專利名稱：一種藥物包被血栓過濾器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物包被血栓過濾器，特別是一種以現(xiàn)有血栓過濾器為骨架，在其表面涂覆溶血栓抗凝藥物，可有效防止局部血栓阻塞、下腔靜脈阻塞及其并發(fā)癥的藥物 包被血栓過濾器。
背景技術(shù)：
肺動脈栓塞(簡稱肺栓塞pulmonary embolism, ΡΕ)是由于周圍深靜脈血栓或右 心腔的血栓脫落進入肺循環(huán)，堵塞肺動脈或其分支，進而引發(fā)的一系列以肺循環(huán)功能障礙 為主的臨床病理生理改變。臨床表現(xiàn)呈非特異性，有氣短、胸痛、咳嗽、咯血或突發(fā)性昏厥等 癥狀。若栓塞發(fā)生在肺動脈主干或阻塞面積過大，導(dǎo)致肺動脈血流阻斷超過50%，即可出現(xiàn) 嚴重心肺功能衰竭甚至死亡，其死亡率占臨床猝死病因的5 %。研究表明，引起PE發(fā)生的栓子主要來源于肢體深靜脈或盆腔靜脈脫落的血栓， 占栓子來源的60% 90%。而深靜脈血栓是主要的臨床常見病，發(fā)病率逐年上升，死亡 率極高，嚴重危及病人的生命。一般傳統(tǒng)手術(shù)治療創(chuàng)傷面較大，且危險性大；而經(jīng)皮下 腔靜脈濾器置放術(shù)是采用經(jīng)皮穿刺方法介入的治療，與傳統(tǒng)的外科手術(shù)相比更為簡單、 安全、有效，近年來已被廣泛采用。如中國專利申請ZL02264778. 3、ZL200420084495. 2、 ZL200620030819. 3、ZL200720173001. 1、ZL200820111457. X 等公開了多種形式的腔靜脈過 濾器，通過濾器結(jié)構(gòu)的變化，可達到不損傷血管、提高穩(wěn)定性及更好地捕捉血栓等目的?？?體來看，現(xiàn)行的濾器主要分為可回收濾器和不可回收濾器，其中可回收濾器在實際應(yīng)用中 存在以下缺點錯誤！未找到引用源。由于組織粘連、包裹等原因，臨時濾器可能無法順利回收， 如果強行回收可能造成腔靜脈撕裂等并發(fā)癥；錯誤！未找到引用源。無法長期有效地起到捕栓作用。而不可回收濾器雖然能起到長期的捕栓作用，但作為異物長期留存于體內(nèi)，又存 在著以下不可避免的缺點錯誤！未找到引用源。來自遠端血栓的蔓延、下腔靜脈濾器捕捉的血栓或者下腔 靜脈濾器本身作為人體異物誘發(fā)，終至累及整個下腔靜脈管腔，造成局部血栓形成、下腔靜 脈阻塞等嚴重并發(fā)癥，此類濾器引起有癥狀腔靜脈阻塞發(fā)生率為2% 10%，無癥狀腔靜 脈阻塞發(fā)生率高達30% ；②長期甚至終生服用抗凝藥給患者尤其是年輕患者帶來諸多不便。因此，到目前為止市場上的腔靜脈過濾器并不能完全滿足患者的需求。為避免現(xiàn) 有腔靜脈過濾器的弊端，不同于已有途徑，本發(fā)明提出采用藥物包被過濾器的方式，即選擇 合適的藥物、藥物載體和涂層結(jié)構(gòu)在過濾器表面進行藥物包被，并通過涂層厚度和藥物含 量來控制藥物釋放周期，從而起到持續(xù)溶栓、消栓作用，達到抑制腔靜脈栓塞發(fā)生的目的。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種可有效防止局部血栓阻 塞、下腔靜脈阻塞及其并發(fā)癥的藥物包被血栓過濾器。技術(shù)方案為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所述的一種藥物包被血栓過濾器，包括血 栓過濾器、藥物載體和藥物；所述血栓過濾器位于最里層，藥物載體包被在血栓過濾器的表 面，藥物負載于藥物載體中。本發(fā)明中，所述藥物載體由聚合物構(gòu)成，并且所述藥物載體有若干層一層或多 層，每層由一種或多種的聚合物混合而成；所述藥物為抗血栓藥物，或者，溶血栓藥物，或者，抗血栓藥物和溶血栓藥物混合 而成；該藥物有若干層，每層由一種或多種藥物混合構(gòu)成。藥物載體的厚度和所用聚合物的種類以及藥物單位面積的含量，同時控制著藥物 的釋放速度。其中藥物載體中的聚合物為生物降解的，或非生物降解的合成聚合物，或天然聚 合物；可生物降解的合成聚合物包括但不限于聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、共聚 醚-酯、聚乙醇酸(PGA)、聚原酸酯(Polyorthester，Ρ0Ε)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酸酐 (poly(anhydrides))等。