專利名稱：包含溶解的酚衍生物的呈無礦脂和無彈性體的無水組合物形式的新型去色素組合物的制作方法
包含溶解的酚衍生物的呈無礦脂和無彈性體的無水組合物 形式的新型去色素組合物本發(fā)明涉及呈不包含礦脂和無具有高分子量的彈性體的無水油膏形式的尤其用 于局部途徑施用的新型化妝品或者藥物去色素組合物，其包含溶解的酚衍生物作為藥物活 性劑。在治療皮膚的色素沉著過度中推薦的治療藥劑中，酚衍生物，更特別地多酚近十 多年來仍然在最有效的活性劑中。這些試劑的治療用途由于在橡膠工業(yè)(其中這些產(chǎn)品 的某些用作抗氧化劑)的工人中觀察到皮膚去色素作用而產(chǎn)生。此后，很多研究?jī)H僅證明 它們單獨(dú)的或與其它去色素劑結(jié)合的有效性[Jorge L. Sanchez，Μ. D.和Miguel Vazquez, Μ. D. International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 第 21 卷，第 55-58 頁]。它 們因此顯示為是在治療色素沉著過度中幾乎不可缺少的活性劑并且因此存在于許多銷售 產(chǎn)品中。在酚衍生物中，多酚(如氫醌)是最通常使用的藥物活性劑。氫醌已經(jīng)是各種專 利申請(qǐng)，特別地專利US3856934的提交主題，其中氫醌與視黃酸和類皮質(zhì)激素組合作為去 色素組合物。白藜蘆醇(rucinol)或者Iucinol或者4_ 丁基間苯二酚也是多酚類型的酚衍 生的藥物活性劑，其作為用于使與色素沉著疾病有關(guān)的棕色斑痕變淡的試劑進(jìn)行銷售 (Iklen 產(chǎn)品)。酚衍生物因此作為在色素沉著過度的治療中幾乎不可避免的活性劑出現(xiàn)并且因 此存在于許多銷售產(chǎn)品中。然而，在大多數(shù)情況下，氫醌、白藜蘆醇或者其鹽或者衍生物溶于制劑的水相中。眾所周知，具有有利的治療活性的某些活性成分對(duì)氧化作用靈敏，并尤其經(jīng)受在 水存在時(shí)引起它們的活性明顯損失的化學(xué)降解。酚衍生物如氫醌或者白藜蘆醇的加入因此在這類含水制劑中是主要缺點(diǎn)。事實(shí)上，通常觀察到包含單獨(dú)的或者與其它活性成分組合的酚衍生物(如氫醌或 者白藜蘆醇)的配制劑的降解。事實(shí)上，這些活性劑由于它們對(duì)氧化和熱的大的敏感性引 起效力的降低、該配制劑的快速棕色化和甚至能使配制劑反混合而已知。而且，為了加速它們的溶解，酚衍生物(如氫醌或者白藜蘆醇)通常在該組合物的 制備階段期間，尤其在傳統(tǒng)的乳狀液中暴露于熱量，該現(xiàn)象啟動(dòng)并且加速棕色化。在現(xiàn)有技術(shù)中，還原劑被用來抗這種降解，特別地亞硫酸鹽，其幾乎是不可缺少 的。然而，這些抗氧化劑具有某些缺點(diǎn)(臭味、刺激問題、致敏能力)。由于單獨(dú)或者與在組合物中的其它活性劑組合的酚衍生物(如氫醌)的存在，其 第二個(gè)缺點(diǎn)是它們的強(qiáng)刺激性能力。由于在高濃度時(shí)它的刺激性能力，氫醌可以產(chǎn)生炎癥后黑色素沉著過度和黃褐病 現(xiàn)象。局部的刺激和皮炎在延長使用高濃度的氫醌之后可能發(fā)展[“N-aCetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent，，Jimbow K. Arch.Dermatol. 19910ct ；127(10) :1528-1534]。使用氫醌的治療可能伴隨著可以引起炎癥前的色素沉著過度的刺激。刺激的發(fā) 生取決于氫醌濃度。后者對(duì)于10%濃度是足夠高的，并且對(duì)于具有5%劑量的制劑大大地 P舉{氐，并且在 2%濃度是幾乎為零["Lesagents chimiques depigmentants" J P. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986，113 :733-736]。選擇的蓋侖制劑形式因此可以在使這些作用減到最少中起主要的作用。因此，為了避免亞硫酸鹽的存在和/或去除或者限制使用抗氧化劑，酚衍生的藥 物活性劑，特別地氫醌或者白藜蘆醇應(yīng)該以在無水配制劑中的溶解形式進(jìn)行配制。為了使用舒適性，然而對(duì)于無礦脂和無彈性體的油膏重要的是具有足夠高的粘度。