專利名稱：具胰島素增敏活性的吲哚類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和2型糖尿病治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具胰島素增敏活性的吲哚類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
2型糖尿病是一種慢性消耗性疾病，是由于人體內(nèi)胰島素抵抗或胰島素分泌相對(duì)不足，而引起人體內(nèi)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪和水、電解質(zhì)代謝紊亂，使肝糖原和肌糖原不能合成，而導(dǎo)致血糖升高和糖尿，隨著時(shí)間和病情的延長(zhǎng)，容易并發(fā)全身微血管、大血管病變，并可導(dǎo)致心、腦、腎、神經(jīng)及眼等器官的慢性病變，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。隨著人們生活水平的提高，糖尿病已成為僅次于心血管病、癌癥的第三位致死性疾病。我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約3500萬(wàn)人。第16屆國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)代表大會(huì)報(bào)道，2010年全球糖尿病患者預(yù)計(jì)將增至2.4億人。
傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、雙胍類、α葡萄糖苷酶抑制劑等。但這些藥物存在療效差，副作用大等缺點(diǎn)。研究表明胰島素抵抗是導(dǎo)致肥胖及2型糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵因素。所以90年代以后，世界糖尿病新藥研究開(kāi)發(fā)重點(diǎn)已轉(zhuǎn)移到解決胰島素抵抗方面上來(lái)。
胰島素增敏劑可以提高人體內(nèi)胰島素作用的敏感性，從而起到降低2型糖尿病病人血糖的作用。胰島素增敏劑產(chǎn)生還可以有效阻止或延緩糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生。1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑troglitazone上市，1999年美國(guó)FDA又批準(zhǔn)上市了另外兩個(gè)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)，它們均能有效降低胰島素的抗性，控制患者的血糖，且能較好的對(duì)抗和延緩并發(fā)癥的產(chǎn)生。噻唑烷二酮類藥物被鑒定為PPARγ激動(dòng)劑。PPAR(peroxisome proliferator-activatedreceptor，過(guò)氧化物酶體增生劑激活受體)是一個(gè)核激素受體超級(jí)家族，包括α、β、γ等亞型，其中γ亞型主要調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性；α亞型主要促進(jìn)體內(nèi)甘油三酯的代謝利用。
上市的幾個(gè)格列酮類胰島素增敏劑均能引起不同程度的肝臟毒性，有的格列酮類胰島素增敏劑還會(huì)使病人的體重增加。研究認(rèn)為引起肝臟毒性的原因可能是分子中的噻唑烷二酮基團(tuán)，而體重增加可能與該類化合物促進(jìn)糖異生和抑制脂肪分解有關(guān)。為尋找新一代高效、毒副作用低的胰島素增敏劑，世界各大制藥公司開(kāi)展了以無(wú)噻唑烷二酮基團(tuán)為特征的新一輪結(jié)構(gòu)改造工作。一些無(wú)噻唑烷二酮基團(tuán)的化合物已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有胰島素增敏活性的吲哚類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類化合物及其鹽的制備方法本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供該類化合物及其鹽在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用本發(fā)明所涉及的吲哚類化合物可用下列通式(I)表示 上述式(I)所示的吲哚類結(jié)構(gòu)中R1表示氫原子，可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香雜環(huán)基烷基，例如 R2表示烷基酰基，可被取代的環(huán)烷基酰基，可被取代的芳基酰基，例如 R3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；n＝0，1或2。
吲哚類化合物或其鹽選自(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式(I)所示的吲哚類化合物及其鹽的兩種制備方法。
第一種制備方法包括以下步驟(1)4-芐氧基苯肼磺酸鈉與R2基的氯化物縮合后，再在堿性條件下脫去磺酰基，得R2基取代的N-對(duì)芐氧基苯肼，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)式(II)。
式(II)中R2表示烷基?；?，可被取代的環(huán)烷基酰基，可被取代的芳基酰基。
(2)式(II)所代表的分子再與式(III)所代表的分子進(jìn)行費(fèi)歇爾吲哚合成得化合物(IV)。
式(III)、(IV)中R3均表示氫原子或可被取代的C1-6烷基，n＝1，2或3。R2定義同上。
(3)式(IV)與烷基醇在酸性條件下縮合得相應(yīng)的醇酯，該醇酯用催化氫解脫去吲哚環(huán)5位氧原子上的芐基得關(guān)鍵中間體(V)。
式(V)中R5表示可被取代的C1-6烷基，R2，R3定義同上。
(4)式(V)所代表的分子與相應(yīng)的芳香烷基醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，再經(jīng)堿性條件下水解得到式(I)所示化合物，其中R1表示 R2表示烷基?；?，可被取代的環(huán)烷基?；?，可被取代的芳基?；籖3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氫原子；n＝0，1或2。或式(V)所代表的分子與相應(yīng)的鹵代烴在堿性條件下進(jìn)行醚化反應(yīng)后，再在堿性條件下水解得式(I)所示化合物，其中R1表示CH3CH2CH2CH2-，R4表示氫原子，R2、R3定義同上?；蚴?V)所代表的化合物直接水解得到式(I)所示化合物，R1、R4均表示氫原子，R2、R3定義同上。