非生物降解的合成聚合物包括但不限于①乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、丙烯酸酯等取代烯烴均聚或共聚的產(chǎn)物，優(yōu)選采 用聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯 酸丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丁二烯、聚丙烯腈；②聚氨酯、聚酯、聚醚、聚酰胺等主鏈中含有非碳原子的均聚或共聚物；優(yōu)選采用 如聚醚氨酯、聚對苯二甲酸二乙二醇酯、聚對苯二甲酸二丁二醇酯、聚環(huán)己二甲酸二乙二醇 酯、聚環(huán)己二甲酸二丙二醇酯、聚環(huán)己二甲酸二丁二醇酯、聚酰胺6、聚酰胺66、聚酰胺610、 聚酰胺1010、聚四氫呋喃醚、聚氧乙烯、聚氧丙烯；③聚硅氧烷、聚磷腈等非碳主鏈的均聚或共聚物?？捎玫木酆衔镞€包括天然聚合物，優(yōu)選淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、殼 聚糖及其衍生物。本發(fā)明中所述藥物可以由抗血栓藥物或溶血栓藥物構(gòu)成，或者，同時由抗血栓藥 物和溶血栓藥物混合構(gòu)成；所述藥物可以由一種或多種藥物混合構(gòu)成。所述藥物中抗血栓藥物包含不限于肝素類、茚滿二酮類、香豆素類、水蛭素類；所述溶血栓藥物包含但不限于鏈激酶、重組鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激 活劑、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑、乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物、阿替普酶、 蚓激酶、克栓酶、阿尼普酶、尿激酶原、葡激酶、蛇毒溶血栓酶、瑞替普酶、蘭替普酶、替尼普 酶、孟替普酶、K1K2PU嵌合體、抗纖維蛋白單克隆抗體與PA的結(jié)合體t-PA59D8。本發(fā)明中所述血栓過濾器包含但不限于不銹鋼血栓過濾器、或鈷鉻合金血栓過 濾器、或鎳鈦合金血栓過濾器或者高分子材料血栓過濾器。本發(fā)明所述的血栓過濾器表面可以不進行處理，亦可以進行改性處理；改性處理 方式為拋光，或者粗化處理，或添加偶聯(lián)劑層，用以提高與載藥聚合物層之間的黏附能力。
本發(fā)明中，所述藥物載體總厚度為1 μ m 50 μ m，可以由一層聚合物構(gòu)成，也可以包括兩層或兩層以上的聚合物；在各聚合物層中，可以包含相同或不同，等量或不等量的 藥物。所述聚合物藥物層上每平方厘米的藥物含量為1 μ g 500 μ g ；優(yōu)選采用 20μ g 200 μ g。各個藥物分布于各聚合物層中，各層所含藥物的品種和含量可以相同也 可以不同。本發(fā)明中，所述血栓過濾器可采用已有的血栓過濾器，優(yōu)選采用不規(guī)則橄欖形， 整體為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的血栓過濾器；特別優(yōu)選專利ZL022647783. 3所述的血栓過濾器。有益效果本發(fā)明提供的一種藥物包被血栓過濾器，與現(xiàn)有技術(shù)相比，優(yōu)點是由 于本發(fā)明可以通過設(shè)定藥物負載層的厚度來控制藥物釋放的時間，免去了每天吃藥的麻 煩；由于本發(fā)明的藥物載體可以同時負載抗血栓藥物和溶血栓藥物，使本發(fā)明同時具有捕 栓和溶栓作用，更有效的降低了局部血栓的形成，靜脈阻塞等的并發(fā)癥，降低了病人的治療 費用，提高病人的存活率及保證了病人的生活質(zhì)量。


圖1為本發(fā)明藥物過濾器溶血栓工作示意圖；圖2為本發(fā)明的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為本發(fā)明中血栓過濾器的一種結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各 種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。如圖1所示的一種藥物包被血栓過濾器，置入血管內(nèi)攔截血栓并粉碎，同時釋放 溶栓抗凝藥物，起到持續(xù)捕栓和溶栓的作用；如圖2和圖3所示的一種藥物包被血栓過濾器的結(jié)構(gòu)示意圖，包括血栓過濾器 1、藥物載體2和藥物3 ；所述血栓過濾器1位于最里層，結(jié)構(gòu)如圖3所示；藥物載體2由三 層聚合物構(gòu)成，分別為聚合物層21、聚合物層22和聚合物層23 ；該藥物載體2包被在血栓 過濾器1的表面，藥物3負載在藥物載體2中。實施例1一種藥物包被的血栓過濾器，以316L不銹鋼為濾器基材，整體為橄欖形，呈網(wǎng)狀 分布，濾器表面涂層為負載鏈霉素的偏氟乙烯_六氟丙烯共聚物層，涂層厚度為5 μ m，藥物 含量為每平方厘米150 μ g。藥物在體外試驗中可以在90天內(nèi)通過聚合物溶脹形成的微孔 通道逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例2一種藥物包被的血栓過濾器，以MTi合金為濾器基材，表面涂層為負載鏈霉素的偏 氟乙烯-六氟丙烯共聚物層，涂層厚度為5 μ m,藥物含量為每平方厘米150 μ g。藥物在體外 試驗中可以在90天內(nèi)通過聚合物溶脹形成的微孔通道逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例3
