專利名稱：含有水合氫離子穩(wěn)定化的膠體硅酸納米粒子的懸浮液、得自所述稀釋懸浮液的配制劑、得 ...的制作方法
含有水合氫離子穩(wěn)定化的膠體硅酸納米粒子的懸浮液、得 自所述稀釋懸浮液的配制劑、得自所述經(jīng)脫水的懸浮液的 粉末、得自所述粉末的組合物及其制備和用途本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含水懸浮液，其含有能夠溶于含水環(huán)境水合氫離子穩(wěn)定化的硅 酸膠體納米粒子，涉及它們的制備和用途。本發(fā)明還涉及所述懸浮液的粉末形式的固體復(fù) 合物，涉及其制備和用途。本發(fā)明還涉及含有所述粉末的各種組合物及其用途。上述粉末 保持含水懸浮液的生物可獲得性。硅酸鹽作為硅酸鹽和硅酸鋁大量存在它們幾乎地殼的全部。許多有機(jī)體用二氧化 硅作為保護(hù)或加固物質(zhì)來對(duì)抗捕食者，侵染或極端環(huán)境條件。二氧化硅還能夠參與后生動(dòng) 物發(fā)展并且可以影響酶反應(yīng)。特定的細(xì)菌，原生動(dòng)物，藻類和植物產(chǎn)生某些二氧化硅結(jié)構(gòu)。它們使用硅陰離子， 硅酸鹽配合物或甲硅酸(mono silicic acid)來形成特定的通常用作保護(hù)殼層的二氧化硅 (聚合的)結(jié)構(gòu)。某些海綿形成可以進(jìn)行固定的針狀體。所以，它們形成產(chǎn)生其骨架作用的 硅蛋白(silicatein proteins)的分化細(xì)胞類型。在生物源硅循環(huán)中重要的硅藻形成作為 對(duì)抗捕食者的保護(hù)層的硅酸鹽硅藻細(xì)胞。硅在植物中的濃度為0. 01至10%或更多(基于無水重量)。該遠(yuǎn)高于大多數(shù)大量 營養(yǎng)素。許多研究展示硅作為其它有機(jī)體(細(xì)菌，真菌，病毒，原生動(dòng)物，昆蟲)誘導(dǎo)的生物 和非生物逆境和物理?xiàng)l件(鹽逆境，干旱逆境，水逆境，炎熱逆境，滲透逆境，寒冷逆境，等) 的緩解劑起作用。植物的不同的部分可以顯示硅攝取量的較大變化。在植物細(xì)胞的細(xì)胞壁 或腔中觀察到二氧化硅植硅體(phytoliths)。也可以發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞墻壁組分(多糖，果膠，木 質(zhì)素，蛋白，等)的結(jié)合。非聚合的二氧化硅作為甲硅酸和二硅酸，也即生物源二氧化硅的 前體，還可以在某些酶系統(tǒng)起活性作用，該酶系統(tǒng)牽涉于氧化逆境和生物化學(xué)途徑中重要 的某些大分子的生物合成和代謝中(參考文獻(xiàn)22，23)。人類持續(xù)暴露于不同來源的硅塵土(二氧化硅，硅酸鹽)，土壤粒子(硅酸鹽，二 氧化硅)，水中的溶解形式二氧化硅，健康產(chǎn)品，藥物和化妝品中的惰性二氧化硅，醫(yī)學(xué)植入 物和裝置中的有機(jī)硅化合物，膳食添加劑(惰性硅酸鹽)，膳食補(bǔ)充劑(膠狀膠體，可溶的有 機(jī)硅化合物)，植物提取物(植物解(Phytolytic))，化妝品和梳妝用品(不溶的硅酸鹽)， 清潔劑，等。一般而言這些產(chǎn)品都不是高度生物可獲得的。僅飲用水中和食品或膳食補(bǔ)充 劑中的可溶二氧化硅和甲硅酸或二硅酸生物可獲得并對(duì)人類安全的。大部分硅化合物通過 膳食和飲用水?dāng)z取。西方膳食中的膳食攝入量為約15-60mg Si/天。較高的植物攝食引起 多至200mg Si/天的較高攝入。啤酒也是生物可獲得硅的有意義的來源。硅的胃腸道吸收主要取決于可吸收硅酸和硅酸鹽種類的存在。僅來自二氧化硅化 合物溶解的可溶硅酸鹽(或硅酸鹽配合物)和甲硅酸或二硅酸是容易吸收和分泌的。此外，硅還是人類疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素(參考文獻(xiàn)對(duì)，25，沈，27，觀)。更具體地說，結(jié) 晶的(沙)或無定形的(天然或合成的)二氧化硅是活性是，巨噬細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子， 生長因子和氧化劑(ROS)的釋放。