單劑量可以以任何可實(shí)施的形式來(lái)提供，包括預(yù)混合小袋，或者可原位混合的試劑盒，其包括如上所述的任選的添加劑。
當(dāng)本發(fā)明的口服液體組合物被配制為多劑量配方的時(shí)候，藥學(xué)上適用的防腐劑或者防腐劑混合物可以被加入至溶液中，例如安息香酸鹽、山梨酸鹽、苯甲醇、羥苯酸鹽(對(duì)羥基苯甲酸酯)、苯氧乙醇、季銨鹽例如苯扎氯胺、硫酸氫鈉和乙醇。
除了缺氧放射增敏劑，本發(fā)明的口服液體組合物可以任選地包括用于所指出目的的如下種類的藥物。這些藥物的任意一種或者任意組合增強(qiáng)了本發(fā)明口服組合物的有效性和/或改善了病人的服用體驗(yàn)
消炎藥，例如芐達(dá)明、布洛芬、撲熱息痛和其它的非留體消炎藥(NSAID)及其衍生物；
·阻止喉部感染的藥物，例如雙氯苯雙胍己烷、鯨蠟醇；和乙醇；
·局部麻醉劑,例如利諾卡因(利多卡因)、奧昔卡因、丁哌卡因、羅哌卡因、甲哌卡因和達(dá)克羅寧；
·能夠使病人鎮(zhèn)靜的藥物，例如抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜劑，或者誘導(dǎo)病人某種程度上的清醒鎮(zhèn)靜的藥物，例如咪達(dá)唑侖和其它的苯二氮卓類和艾替伏辛；
可以減輕惡心的藥物，例如甲氧氯普胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、氟哌利多和右旋美托咪啶；
·非NSAID疼痛緩解藥物，例如芬太尼及其衍生物、阿片樣物質(zhì)例如嗎啡、羥考酮、 二氫嗎啡酮、環(huán)丁甲羥氫嗎啡和可待因以及其它的疼痛緩解物質(zhì)，例如奈福泮；
·可以減輕抑郁狀態(tài)的藥物，包括SSRI ’ s和MAO抑制劑，例如阿米替林；
·局部作用的皮質(zhì)類固醇藥物，例如氫化可的松、曲安奈德或者膚輕松；和/或
可以通過縮短放射增敏劑半衰期來(lái)降低毒性的藥物，例如苯妥英和苯巴比妥。
本發(fā)明口服液體組合物中的缺氧放射增敏劑可以是任意的缺氧放射增敏劑。通常其為結(jié)晶形式，但是也可以是適用于微粉化和溶解的形式。優(yōu)選地，缺氧放射增敏劑為硝基咪唑鹽，如在上文中所示例性地示出的。具體實(shí)施例
下文提供了本發(fā)明詳細(xì)的、非限制性的實(shí)施例。
A.本發(fā)明懸浮液的實(shí)施例
實(shí)施例I :掩味的水基懸浮液
本發(fā)明缺氧放射增敏劑的一種口服懸浮液制備如下
尼莫拉唑(250mg/ml)果糖(500mg/ml)三氯庶糖(5mg/ml)橙油(2mg/ml)丁香油(lmg/ml)苯甲酸鈉(Img/ml)加水至IOOml
·苯甲酸鈉在熱(60 0C -80 0C )的純凈水中，溶解30分鐘；
·在持續(xù)攪拌下緩慢地加入果糖和三氯蔗糖，直至溶解(約60分鐘)；
·添加橙油和丁香油，并進(jìn)一步攪拌該混合物30分鐘；
·將混合物冷卻至20°C -25°C ；
·加入尼莫拉唑，并且進(jìn)一步攪拌該懸浮液60分鐘或者直至均一化；
·使用朽1檬酸將pH值調(diào)節(jié)至約3. 5-4. O,并且在攪拌下補(bǔ)充體積至100ml。
實(shí)施例2 :掩味的、含有潤(rùn)滑劑和增粘劑的水基懸浮液
本發(fā)明缺氧放射增敏劑的第二種口服懸浮液制備如下
25g 50g 0.5g 0-2g 0 Ite O-Ig
解；


解；
尼莫拉唾(250mg/ml)25g羥丙基甲基纖維素(HPMC) (5mg/ml)0.5g果糖(500mg/ml)5 Og三氯蔗糖(5mg/ml)0.5g橙油(2mg/ml)0.2g丁香油(lmg/ml)O.Ig苯甲酸鈉(lmg/ml)O.Ig 加水個(gè)IOOml 通過緩慢地將HPMC添加至80°C的水中并攪拌60分鐘來(lái)令其溶解； 通過將苯甲酸鈉添加至加熱(60°C -80°C)的混合物中并攪拌30分鐘來(lái)令其溶 在持續(xù)攪拌下緩慢地加入果糖和三氯蔗糖，直至溶解(約60分鐘)； 添加橙油和丁香油，并進(jìn)一步攪拌該混合物30分鐘； 將混合物冷卻至20°C -25°C ； 加入尼莫拉唑，并且進(jìn)一步攪拌該懸浮液60分鐘或者直至均一化； 使用檸檬酸將PH值調(diào)節(jié)至約3. 5-4. O,并且在攪拌下補(bǔ)充體積至100ml。實(shí)施例3 :掩味的并且含有乳化劑/表面活性劑的水基懸浮液本發(fā)明缺氧放射增敏劑的第三種口服懸浮液制備如下尼莫拉唑(250mg/ml)2%聚山梨酸酯20 (吐溫20) (0.5mg/ml)0.5g果糖(5OOmg/ml)5Og三氯鹿糖(5mg/ml)0.5g橙油(2mg/ml)0.2g丁香油(lmg/ml)O.Ig苯甲酸鈉(lmg/ml)O.Ig Jjll 水個(gè):IOOml 通過緩慢地將聚山梨酸酯20添加至80°C的水中并攪拌60分鐘來(lái)令其溶解； 通過將苯甲酸鈉添加在加熱(60°C -80°C)的混合物中并攪拌30分鐘來(lái)令其溶 在持續(xù)攪拌下緩慢地加入果糖和三氯蔗糖，直至溶解(約60分鐘)； 添加橙油和丁香油，并進(jìn)一步攪拌該混合物30分鐘； 將混合物冷卻至20°C -25°C ； 加入尼莫拉唑，并且進(jìn)一步攪拌該懸浮液60分鐘或者直至均一化；