(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
第二種制備方法包括以下步驟(1)式(V)所代表的分子與氨基受保護(hù)的2-甲基氨基乙醇縮合后去保護(hù)，再與過(guò)量2-氟吡啶回流縮合，然后用堿水解得到式(I)化合物，其中為R1表示 R2表示烷基酰基，可被取代的環(huán)烷基?；?，可被取代的芳基?；?；R3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氫原子；n＝0，1或2。
(2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
除非特別注明，本文所用的術(shù)語(yǔ)具有如下定義“C1-6烷基”表示含1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團(tuán)中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以甲基、乙基和異丙基為更佳，以甲基為最佳。
“環(huán)烷基”表示含5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴基。
“芳基”表示芳香族烴基，以6-14個(gè)碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。
“芳基烷基”表示被芳基取代的含1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，其中“芳基”的定義同上，烷基以含1-4個(gè)碳原子的烷烴鏈為更佳，最佳的為亞甲基和1，2-亞乙基。
“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個(gè)選自氧氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等，或含有1-4個(gè)選自氧氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的九元或十元并環(huán)雜芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹嚀基及異喹嚀基等。這些基團(tuán)中，以吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、苯并吡喃基和吲哚基為佳，更佳的為吡啶基、吲哚基、噁唑基和異噁唑。
“芳香雜環(huán)基烷基”表示被芳香雜環(huán)基取代的含1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，其中“芳香雜環(huán)基”的定義同上，烷基以含1-4個(gè)碳原子的烷烴鏈為更佳，最佳的為亞甲基和1，2-亞乙基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“環(huán)烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc的基團(tuán)取代。
″藥學(xué)上可接受的鹽″具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
本發(fā)明的吲哚類化合物可以通過(guò)下列流程表示的實(shí)施方式制備流程1 上述流程1可通過(guò)下列實(shí)施方法實(shí)現(xiàn)1.4-芐氧基苯肼磺酸鈉(化合物A，參考已知的合成吲哚美辛的方法制備得到)與相應(yīng)的酰氯縮合后于50-100℃加熱0.5-3小時(shí)脫去一分子二氧化硫和水得到化合物B，最佳反應(yīng)條件為在75-80℃加熱1小時(shí)。
2.化合物B與乙酰丙酸進(jìn)行費(fèi)歇爾吲哚合成得到化合物C，反應(yīng)條件為常規(guī)費(fèi)歇爾吲哚合成法所需的條件如在酸催化和極性溶劑中加熱。酸催化包括使用一般的質(zhì)子酸以及路易斯酸，極性溶劑包括極性質(zhì)子性溶劑和極性非質(zhì)子性溶劑，加熱溫度可在50-200℃范圍內(nèi)選擇。最佳反應(yīng)條件為用乙酸催化，在乙醇中于70℃加熱反應(yīng)5小時(shí)。
3.化合物C與甲醇在酸性條件下縮合得相應(yīng)的醇酯，該醇酯用催化氫解脫去吲哚環(huán)5位氧原子上的芐基得到化合物D。酸性條件指用無(wú)水鹵化氫，硫酸，或路易斯酸，其中最佳的條件為用無(wú)水氯化氫，或使用能在反應(yīng)中生成產(chǎn)生氯化氫的試劑如氯化亞砜。脫芐基催化氫解可使用非均相催化劑如鉑、鈀、鎳在負(fù)載物上的催化劑，最好的為使用鈀-碳催化劑。
4.化合物D與相應(yīng)的芳香烷基醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，得到化合物E，再經(jīng)堿性條件下水解得到式(I)所示結(jié)構(gòu)(化合物F)。米曲羅布反應(yīng)采用的溶劑為無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水乙醚、氯傷、二氯甲烷等無(wú)水惰性溶劑，反應(yīng)溫度0-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-3天。水解反應(yīng)適合的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，水解溫度為10-100℃，溶劑為水-甲醇按不同比例組成混合溶劑。最佳水解條件為以水∶甲醇(1∶1)為溶劑，在室溫以氫氧化鈉回流水解5小時(shí)。
5.根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
流程2 上述流程2可通過(guò)下列實(shí)施方式實(shí)現(xiàn)1.用與流程1相同的方法制得化合物D。