當(dāng)前市場(chǎng)出售的無水組合物，或者如描述在專利申請(qǐng)US2006/0120979中的并且 可以進(jìn)行水敏性活性成分的配制而同時(shí)為它們提供優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性的無水組合物通常 是油膏類型組合物，其主要地由礦脂構(gòu)成，或者在更近來的配制劑中，由一大部分彈性體構(gòu) 成。礦脂的使用是令人不滿意的，由于下列理由-在施用之后，包含礦脂的某些組合物被感覺是發(fā)粘的和油膩的，而且是發(fā)光的；-另外，呈基于礦脂的油膏形式的組合物的制備要求特定的化合物和條件。因?yàn)榈V 脂在室溫下是固體，并且具有高于40°C的熔點(diǎn)。為了能夠使它與其它化合物混合，必須以液 體狀態(tài)進(jìn)行配制，并且因此在高于40°C的溫度制備該組合物。然而，這種方法具有形成硬殼 (croiltage)現(xiàn)象的缺點(diǎn)。因?yàn)?，該組合物外部相對(duì)于它的核心的更快冷卻引起它不正常的 硬化(形成硬殼)，其具有減緩甚至阻止獲得完美的均勻化的影響。-最后，酚衍生物(尤其氫醌或者白藜蘆醇)的配制是困難的，由于這些活性劑對(duì) 熱量的敏感性。相對(duì)大量地使用彈性體可以提供給無水配制劑一定的粘度(專利 US2006/0120979)而沒有礦脂的缺點(diǎn)。然而，在本發(fā)明中，由于下列理由它的使用是令人不 滿意的因?yàn)樵谶@些配制劑中存在的高比例彈性體阻止加入足夠量的具有向該制劑提供所 尋求的潤膚性質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)的油質(zhì)和蠟質(zhì)化合物。本發(fā)明的目的之一是提出用于局部途徑施用的無礦脂的和無彈性體的無水藥物 組合物，其具有的粘度相當(dāng)于包含礦脂的油膏的粘度，其容易制備，其向活性劑提供優(yōu)良的 化學(xué)穩(wěn)定性并且其中可以使用揮發(fā)性化合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物由于它的制備方法尤其 具有這些優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的因此還是這種組合物的特別有利的制備方法，其中在室溫下 進(jìn)行加入活性劑的步驟。根據(jù)本發(fā)明的組合物的希望的粘度尤其借助于選擇所使用的脂肪 物質(zhì)而獲得。彈性體的不存在可以獲得該配制劑所希望的特征，即在制備結(jié)束時(shí)的組合物 的一定流動(dòng)性，其允許在室溫下容易加入活性劑并且完美均勻化，然后在制備后約M小時(shí) 達(dá)到最終粘度。本發(fā)明的另一目的是提出無礦脂和無彈性體的用于局部途徑施用的無水藥物組 合物，其具有延長的穩(wěn)定性，可以獲得活性劑的優(yōu)化釋放同時(shí)是非常好地耐受的。本發(fā)明因此涉及呈不包含任何礦脂的和無彈性體的無水組合物形式的新型穩(wěn)定 組合物，尤其用于局部途徑施用，其包含溶解的多酚類型的基于酚的藥物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的無水組合物還同時(shí)顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性和無害性。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“彈性體”表示有機(jī)多分子硅醚彈性體。術(shù)語“無水”組合物表示相對(duì)于該組合物的總重量包含小于或等于5重量％的水 量的組合物。在根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物不包含水。術(shù)語“穩(wěn)定組合物”表示在化學(xué)上和物理上穩(wěn)定的組合物。術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定性”尤其表示在4_40°C的溫度隨著時(shí)間沒有觀察到活性劑的退化。 術(shù)語“物理穩(wěn)定性”尤其表示在4-40°C的溫度隨著時(shí)間該組合物不顯示粘度的突然下降。本發(fā)明的目的因此是無水藥物組合物，特征在于它包含a.至少一種酚衍生物類型的藥物活性劑，b.山崳酸甘油酯和其衍生物或它們的混合物，c.至少一種用于酚衍生物的溶劑，所述組合物不包含任何礦脂或者任何有機(jī)多分子硅醚彈性體。根據(jù)本發(fā)明的無水組合物可以是不同的已知蓋侖制劑形式，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將 調(diào)節(jié)蓋侖制劑形式以適合于該組合物的特定用途。