·使用檸檬酸將pH值調(diào)節(jié)至約3. 5-4. 0，并且在攪拌下補(bǔ)充體積至100ml。聚山梨酸酯20可以利用聚山梨酸酯80來(lái)取代，并且通過改變聚山梨酸酯的濃度 來(lái)改變懸浮液的水平。實(shí)施例4 :掩味的并且含有乳化劑/表面活性劑的水基懸浮液本發(fā)明缺氧放射增敏劑的第四種口服懸浮液制備如下
·通過緩慢地將聚山梨酸酯20添加至80°C的水中并攪拌60分鐘來(lái)
權(quán)利要求
1.一種缺氧放射增敏劑的口服液體組合物，其所包括濃度大于5mg/ml的放射增敏劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的口服液體組合物，其中所述缺氧放射增敏劑為硝基咪唑或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的口服液體組合物，其中所述放射增敏劑為尼莫拉唑或其鹽，或者尼莫拉唑的功能性衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述放射增敏劑選自由尼莫拉唑鹽酸鹽、尼莫拉唑馬來(lái)酸鹽、尼莫拉唑甲苯磺酸鹽和尼莫拉唑延胡索酸鹽構(gòu)成的組中。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述放射增敏劑選自由尼莫拉唑琥珀酸鹽、尼莫拉唑硫酸鹽和尼莫拉唑甲磺酸鹽構(gòu)成的組中。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述放射增敏劑選自由尼莫拉唑安息香酸鹽、尼莫拉唑己二酸鹽、尼莫拉唑檸檬酸鹽、尼莫拉唑龍膽酸鹽、尼莫拉唑馬尿酸鹽、尼莫拉唑乳酸鹽、尼莫拉唑磷酸鹽和尼莫拉唑糖精鹽構(gòu)成的組中。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述放射增敏劑選自由尼莫拉唑抗壞血酸鹽、尼莫拉唑谷氨酸鹽和尼莫拉唑萘二甲酸鹽構(gòu)成的組中。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述口服液體組合物為水性口服液體組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述口服液體組合物為非水性口服液體組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述口服液體組合物包括一種或多種額外的藥物活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)的口服液體組合物，其中所述口服液體組合物包括掩味劑、增溶劑和/或防腐劑。
12.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服液體組合物，進(jìn)一步包括至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯。
13.一種治療罹患缺氧癌癥病人的方法，包括口服施用缺氧放射增敏劑的液體組合物并放射治療所述病人，其中所述液體組合物包括濃度大于5mg/ml的放射增敏劑。
14.與放射治療相結(jié)合以治療缺氧癌癥的濃度大于5mg/ml的缺氧放射增敏劑的口服液體組合物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述缺氧放射增敏劑為硝基咪唑或其鹽，或者尼莫拉唑的功能性衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述放射增敏劑為選自由尼莫拉唑鹽酸鹽、尼莫拉唑馬來(lái)酸鹽、尼莫拉唑甲苯磺酸鹽、尼莫拉唑延胡索酸鹽、尼莫拉唑琥珀酸鹽、尼莫拉唑硫酸鹽和尼莫拉唑甲磺酸鹽、尼莫拉唑安息香酸鹽、尼莫拉唑己二酸鹽、尼莫拉唑檸檬酸鹽、 尼莫拉唑龍膽酸鹽、尼莫拉唑馬尿酸鹽、尼莫拉唑乳酸鹽、尼莫拉唑磷酸鹽、尼莫拉唑糖精鹽、尼莫拉唑抗壞血酸鹽、尼莫拉唑谷氨酸鹽和尼莫拉唑萘二甲酸鹽構(gòu)成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)的用途，其中所述口服液體組合物為水性口服液體組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)的用途，其中所述口服液體組合物為非水性口服液體組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求14至18任一項(xiàng)的用途，其中所述口服液體組合物包括一種或多種額外的藥物活性組分。
20.根據(jù)權(quán)利要求14至19任一項(xiàng)的用途，其中所述口服液體組合物進(jìn)一步包括至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種缺氧放射增敏劑的口服液體組合物，包括濃度大于5mg/ml的放射增敏劑，以及一種治療具有缺氧癥狀的對(duì)象的方法，包括向所述對(duì)象施用本發(fā)明組合物和放射的組合。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK102933213SQ201180029346
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者馬爾文·倫納德·歐蒂克 申請(qǐng)人:益友制藥私人有限公司