一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為負載鏈霉素的 偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物層，涂層厚度為5 μ m，藥物含量為每平方厘米200 μ g。藥物在 體外試驗中可以在90天內(nèi)通過聚合物溶脹形成的微孔通道逐步釋放，起到溶血栓抗凝的 效果。實施例4一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為負載鏈霉素的甲基丙烯酸_ β _羥乙酯/甲基丙烯酸丁酯的共聚物層，涂層厚度為3 μ m,藥物含量為每平 方厘米130 μ g。藥物在體外試驗中可以在70天內(nèi)通過聚合物溶脹形成的微孔通道逐步釋 放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例5—種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為負載鏈霉素 的乙基纖維素接枝聚丙烯酸叔丁酯共聚物層，涂層厚度為3 μ m，藥物含量為每平方厘米 130 μ g。藥物在體外試驗中可以在70天內(nèi)通過聚丙烯酸叔丁酯溶脹以及纖維素降解形成 的微孔通道逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例6一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為負載蘭替普酶 的聚乳酸-羥基乙酸共聚物，涂層厚度為6 μ m，藥物含量為每平方厘米160 μ g。藥物在體外 試驗中可以在60天內(nèi)通過聚合物降解實現(xiàn)從涂層內(nèi)部逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例7一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為負載蘭替普酶 的聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物，涂層厚度為7 μ m,藥物含量為每平方厘米170 μ g。藥物在體外 試驗中可以在70天內(nèi)通過聚合物降解實現(xiàn)從涂層內(nèi)部逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例8一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為聚合物底層和 聚合物藥物層。其中底層的聚合物為聚對二甲苯，厚度為3 μ m ；外層的聚合物為聚乳酸-羥 基乙酸共聚物，厚度為3 μ m，含每平方厘米150 μ g的鏈霉素。藥物在體外試驗中可以在50 天內(nèi)通過聚合物降解實現(xiàn)從涂層內(nèi)部逐步釋放，起到溶血栓抗凝的效果。實施例9一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層為聚合物底層和 聚合物藥物層。其中底層的聚合物為肝素化的聚醚氨酯，厚度為3 μ m ；外層的聚合物為聚 乳酸-羥基乙酸共聚物，厚度為3 μ m,含每平方厘米150 μ g的鏈霉素。鏈霉素在體外試驗 中可以在50天內(nèi)通過聚合物PLGA降解實現(xiàn)從涂層內(nèi)部逐步釋放；一段時間后底層藥物肝 素將通過外層孔隙持續(xù)釋放約120天，起到溶血栓抗凝的效果。實施例10一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層從里到外依次為 聚合物底層、聚合物藥物層以及聚合物表面層。其中底層的聚合物為肝素化的聚醚氨酯，厚 度為3 μ m ；聚合物藥物層采用的聚合物為乳酸-羥基乙酸共聚物，厚度為3 μ m，含每平方厘 米150 μ g的鏈霉素；表面層的聚合物為乳酸_羥基乙酸共聚物，厚度為1 μ m。在體外試驗 中，首先是外層PLGA進行降解，起到延遲釋藥時間約5天，而后鏈霉素可以在90天內(nèi)通過實現(xiàn)從涂層內(nèi)部逐步釋放；一段時間后底層藥物肝素將通過外層孔隙持續(xù)釋放約120天，起到溶血栓抗凝的效果。實施例11一種藥物包被的血栓過濾器，以NiTi合金為濾器基材，表面涂層從里到外依次為 聚合物底層、聚合物藥物層I以及聚合物藥物層II。其中底層的聚合物為聚對二甲苯，厚度 Slym ；聚合物藥物I采用的聚合物為乳酸-羥基乙酸共聚物，厚度為3 μ m，含每平方厘米 100 μ g的鏈霉素；聚合物藥物II采用的聚合物為乳酸-羥基乙酸共聚物，厚度為3 μ m，含 每平方厘米150 μ g的鏈霉素。鏈霉素在體外試驗中可以在50天內(nèi)通過聚合物PLGA降解 實現(xiàn)從涂層內(nèi)部快速釋放，之后持續(xù)釋放約90天，起到溶栓抗凝的效果。