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選地進(jìn)行配制用于局部途徑施用。術(shù)語“局部途徑”表示在皮膚或者粘膜上的外部施用。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以呈通常用于局部給藥的任何蓋侖制劑形式。作為組 合物的非限制性實(shí)例，可以提及如在美國藥典(USP32-NF27-Chap 1151-Pharmaceutical Dosage Forms)或者歐洲藥典(Edition6. 3-Chapitre Preparations semi-sol ides pour application cutanee中描述的組合物或者如在美國“Food and Drug Administration，，(FDA)(CDER DataStandards M anual Definitions for topical dosage Forms)的決策圖表(arbresde decision)中定義的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物因此可以 是液體、半固體、糊狀或者固體形式，更特別地呈油膏、油性溶液、任選地兩相的洗液類型的 分散體形式、乳漿、無水或者親脂性凝膠、粉末、浸漬墊、合成洗滌劑、擦拭劑、噴霧劑、泡沫、 條狀物、洗發(fā)水、敷布、洗滌基料、液體或者半液體稠度的二醇包油(huile dans glycol)或 油包二醇(glycoldans huile)類型的乳狀液、微乳狀液、白色或者有色乳膏類型的半液體 或者固體懸浮液、多相或者逆乳液、凝膠或者潤發(fā)油、微球或者納米球的懸浮液或者類脂或 者聚合囊泡的懸浮液、或者微囊、微米-或者納米顆粒、或者可以控制釋放的聚合物貼片或 者膠凝化的貼片的形式。根據(jù)本發(fā)明的無水組合物優(yōu)選地是油膏。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“油膏”表示尤其如在 上述的美國或者歐洲藥典中所定義的組合物。FDA因此定義油膏為包含低于20%水和揮發(fā) 性化合物和多于50%烴、蠟或者多元醇作為載體的半固體組合物。在某些情況下，當(dāng)揮發(fā)物 的含量高時(shí)，這種組合物可以被稱為乳膏(美國“R)od and Drug Administration”(FDA) 的決策圖表)。美國藥典將油膏定義為是其基料是可以屬于以下四類的載體的產(chǎn)品烴基 料或者吸收性基料或者可水洗基料或者水溶性基料。在本發(fā)明中，如在美國藥典中定義的 油膏是烴基料類型。歐洲藥典將油膏定義為液體或者固體可以被分散在其中的單相組合 物。根據(jù)本發(fā)明的油膏優(yōu)選地是在室溫下是稠的組合物，其包含相對(duì)于該組合物的總重量的80-98重量％的不同于礦脂的疏水化合物。這種化合物尤其選自單獨(dú)的或者混合物 形式的液體油，所述油可能是揮發(fā)性的或者非揮發(fā)性的烴、酯、植物油和/或硅油類，其可 以用在室溫下是固體的親脂性化合物(如蠟、黃油或者脂肪酸酯)進(jìn)行膠凝化。任選地，可以進(jìn)行流動(dòng)閾值(seuil d’ ecoulement)的測(cè)量以表征該最終產(chǎn)品。為了流動(dòng)閾值的測(cè)量，使用具有SVDIN測(cè)量錠子的VT550型HAAKE流變儀。流變圖在25°C以施加O-lOOs—1的速度而獲得。粘度值在如^20^、100s—1剪切值 (Y)時(shí)給出。術(shù)語“流動(dòng)閾值”(τ。用帕斯卡表示)表示克服范德華類型的內(nèi)聚力并且引 起流動(dòng)的所需要的力(最小剪切應(yīng)力)。在本專利申請(qǐng)的全文中，術(shù)語“室溫”表示20-30°C的溫度。根據(jù)本發(fā)明的不包含任何礦脂或者任何彈性體的油膏的無水特征可以避免酚衍 生物的不穩(wěn)定，特別地它的在含水介質(zhì)中的氧化。在這種配制劑中，對(duì)于氫醌在含水介質(zhì)中 的穩(wěn)定是不可缺少的亞硫酸鹽類型的抗氧化劑的使用因此不再是必需的。因此，在根據(jù)本 發(fā)明一種優(yōu)選方式中，該組合物不包含任何亞硫酸鹽并且包含相對(duì)于該組合物的總重量嚴(yán) 格地低于0. 3重量％，優(yōu)選地低于0. 2重量％的抗氧化劑的量。