人們甚至還擔(dān)心二氧化硅和食管癌的可能關(guān)聯(lián)。因此， 重要的是產(chǎn)生可溶的、水化的和優(yōu)選在稀釋時(shí)可快速溶解的二氧化硅溶膠化合物。盡管穩(wěn)6定和純化的合成溶膠粒子可以是有害的，但是可溶的二氧化硅化合物并非全部有毒。結(jié)晶 的二氧化硅可以在溶液中釋放游離殘基(R0Q，其與可溶的鐵結(jié)合并因此可以直接損傷上 皮細(xì)胞層。重要的是，穩(wěn)定劑能夠捕獲也誘導(dǎo)聚合的ROS殘基。因此，關(guān)鍵是不使用溶解很 緩慢的經(jīng)干燥或蒸發(fā)的二氧化硅。硅還未被承認(rèn)是必需元素，但是它對(duì)于特定細(xì)菌，真菌，硅藻和植物的生存和繁殖 是必需的。硅動(dòng)物和人類的生長和身體強(qiáng)度中也是重要的。硅高度涉及結(jié)締組織的發(fā)展 和細(xì)胞外基質(zhì)中存在的細(xì)胞的活性并且在維持和預(yù)防或治療與細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)的疾病中 還能起到重要的治療作用，所述疾病是比如動(dòng)脈硬化，關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，皮 膚-毛發(fā)和指甲疾病，減少的骨礦化，減少的膠原合成，減少的骨架生長，關(guān)節(jié)疾病，骨折的 治愈等。其在鋁離子和其它有毒金屬的解毒中也是重要的。數(shù)篇最近的公開顯示硅在骨健 康和特別是膠原合成中的重要性。因此，需要獲得用于植物、動(dòng)物和人類的生物可獲得硅的 可接受的技術(shù)和配制劑。下述專利US-1.233. 933，US-3. 867. 304，W002/051748, US-2. 356. 774， US-2. 391. 255和US-3. 083. 167涉及在酸性介質(zhì)中形成二氧化硅溶膠。這些文獻(xiàn)公開通過 離子轉(zhuǎn)移或通過使用有機(jī)硅酸配合性化合物來穩(wěn)定二氧化硅溶膠。許多硅酸組合物已被提出作為植物，動(dòng)物和人類的硅補(bǔ)充產(chǎn)品，但是它們涉及非 膠體硅或涉及未經(jīng)穩(wěn)定的甲硅酸(monosilicic acid)。US-4. 037. 019公開酸性水溶膠和用其進(jìn)行被覆的方法。在酸性介質(zhì)中混合金屬硅 酸鹽或含水的硅酸鎂以及任選的鎂化合物和硼化合物。所獲得的溶膠穩(wěn)定(resistant)至 少15-20分鐘。本發(fā)明描述并非全部可溶于酸性介質(zhì)的硅酸鹽混合物(固體粉末)。US-6. 335. 457描述含有生物學(xué)上可同化的原硅酸的配合物，其中原硅酸與多肽配 合，并且是固體，穩(wěn)定和濃縮的形式。在合成固體形式期間使用醇而在制備期間PH為1.5 至4。并未公開硅酸膠體。EP-743. 922描述如何通過將硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液來制備用季銨化合 物穩(wěn)定的原硅酸(單體)。在PH值小于4的情況下獲得高于1.4的硅摩爾濃度。并未形成 膠體硅。穩(wěn)定劑必須存在，不能省略。US-2006/0178268教導(dǎo)含有硼酸和非膠體硅酸的水溶液。在于酸性溶液中水解硅 化合物期間存在硼。硼酸吸收(absorbs)至低聚物。不存在高濃度保濕劑時(shí)，僅能夠獲得 很低的二氧化硅(高至0. 0035mol)和硼濃度。由于穩(wěn)定化非膠體低聚物和高出很多的生 物學(xué)活性，所以需要硼。不含硼和保濕劑時(shí)，在PH值小于2的情況下，較高摩爾濃度的硅失 去穩(wěn)定性。在MW 20. 000的過濾器或具有較高濾阻率(cut off)的過濾器上不保留小低聚 物。保濕劑包括尿素，右旋糖酐，聚山梨醇，二醇，山梨糖醇，半乳糖，纖維素，植物膠。它們 必須在高于30% (W/V)的濃度下使用。通過這種配置方法無法獲得不含硼的溶液。US-2006/099276描述包含硅酸的擠出物，所述擠出物和包含所述擠出物的藥物組 合物的制備方法及其用途。