權(quán)利要求
一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于該藥物包被過濾器包括血栓過濾器(1)、藥物載體(2)和藥物(3)；所述血栓過濾器(1)位于最里層，藥物載體(2)包被在血栓過濾器(1)的表面，藥物(3)負載于藥物載體(2)中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述藥物載體(2) 由聚合物構(gòu)成，并且所述藥物載體(2)有若干層，每層由一種或多種的聚合物混合而成；所 述藥物(3)為抗血栓藥物，或者，溶血栓藥物，或者，抗血栓藥物和溶血栓藥物混合而成； 該藥物(3)分布在藥物載體(2)中，每層由一種或多種藥物混合構(gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述構(gòu)成藥物載體(2)的聚合物種類為可生物降解的合成聚合物，或非生物降解的 合成聚合物，或天然聚合物；所述可生物降解的合成聚合物為聚氨基酸、聚乳酸、共聚醚-酯、聚乙醇酸、聚原酸 酯、聚己內(nèi)酯、聚酸酐；所述非生物降解的合成聚合物為乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、丙烯酸酯等取代烯烴 均聚或共聚的產(chǎn)物，或者，聚氨酯、聚酯、聚醚、聚酰胺等主鏈中含有非碳原子的均聚或共聚 物，或者，聚硅氧烷、聚磷腈等非碳主鏈的均聚或共聚物；所述天然聚合物為淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物；所述藥物(3)中，抗血栓藥物為肝素類、茚滿二酮類、香豆素類、水蛭素類；溶血栓藥物為鏈激酶、重組鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、單鏈尿激酶型纖 溶酶原激活劑、乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物、蚓激酶、克栓酶、阿尼普酶、尿激酶 原、葡激酶、蛇毒溶血栓酶、瑞替普酶、蘭替普酶、替尼普酶、孟替普酶、K1K2PU嵌合體、抗纖 維蛋白單克隆抗體與PA的結(jié)合體t-PA59D8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述血栓過濾器(1) 為不銹鋼血栓過濾器、或鈷鉻合金血栓過濾器、或鎳鈦合金血栓過濾器，或高分子材料血 栓過濾器。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述血栓過濾器(1) 表面可進行改性處理拋光，或者粗化處理，或添加偶聯(lián)劑層。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述藥物載體(2) 總厚度為1μπι 50μπι。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述藥物(3)上 在過濾器上每平方厘米的含量為1 μ g 500 μ g ；并且每平方厘米優(yōu)選含量為20 μ g 200 μ g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物包被血栓過濾器，其特征在于所述血栓過濾器(1) 為不規(guī)則橄欖形，整體為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物包被血栓過濾器，其組成包括血栓過濾器、藥物載體和藥物；所述血栓過濾器位于最里層，藥物載體包被在血栓過濾器的表面，藥物負載于藥物載體中。本發(fā)明提供了一種以血栓過濾器為骨架，在其表面涂覆含有溶栓抗凝藥物的藥物載體材料構(gòu)成藥物包被層，可有效防止局部血栓阻塞、下腔靜脈阻塞及其并發(fā)癥的藥物包被血栓過濾器。
文檔編號A61M31/00GK101843531SQ20101018218
公開日2010年9月29日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者信朝華, 唐烈, 張弢, 潘幸珍, 王永剛 申請人:天健醫(yī)療科技(蘇州)有限公司