根據(jù)本發(fā)明可以使用的抗 氧化劑優(yōu)選地是抗氧化劑，如維生素E和其衍生物，如來自Roche的DL- α -生育酚或者醋 酸生育酚酯；維生素C和其衍生物，如來自Roche的棕櫚酸抗壞血酸酯，和由Clariant以名 稱Nipanox BHT銷售的丁基羥基甲苯。因此，根據(jù)本發(fā)明的無水油膏包含-至少一種溶解的酚衍生物的藥物活性劑，-山崳酸甘油酯和/或衍生物和/或它們的混合物，-任選地，至少一種附加的親脂性增稠劑或者膠凝劑，-至少一種用于酚衍生物的溶劑，和-任選地至少一種脂肪物質(zhì)或者油。優(yōu)選地，如上所述，根據(jù)本發(fā)明的無水組合物基本上不包含礦脂，即包括相對(duì)于該 組合物的總重量最多1重量％的礦脂。術(shù)語“酚衍生物”的藥物活性劑非限制性地提到多酚，更特別地氫醌、4-羥基苯甲 醚、氫醌單乙基醚、氫醌單芐基醚和白藜蘆醇或者Iucinol和其鹽。術(shù)語“白藜蘆醇鹽”特別地表示與可藥用堿(特別地?zé)o機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化 鉀和氨水，或者有機(jī)堿，如賴氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺)形成的鹽，而且與脂肪胺(如二 辛胺、氨甲基丙醇和十八胺)形成的鹽。優(yōu)選地使用氫醌或者白藜蘆醇。有利地，酚衍生物類型的藥物活性劑的量為相對(duì)于該組合物的總重量的0. 01-10 重量％，優(yōu)選地0. 05-6重量％，更特別地0. 01-5重量％。根據(jù)本發(fā)明的組合物包括山崳酸甘油酯，其衍生物或者它們的混合物。術(shù)語“山崳 酸甘油酯衍生物”尤其但不排他地表示單山崳酸甘油酯、雙山崳酸甘油酯和三山崳酸甘油 酯。根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其包括，優(yōu)選地雙山崳酸甘油酯、三山崳酸酯和山崳酸甘油酯的 混合物。這種混合物尤其由fettef0SS6以名稱Compritol 888進(jìn)行銷售。在本發(fā)明的說 明書的后面部分中，術(shù)語“山崳酸甘油酯”將被理解為表示山崳酸甘油酯、其衍生物或者它 們的混合物。山崳酸甘油酯是油相增稠劑。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，山崳酸甘油酯隨著時(shí)間變?yōu)楣腆w并且可以制備其最終粘度僅僅是在某一時(shí)間后獲得的疏水組合物。在根據(jù)本 發(fā)明的特定情況中，組分和方法有效地進(jìn)行選擇以便在緊接制備結(jié)束時(shí)提供該組合物流動(dòng) 性，促進(jìn)不同組分的均勻化，但是在制備后約M小時(shí)提供希望的最終粘度。為了獲得這種 結(jié)果，該組合物包括相對(duì)于該組合物的總重量的1-40%、優(yōu)選地5-30%，更優(yōu)先地10-25重 量％的山崳酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包括至少一種附加的親脂性膠凝劑，亦被稱為親脂性 增稠劑。這種附加的親脂性膠凝劑或者增稠劑提供該組合物更大的物理穩(wěn)定性，特別地當(dāng) 組合物經(jīng)受在大約40°C的加速穩(wěn)定性的條件溫度(ICH標(biāo)準(zhǔn))時(shí)尤其如此。事實(shí)上，這些化 合物在本發(fā)明中用作“粘度改變劑”特別地，通過適當(dāng)?shù)靥暨x它們，它們確保在40°C時(shí)組合 物的穩(wěn)定性。這因此提供該獲得的組合物更好的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“附加的親脂性增稠劑或者膠凝劑”表示不同于山崳酸甘油酯的 化合物，其尤其選自蠟、氫化油和脂肪酸酯。術(shù)語“蠟”通常表示在室溫(25°C )下是固體的親脂性化合物，具有可逆的固體/液 體狀態(tài)變化，其具有大于或等于30°C的熔點(diǎn)，其熔點(diǎn)可以最高至200°C尤其最高至120°C。 作為可以使用的蠟，可以提到巴西棕櫚蠟、微晶蠟、蜂蠟(由Barlocher以名稱Cerabeil blanche銷售)，或者小燭樹蠟。術(shù)語“氫化油”表示通過包含直鏈或支鏈的C8-C32脂肪鏈的動(dòng)物或者植物油的催 化氫化獲得的油。