2.將化合物D與叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的2-甲氨基乙醇縮合得化合物G，縮合反應(yīng)采用的溶劑為無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水乙醚、氯仿、二氯甲烷等無(wú)水惰性溶劑，反應(yīng)溫度0-60℃，反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)?；衔颎用三氟醋酸在-10-50℃下反應(yīng)1-72小時(shí)脫去保護(hù)基得化合物H，化合物H再與過(guò)量2-氟吡啶回流縮合得化合物M，再經(jīng)堿性條件下水解得到式(I)所示結(jié)構(gòu)(化合物N)。水解反應(yīng)適合的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，水解溫度10-80℃，溶劑為水-甲醇按不同比例組成混合溶劑。最佳水解條件為以水∶甲醇(1∶1)為溶劑，在室溫以氫氧化鈉水解24小時(shí)。
3.根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的式(I)所示吲哚類化合物中，具有代表性的化合物列舉如下(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸；以上化合物的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)表1。
表1
生物活性測(cè)定胰島素增敏劑可促使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，以細(xì)胞的分化情況為指標(biāo)，可特異性的篩選出胰島素增敏劑。用3T3-L1前脂肪細(xì)胞為模型，以細(xì)胞內(nèi)甘油三酯生成量做為反應(yīng)細(xì)胞分化的指標(biāo)，可對(duì)化合物的胰島素增敏活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
將3T3-L1細(xì)胞接種于96孔板，待細(xì)胞融合2天后更換含10％FBS(新生牛血清)、5μg/mlINS(胰島素)、1μmol/LDEX(dexamethasone)和0.5mmol/LIBMX(isobutylmethylxanthine)的高糖型DMEM培養(yǎng)液(Dulbecco’s modifiedEagle’s medium)并同時(shí)分組加藥。受試藥和陽(yáng)性藥rosiglitazone均設(shè)10-9M、10-6M兩個(gè)濃度，同時(shí)設(shè)DMSO(二甲基亞砜)對(duì)照組。2天后換含10％FBS、5μg/ml INS的DMEM培養(yǎng)液并同法加藥，以后隔天換僅含10％FBS的DMEM培養(yǎng)液并加藥。分化第8天用油紅O染色法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)脂肪含量，主要步驟為細(xì)胞用10％甲醛固定1h，然后用0.2％油紅O溶液染色2h，雙蒸水洗去多余油紅O染料，異丙醇溶解細(xì)胞內(nèi)油紅O，測(cè)510nm OD值。同樣實(shí)驗(yàn)重復(fù)3～4次。各化合物在不同濃度下的甘油三酯的增加量見(jiàn)表2。
由表2可知，化合物2、3、7等具有較強(qiáng)的胰島素增敏活性，其它化合物也明顯增加細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量，具有胰島素增敏作用。因此本發(fā)明所涉及的吲哚類化合物及其鹽可用于控制2型糖尿病病人的血糖水平及抑制并發(fā)癥的形成，所以這些化合物有可能通過(guò)研制開(kāi)發(fā)成為新型的治療2型糖尿病藥物。
表2.不同濃度化合物作用后3T3-L1細(xì)胞內(nèi)脂肪含量的增加百分率(x±s，n＝3或4) 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的化合物因具有胰島素增敏活性，因此可以用于制備抗糖尿病藥物，降低糖尿病病人的血糖濃度及抑制糖尿病病人并發(fā)癥的產(chǎn)生。
具體實(shí)施例方式
下面進(jìn)一步用具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它并不限制本發(fā)明。
最佳實(shí)施例實(shí)施例12-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物1)
對(duì)芐氧基苯肼磺酸鈉12.9g(40.8mmol)溶于水576mL，升溫至55-65℃，15min后加入乙醇476mL，降溫至20-25℃加入對(duì)氯苯甲酰氯5mL，從反應(yīng)液變稠開(kāi)始計(jì)時(shí)，攪拌1h，然后升溫至75-80℃，繼續(xù)攪拌1h。降溫至65±2℃，滴加1N NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH＝9-10，攪拌約20min至pH不變后，降溫至20℃以下，抽濾水洗至中性，干燥，得N-對(duì)氯苯甲?；?N-對(duì)芐氧基苯肼為土黃色固體。
N-對(duì)氯苯甲?；?N-對(duì)芐氧基苯肼1g(2.84mmol)溶于100mL無(wú)水乙醇中，在冰浴條件下，向反應(yīng)液中通入干燥的HCl氣體，飽和后室溫放置過(guò)夜，有少量白色固體產(chǎn)生，減壓濃縮至大量固體出現(xiàn)，將固體過(guò)濾，用乙醇洗，得N-對(duì)氯苯甲?；?N-對(duì)芐氧基苯肼鹽酸鹽為粉狀白色固體。
N-對(duì)氯苯甲?；?N-對(duì)芐氧基苯肼鹽酸鹽1.262g(3.24mmol)加入乙酰丙酸4.33g和5.1mL乙酸，在70℃攪拌5h。冷卻，加水至有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，干燥即得標(biāo)題化合物0.946g，收率67.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例22-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(化合物2)10mL CH3OH在冰鹽浴中冷至-10℃，滴加0.6mL(15.9mol)SOCl2，控制滴速使內(nèi)溫小于-5℃。滴完后加入2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-吲哚-3-乙酸2.52g(5.82mmol)，升溫至25℃，繼續(xù)攪拌待其溶解完后，0℃再攪拌1h。將反應(yīng)液蒸干，用乙酸乙酯溶解，用水和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，得0.19g油狀液體。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1為洗脫劑，硅膠柱層析得標(biāo)題化合物為油狀物1.78g。收率68％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例32-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物3)以4-氟苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的方法制備得標(biāo)題化合物為一白色固體?？偸章?7.8％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)。
