專利名稱：一種紫草萘醌衍生物及其制備方法和藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體涉及一種紫草萘醌衍生物及其作為抗腫瘤藥物 的應用。
背景技術：
癌癥是當前對人類健康和生活素質(zhì)危害最大的疾病之一，抗癌藥物的開發(fā)一直 是科學家研究的熱點。醌類化合物在自然界中廣泛存在，具有多種生理活性。1974年美 國國家癌癥研究所公布了 1500個合成和天然的醌類化合物的抗癌篩選結果，發(fā)現(xiàn)該類化 合物對腫瘤細胞有顯著的抗腫瘤活性，引起了科學家對醌類化合物的關注。而多種中藥中所含的萘醌類化合物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤活性，如從硬紫 草根分離的羥基異戊酰紫草素可誘導白血病HL-60細胞凋亡；另一紫草成分β， β-二甲基丙烯?；⒖▽幰脖蛔C實對人前列腺癌細胞(DU145，PC-3, LNCaD)具有抑 制作用；而對紫草提取物抗癌作用的研究已有超過20年以上的歷史，只是從紫草中分離 的天然產(chǎn)物它們的抗腫瘤活性不夠高，目前仍未能在臨床中應用。因此對從紫草提取物 中獲得的天然產(chǎn)物進行結構改造，有可能從中獲得活性更高，毒性更低，更適于在臨床 上應用的化合物。早前我們以β， 二甲基丙烯酰基阿卡寧為先導化合物，對其進行 結構改造，從一系列衍生物的活性測試結果來看，在母體化合物中引入苯硫酚取代基使 化合物的細胞毒活性得到很大的提高，對腫瘤細胞的活性比母體化合物強幾十倍。進一 步的動物實驗顯示，該化合物可顯著抑制小鼠內(nèi)實體瘤，異種移植瘤的發(fā)生、生長和擴 散，顯著抑制腫瘤微血管的生成，并且實驗過程中未見小鼠出現(xiàn)顯著的毒副作用，顯示 良好的開發(fā)前景。這一研究結果也給了我們很大提示，我們猜測芳香巰基的引入可能對 化合物的活性提高起著很關鍵的作用。多年來，我們專注于該項研究，以求得到活性更 高，毒性更低，更適于在臨床上應用的紫草萘醌衍生物化合物，為人類的抗癌事業(yè)做出 貢獻。
發(fā)明內(nèi)容
在多年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在β，二甲基丙烯?；⒖▽幍哪阁w上引入具 有取代基取代的芳基巰基基團的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更 高，毒性較低，具有較好的臨床應用價值。本發(fā)明提供了一種紫草萘醌衍生物，并公開了該衍生物在制備抗腫瘤藥物上的 應用。該衍生物具有如下式⑴所示的結構，
權利要求
1. 一種具有通式⑴結構的紫草萘醌衍生物或其鹽，
2.如權利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基是取代苯基、萘基、含1-2個雜原子的五元雜環(huán)或含1-3個雜原子的六元雜環(huán)。
3.如權利要求2所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的五元雜環(huán)是呋喃 環(huán)、吡咯環(huán)或噻吩環(huán)。
4.如權利要求3所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的六元雜環(huán)是吡啶 環(huán)或嘧啶環(huán)。
5.如權利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6單取代或雙取代烷胺基、C1-C4的燒 酰胺基、C1-C4烷?；?、硝基、氰基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、羧基或C1-C4烷氧?；?。
6.如權利要求5所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基具體為甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰 氨基、乙?；?、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧?；蛞已貂；?。
7.如權利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基為1-3個。
8.權利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
9.一種含有如權利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽的治療癌癥藥物，其特征在 于，所述的藥物制成注射劑、片劑、乳劑、丸劑、栓劑、膠囊劑或懸浮劑。
10.如權利要求1所述的紫草萘醌衍生物的制備方法，其特征為以β，β-二甲基 丙烯酰基阿卡寧(II)為原料，與親核試劑含1個或多個取代基取代的芳基硫酚進行反應， 其中對Rl、R2、R3的定義同權利要求1。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體公開了一種紫草萘醌衍生物及其作為抗腫瘤藥物的應用。我們發(fā)現(xiàn)在β，β-二甲基丙烯?；⒖▽幍哪阁w上引入具有取代基取代的芳基巰基基團的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更高，毒性較低，具有較好的臨床應用價值。該衍生物具有如下式(I)所示的結構，其中，R1是至少具有1個取代基取代的芳基巰基；R2是H或至少具有1個取代基取代的芳基巰基；R3是H或至少具有1個取代基取代的芳基巰基。作為優(yōu)選的化合物，所述的芳基巰基中的芳基是取代苯基、萘基、含1-2個雜原子的五元雜環(huán)或含1-3個雜原子的六元雜環(huán)。
文檔編號A61K31/136GK102020598SQ20101054349
公開日2011年4月20日 申請日期2010年11月11日 優(yōu)先權日2010年11月11日
發(fā)明者古練權, 黃世亮, 黃志紓 申請人:中山大學