在這些油中，尤其可以提到氫化霍霍巴油、異構(gòu)化霍霍巴油，如由Desert Whale公司以銷售參考號(hào)Iso-Jojoba-50 制備或者銷售的部分氫化的反式異構(gòu)化霍霍巴 油、氫化向日葵油、尤其由Cognis以名稱Cutina HR銷售的氫化蓖麻油、氫化椰子油和氫化 羊毛脂油；優(yōu)選地使用氫化蓖麻油。作為可以使用的脂肪酸酯，可以提到尤其由Croda以名稱Medilan銷售的羊毛脂， 由Gattefosse以名稱Gelucire銷售的脂肪酸甘油酯，由Karlshamns以名稱Akosoft 36 銷售的氫化椰子甘油酯或者由fettef0SS6分別以名稱Hydrine或者ΜοηοΜ οΙ銷售的單硬脂酸二甘醇酯或者單硬脂酸丙二醇酯。因此，優(yōu)選地，該組合物包含的山崳酸甘油酯和任選地附加的親脂性增稠劑或者 膠凝劑的總量為相對(duì)于該組合物的總重量的1_40%，優(yōu)選地5-35重量％。優(yōu)選地，該組合 物包含10-25重量％山崳酸甘油酯和0-30重量％，優(yōu)選地1-10重量％的附加的親脂性增 稠劑。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“無彈性體的組合物”表示包含相對(duì)于該組合物的總重量最多1 重量％彈性體的無水組合物。優(yōu)選地，如上所述的，根據(jù)本發(fā)明的油膏不包含任何彈性體。術(shù)語“彈性體”表示任何有機(jī)多分子硅醚彈性體，即具有粘彈性質(zhì)的任何化學(xué)交聯(lián) 的硅氧烷聚合物。事實(shí)上，根據(jù)本發(fā)明的組合物的希望粘度尤其使用山崳酸甘油酯和選擇 其它所使用的脂肪物質(zhì)而獲得。在組合物中彈性體的不存在尤其可以引入更多油性化合 物，因此提供該組合物所希望的潤膚性質(zhì)。不存在彈性體尤其可以獲得山崳酸甘油酯的更 明顯效果，即在制備結(jié)束時(shí)該組合物的流動(dòng)性和在制備約M小時(shí)之后達(dá)到的最終粘度。該組合物還包含至少一種用于酚衍生的藥物活性劑的溶劑。作為用于酚衍生物的 溶劑，特別地表示醇類型或者二醇類型的溶劑。根據(jù)本發(fā)明的醇類型的溶劑的例子可以提及直鏈或支鏈的脂族醇，如無水或者非無水乙醇、異丙醇和丁醇。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含乙醇。 根據(jù)本發(fā)明的乙二醇類型的溶劑的例子可以提及丙二醇、乙二醇、1，3_ 丁二醇和 二丙二醇。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的醇或者二醇類型的用于酚衍生物的溶劑特別地是乙醇和丙二根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中的一種，用于酚衍生的藥物活性劑的溶劑是乙醇。優(yōu)選地，溶劑的總量為相對(duì)于該組合物的總重量的1-80重量％，優(yōu)選地5-50%， 更特別地10-30重量％。除了醇或者二醇溶劑，為了制備具有希望性質(zhì)的組合物，例如在稠度、質(zhì)地方面或 者對(duì)于潤膚或者保濕品質(zhì)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以加入一種或多種選自以下名單的脂肪物 質(zhì)-植物油，如由Sictia銷售的甜杏仁油或者由CPF銷售的芝麻油，-硅油，如由DowCorning以名稱ST-Cyclomethicone 5NF銷售的環(huán)甲硅氧烷或者 由Dow Corning以Q79120Silicone Fluid名稱銷售的聚二甲基硅氧烷，-礦物油，如由Esso 銷售的 Marcol 152 或者 Primol 352,-全氫角鯊烯-甘油三酯，如由IMCD以名稱Miglyol812N銷售的辛酸/癸酸甘油三酯，或者衍 生物，如由feittefosM公司以名稱Labrasol銷售的PEG-8辛酸/癸酸甘油三酯，-酯，如由feittef0SS6以名稱MOD銷售的肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，由 Goldschmidt以名稱Tegosoft TN銷售的苯甲酸C12-C15烷基酯或者由Cognis以名稱 Cetiol SN PH銷售的異壬酸十六十八烷基酯。-Guerbet醇，如由Cognis以名稱Eutanol G銷售的辛基十二醇，-醚和衍生物，如由Croda以名稱ArlamolE銷售的PPG-15硬脂醚，-和它們的混合物當(dāng)至少一種油存在于組合物中時(shí)，其量為0. 