實(shí)施例42-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(化合物4)第一步3g化合物2于50mL乙醇中，加入0.3g 10％Pd-C，室溫吸氫反應(yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后濾除Pd-C，濾液濃縮得2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯2.2g。收率90％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
第二步2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-吲哚-3-乙酸甲酯1g(2.80mmol)和2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙醇0.56g(2.8mmol)及1.11g(4.2mmol)Ph3P于4mL無(wú)水THF中。0℃滴加0.7mL (4.2mmol)DEAD，室溫?cái)嚢?4h。回收溶劑至干，殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙?，石油醚∶乙酸乙酯?∶1為洗脫劑，硅膠柱層析得2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯為油狀物，0.35g。收率22.84％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.47(m，5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.98(m，2H)。
實(shí)施例52-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物5)1g(2.9mmol)化合物4于甲醇2ml中溶解，加入水2ml及NaOH 0.23g(5.8mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸除甲醇，殘液加水稀釋后用稀鹽酸調(diào)pH至5，抽濾，干燥得標(biāo)題化合物為白色固體，0.9g。收率88％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.47(m，5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.98(m，2H)。
實(shí)施例62-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物6)2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇0.17g(1mmol)與2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例4第一步產(chǎn)物)0.357g(1mmol)于15ml無(wú)水四氫呋喃中，加入三苯基膦0.38g(1.5mmol)，0℃緩慢滴加DEAD 240μ1(1.5mmol)。室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1為洗脫劑，硅膠柱層析分得2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯為一無(wú)色粘液，0.2g，收率38.3％。
上一步產(chǎn)物0.2g(0.39mmol)于4ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸4ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)。室溫減壓蒸除部分溶劑，殘液用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至中性。二氯甲烷2×10ml萃取，合并后水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾。濾液蒸除溶劑，殘留物于2-氟吡啶2ml中回流24小時(shí)。減壓蒸除多余的2-氟吡啶，殘留物以少量丙酮溶解后以丙酮∶石油醚＝1∶3為洗脫劑，硅膠柱層析分得2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯為一白色固體，0.088g，收率46％。
將上一步所得產(chǎn)物以類似于實(shí)施例5的水解方法水解得到標(biāo)題化合物為一白色固體。0.08g，收率94.1％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.20(s，3H)，3.60(s，2H)，3.82(t，J＝5.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，6.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(m，1H)。
實(shí)施例72-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物7)以2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例4第一步產(chǎn)物)和5-乙基-2-吡啶乙醇為原料，以類似于化合物5的制備方法得標(biāo)題化合物。收率28.5％。δ＝1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.81(m，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，3.53(m，2H)，3.68(s，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)。