05-98重量％，優(yōu)選地1_80重量％。任選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種表面活性劑和/或至少一種粘結(jié)劑。使用的表面活性劑優(yōu)選地是非離子型表面活性劑，其例如用于，而非排他地，促進(jìn) 某些組分(如二醇)加入到該組合物的油相中。在根據(jù)本發(fā)明可以使用的表面活性劑中，可以提到丙三醇和任選地聚乙二醇酯， 如由Uniqema以名稱Arlacel 165銷售的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的混合物，由 Gattefosse以名稱Gelot 64銷售的硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物，由Cognis 以名稱Cutina GMSV銷售的硬脂酸甘油酯；乳化蠟，如由Croda以名稱Polawax NF銷售的 自乳化蠟或者由Gattefosse以名稱Apifil銷售的PEG-8蜂蠟；由Uniqema以名稱Tween 80銷售的聚山梨醇酯80 ；蓖麻油和衍生物，例如來自BASF以商標(biāo)名Cr6mophor EL銷售的 聚氧乙烯化蓖麻油或者由fettef0SS6以名稱kdefos 75銷售的硬脂酸甘油酯和PEG-2硬 脂酸酯的混合物。表面活性劑的量為0. 1-20重量％，優(yōu)選地1-10重量％。該組合物可以任選地包含至少一種粘結(jié)劑。在可以使用的粘結(jié)劑中，可以提到由 Brenntag銷售的硬脂酸鎂，由Roquette銷售的玉米淀粉，由WCD銷售的滑石，由Croda銷售的膽留醇或者由Degussa銷售的二氧化硅。粘結(jié)劑可以以0. 1-30重量％，優(yōu)選地1-20重量％的量進(jìn)行使用。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包含相對(duì)于該組合物的總重量的0-20%，優(yōu)選地 0-10重量％的添加劑，該添加劑由本領(lǐng)域的技術(shù)人員將根據(jù)期望效果進(jìn)行選擇。在添加劑中，例如可以提及，單獨(dú)或者組合使用-維生素，如維生素PP或者煙酰胺，-鎮(zhèn)靜劑或抗刺激劑，如由BertekPharmaceuticals公司以商標(biāo)名 Polyolprepolymer-2銷售的PPG-12/SMDI共聚物或者甘草亭酸或者其衍生物，例如由 Cognis公司銷售的甘草次酸(Enoxolone)，或者透明質(zhì)酸，-保濕劑或者濕潤劑可以提及的實(shí)例包括糖和衍生物、二醇、丙三醇和山梨糖-卵磷脂和膽甾醇，-防腐劑，如由Clariant以名稱NipaginM銷售的對(duì)羥基苯甲酸甲酯，由Clariant 以名稱Nipasol銷售的對(duì)羥基苯甲酸丙酯，或者由Clariant以名稱Wienoxetol銷售的苯氧基乙醇，-酸或者堿，如檸檬酸、檸檬酸鈉、三乙醇胺、氨甲基丙醇、氫氧化鈉和二異丙醇胺，-其它可以提供所述制劑特定性質(zhì)的添加劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含，以相對(duì)于總重量的重量計(jì)-0. 01-10%至少一種酚衍生物類型的藥物活性劑，-1-40%山崳酸甘油酯-1-80%至少一種乙醇或者乙二醇溶劑，-0-30 %附加的親脂性增稠劑，-0.05-98%油，-0-20% 添加劑。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含，以相對(duì)于總重量的重量計(jì)-0. 01-10%至少一種酚衍生的藥物活性劑，優(yōu)選氫醌或白藜蘆醇，-5-30%山崳酸甘油酯，-5-50%至少一種乙醇或者乙二醇溶劑，-i-io%附加的親脂性增稠劑，-1-80%油，-0-20%表面活性劑-0-30%—種或多種粘結(jié)劑，-0-10% 添加劑。更加優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含，以相對(duì)于總重量的重量計(jì)-0.01-6%氫醌或者白藜蘆醇，-10-25%山崳酸甘油酯，-1-10%附加的親脂性增稠劑，-10-30% 乙醇，-1-80%油，
-0-10%表面活性劑，-0-20%—種或多種粘結(jié)劑，-0-10% 添加劑。本發(fā)明的目的還是如此獲得的組合物作為藥物的用途。更特別地，該組合物可以用于制備藥物，該藥物用于治療和預(yù)防色素沉著過度疾 病，如黑斑病、黃褐斑、斑痣、老年斑、白癜風(fēng)、雀斑、由擦傷、燒傷、疤痕、皮炎、接觸過敏所引 起的炎癥后色素沉著過度；痣、遺傳性色素沉著過度、由新陳代謝或者藥物引起的色素沉著 過度，黑素瘤或者任何其它色素沉著過度損傷。本發(fā)明的目的還是該組合物在化妝品領(lǐng)域中的用途。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以應(yīng)用在化妝品領(lǐng)域中，特別地應(yīng)用于防護(hù)日光的有害 影響中，用于預(yù)防和/或?qū)蛊つw和表皮組織的光引起的老化或者年齡性老化。本發(fā)明還涉及用于美化皮膚和/或用于改善它的表面外觀的非治療化妝品處理 方法，特征在于將包含至少一種去色素試劑的組合物施用于皮膚和/或它的表皮組織。最后，本發(fā)明的目的還是用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法。這種方法特別地 可以在制備結(jié)束時(shí)維持該化合物為液體形式。用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法的必要 特征之一是在室溫下加入活性相，即所述相的混合的最后一步在室溫下進(jìn)行。術(shù)語“室溫”表示20_30°C的溫度。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，術(shù)語“活性相”表示包含至少一種活性成分的相。相似 地，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，術(shù)語“非活性相”表示由任何不同于該活性成分的成分構(gòu)成的 相。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，非活性相優(yōu)選地是包含至少山崳酸甘油酯，優(yōu)選地與另一種 如先前描述的油性化合物的油相。有利地，用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，特征在于將包 含藥物活性劑的相在室溫下混合在一起。該方法提供該產(chǎn)品以下優(yōu)點(diǎn)-該活性劑的優(yōu)良均勻性，因?yàn)樗械慕M分在流體相中混合，-該產(chǎn)品在冷卻期間沒有形成硬殼現(xiàn)象和優(yōu)良的流動(dòng)性直到制備結(jié)束，-在制備結(jié)束時(shí)由于低粘度而容易包裝，在制備結(jié)束時(shí)不立即達(dá)到該油膏類型組 合物的最終粘度，-在室溫下進(jìn)行的混合避免溶劑的揮發(fā)和熱敏性活性劑(特別地酚衍生物，如氫 醌或者白藜蘆醇)的降解。以下配制實(shí)施例可以舉例說明根據(jù)本發(fā)明的組合物，而不限制它的范圍。組分的 量以相對(duì)于該組合物的總重量的重量％表示。對(duì)于所有的配方，物理穩(wěn)定性通過在室溫、4°C和40°C下在1個(gè)月、2個(gè)月和任選地 3個(gè)月之后的配制劑的宏觀和微觀觀察進(jìn)行測(cè)量。宏觀觀察可以確保產(chǎn)品的物理完整性和顯微鏡觀察可以檢查溶解的活性劑沒有重結(jié)晶?；瘜W(xué)穩(wěn)定性通過外部校準(zhǔn)在HPLC上定量活性劑進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果表示為相對(duì)于理 論滴定度的復(fù)原百分比(％ de recouvrement)。實(shí)施例1 用于制備組合物的方法
a)脂肪相或者非活件相(相A)的制備將所有的組分、稠度因子(facteurs de consistence)和油引入到制備燒杯中。在 高溫?cái)嚢枰垣@得成分的均勻熔融。停止加熱。加入脂肪相的添加劑，必要時(shí)，然后在攪拌時(shí)冷卻至室溫。b)活件相(相B)將酚衍生的藥物活性劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤胍环N(或多種)抗氧化劑，必要 時(shí)，攪拌直到該活性劑溶解(相B)。c)最終組合物的制備在攪拌下，在室溫下將活性相加入到配制基料中，以在乙醇或者乙二醇相中溶解。必要時(shí)引入附加的相。在攪拌下均勻化并且繼續(xù)冷卻。在制備結(jié)束時(shí)進(jìn)行包裝，因?yàn)樵摦a(chǎn)品還沒有它的最終粘度。實(shí)施例2
權(quán)利要求