實(shí)施例82-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物8)以2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例4第一步產(chǎn)物)和2-(1-吲哚)乙醇為原料，以類似于化合物5的制備方法制得標(biāo)題化合物。收率25.1％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，4.23(t，J＝5.5Hz，2H)，4.50(t，J＝5.5Hz，2H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.47(m，3H)，7.64(m，3H)。
實(shí)施例92-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物9)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例4第一步產(chǎn)物)0.357g(1mmol)與正丁基溴0.274g(2mmol)于1ml DMF中，加入磨細(xì)的碳酸鉀0.28g(2mmol)。70℃攪拌12小時(shí)。冷至0℃，加水5ml，乙酸乙酯2×5ml萃取，合并有機(jī)相后水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析分取最大產(chǎn)物點(diǎn)為一油狀物。該油狀物用氫氧化鈉水解得標(biāo)題化合物0.33g，收率82.7％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.00(t，J＝5.8Hz，3H)1.50(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，6.67(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例102-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物10)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例4第一步產(chǎn)物)用氫氧化鈉水解得標(biāo)題化合物，收率91％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，6.79(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)。
權(quán)利要求
1.一種具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的吲哚類化合物或其鹽 式(I)中R1表示氫原子，可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香雜環(huán)基烷基， R2表示烷基?；杀蝗〈沫h(huán)烷基?；?，可被取代的芳基酰基， R3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；n＝0，1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚類化合物或其鹽，其特征在于吲哚類化合物或其鹽選自(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸。
3.如權(quán)利要求1所述吲哚類化合物或其鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)4-芐氧基苯肼磺酸鈉與R2基的氯化物縮合后，在堿性條件下脫去磺酰基，得R2基取代的N-對(duì)芐氧基苯肼(II)； 式(II)中R2表示烷基?；?，可被取代的環(huán)烷基?；?，可被取代的芳基?；?2)式(II)所代表的分子再與式(III)所代表的分子進(jìn)行費(fèi)歇爾吲哚合成得化合物(IV)； 式(III)、(IV)中R3均表示氫原子或可被取代的C1-6烷基，n＝1，2或3，R2定義同上；(3)式(IV)與烷基醇在酸性條件下縮合得相應(yīng)的醇酯，該醇酯用催化氫解脫去吲哚環(huán)5位氧原子上的芐基得關(guān)鍵中間體(V)； 式(V)中R5表示可被取代的C1-6烷基，R2，R3定義同上；(4)式(V)所代表的分子與相應(yīng)的芳香烷基醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，再經(jīng)堿性條件下水解得到式(I)所示化合物，其中R1表示 R2表示烷基酰基，可被取代的環(huán)烷基?；?，可被取代的芳基?；籖3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基，R4表示氫原子，n＝0，1或2；或式(V)所代表的分子與相應(yīng)的鹵代烴在堿性條件下進(jìn)行醚化反應(yīng)后，再在堿性條件下水解得式(I)所示化合物，其中R1表示CH3CH2CH2CH2-，R4表示氫原子，R2、R3定義同上；或式(V)所代表的化合物直接水解得到式(I)所示化合物，R1、R4均表示氫原子，R2、R3定義同上；(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述吲哚類化合物或其鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)式(V)所代表的分子與氨基受保護(hù)的2-甲基氨基乙醇縮合后去保護(hù)，再與過(guò)量2-氟吡啶回流縮合，然后用堿水解得到式(I)化合物，其中為R1表示 R2表示烷基?；?，可被取代的環(huán)烷基酰基，可被取代的芳基?；籖3表示氫原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氫原子；n＝0，1或2；(2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1所述吲哚類化合物或其鹽在制備抗2型糖尿病藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種具胰島素增敏活性的吲哚類化合物及其制備方法和用途。具有如右式(I)結(jié)構(gòu)的吲哚類化合物或其鹽，式(I)中R
文檔編號(hào)C07D413/00GK1724519SQ20051020041
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者湯磊, 李煜, 楊玉社, 王建塔, 張旭 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院