1.無水藥物組合物，特征在于它包含a.至少一種酚衍生物，其選自氫醌、白藜蘆醇或者luCinol、4-羥基苯甲醚、氫醌單乙 基醚、氫醌單芐基醚。b.山崳酸甘油酯和其衍生物或它們的混合物，c.至少一種酚衍生物的溶劑，選自醇或二醇類型溶劑，所述組合物不包含礦脂也不包含有機(jī)多分子硅醚彈性體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于酚衍生物以相對(duì)于該組合物的總重量的 0. 00001-10重量％的量存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的組合物，特征在于該酚衍生物為氫醌或白藜蘆醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，特征在于山崳酸甘油酯以相對(duì)于該組合物的總 重量的1-40重量％的量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，特征在于它還包括至少一種親脂性增稠劑和/ 或至少一種表面活性劑和/或至少一種油和/或至少一種粘結(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，特征在于附加的親脂性增稠劑選自油醇、十六 醇、十六十八醇、硬脂醇、氫化霍霍巴油、氫化向日葵油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化羊毛 脂油、羊毛脂、脂肪酸甘油酯、氫化椰子甘油酯和單硬脂酸二甘醇酯或者單硬脂酸丙二醇
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，特征在于該油選自植物油、礦物油、硅油、辛酸/癸酸甘油 三酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、苯甲酸C12-C15烷基酯和異壬酸十六十八烷酯和其混合 物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含，以相對(duì)于該組合物總重量的 重量計(jì)a.0. 01-10%至少一種酚衍生物，b.1-40%山崳酸甘油酯c.1-80%至少一種乙醇或者乙二醇溶劑，d.0. 05-98%脂肪物質(zhì)或者油，e.0-10%附加的親脂性增稠劑或膠凝劑，f.0-20%添加劑。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含，以相對(duì)于該組合物總重量的 重量計(jì)a.0. 0001-6%氫醌或者白藜蘆醇，b.10-25%山崳酸甘油酯，c.10-30% 乙醇，d.1-80%油，e.0-20%表面活性劑，f.0-10%粘結(jié)劑，g.0-10%添加劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其作為藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防色素沉著過度疾病，如黑斑病、黃褐斑、斑痣、老年斑、白癜風(fēng)、雀斑、由擦傷、燒傷、疤 痕、皮炎、接觸過敏所引起的炎癥后色素沉著過度；痣、遺傳性色素沉著過度、由新陳代謝或 者藥物引起的色素沉著過度，黑素瘤或者任何其它色素沉著過度損傷。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的組合物的制備方法，其至少包含以下步驟a.通過使至少山崳酸甘油酯與該相的其它組分混合來制備一種或多種非活性相，b.通過使至少一種酚衍生物與它們?nèi)軇┗旌蟻碇苽渌龌钚韵?，c.使活性相與所述活性相混合以便獲得均勻的組合物，特征在于所述相的混合的最后一步C)在室溫下進(jìn)行，并且特征在于所述相在最后一 步C)中為流動(dòng)性的。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈不包含礦脂和無彈性體的無水組合物形式的尤其用于局部途徑施用的新型去色素組合物，包含溶解的酚衍生物作為藥物活性劑，以及涉及其制備方法和其皮膚病學(xué)用途。
文檔編號(hào)A61K31/05GK102046159SQ200980120017
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者C·馬拉爾, F·路易, K·納多-富爾卡德 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司