其中提出的是經(jīng)穩(wěn)定的作為甲硅酸或其低聚物的硅酸的擠出 物。這些復(fù)合物在季銨化合物，氨基酸或氨基酸來源存在下形成并與載體混合。該混合物 在使用之前擠出和干燥。甲硅酸和多至40單元的低聚物能以最大1. 25mol的Si存在。最 終獲得丸劑。fflSi NMR顯示QO和Ql峰，這是甲硅酸和二硅酸的特征。EP-1. 110. 909描述原硅酸或甲硅酸的制備方法，該方法起始自可酸水解的化合物在溶劑存在下進(jìn)行以便防治其聚合為低聚物和膠體二氧化硅。用于穩(wěn)定化的溶劑是二醇 類，甘油，DMS0，聚山梨酯80和聚乙二醇。原位制備甲硅酸。硅濃度為0.01至50% (W/V)。 硅酸保持其單體形式。全部體積的實(shí)施例都用甘油作溶劑來進(jìn)行。所述溶劑不能再被除去 (因?yàn)楦叻序v溫度)。US-2. 588. 389提供制備硅酸溶膠的方法，其中硅酸具有低分子量，不大于在制備 期間所用的硅酸鹽的分子量。將溶液加入含有不溶的陽離子-交換劑的含水酸性溶液(PH 0.5-4或pH 1-3)。在加入之后pH不可以超過4。在過濾之后pH為約2_3。US-2. 392. 767涉及制備與有機(jī)氫鍵合物(bonder)形成配合物的低分子量硅酸。 該鍵合物通過溶劑萃取。pH為1. 6至3。US-2. 408. 654涉及硅酸溶膠和與有機(jī)成氫鍵供體(醚)一起制備硅酸的方法。可 以變化PH以使得不形成相應(yīng)金屬硅酸鹽。最初的硅酸溶膠具有的PH為2。因此，仍然需要制備水溶液中的硅酸粒子并使其穩(wěn)定化更長的時(shí)間段，其在含水 環(huán)境中稀釋時(shí)能夠快速溶解為硅的生物可獲得形式，也即甲硅酸和二硅酸。重金屬的解毒 反應(yīng)上述溶膠比甲硅酸和二硅酸更有效。二氧化硅在自然界普遍存在。其前體分子(硅酸鹽陰離子，甲硅酸和二硅酸)在 水中以低濃度存在。這些形式被植物和所有其它有機(jī)體攝取。在于天然PH條件下聚合之 后形成的二氧化硅粒子帶負(fù)電并且與環(huán)境中全部種類的細(xì)胞相互作用。這些粒子很緩慢地 溶解，最終形成由植物細(xì)胞或其它有機(jī)體攝取的甲硅酸。普遍承認(rèn)的是，通過形成硅烷鍵在pH值7以下聚合甲硅酸得到二聚體，三聚體，四 聚體和更大的低聚物。這些大部分是環(huán)狀的低聚物很快速地組裝為大原纖維并且形成三維 開放式網(wǎng)絡(luò)，這引起凝膠形成中的進(jìn)一步結(jié)合。上述低聚物顯示為埃(人)級(jí)的尺度(非膠體 的)和隨后的小溶膠或納米-粒子，其在凝膠形成之前組裝為納米級(jí)和微米級(jí)的原纖維或 粒子。主要的溶膠粒子在活性聚合許多低聚物(膠體的)之后形成。一旦形成溶膠粒子便 難以抑制這些粒子進(jìn)一步結(jié)合和聚合為較大的粒子以及原纖維結(jié)合(微米溶膠)。硅酸鹽陰離子顯示不同的結(jié)構(gòu)線性，平面，環(huán)狀和三維。硅核磁共振(NMR)光譜 提供表征硅酸鹽陰離子混合物的基本方法。上述方法使用硅原子和其周圍環(huán)境的關(guān)系，計(jì) 數(shù)其通過氧原子連接至的其它硅原子的數(shù)目0i0，Ql，Q2，Q3和Q4)。QO 單體(無連接)典 型地對(duì)應(yīng)甲硅酸鹽而Q4典型地對(duì)應(yīng)聚合的膠體二氧化硅內(nèi)部的全部原子(參考文獻(xiàn)29， 30,31,32,33,34,35)。膠體二氧化硅不顯示QO和Ql峰但是顯示不整齊(heterogeneous)的多個(gè)Q3和 Q4峰。低聚的結(jié)構(gòu)顯示不同的整齊(homogeneous)Ql，Q2和Q3峰。在低聚的和膠體的硅 酸中各Q間的比例也不同。甲硅酸(H4SiO4)和二硅酸(H6Si2O7)顯示與甲硅酸鹽和二硅酸 鹽離子相同的峰特征。甲硅酸是通常中性的并且對(duì)物理?xiàng)l件是相對(duì)惰性的。它可以容易地穿越不同的膜 結(jié)構(gòu)。硅酸鹽配合物和二氧化硅種類(帶負(fù)電)更多地作用于腸中的不同粘膜層。實(shí)際上并不存在涉及下述內(nèi)容的廣泛研究于1以下的PH值，起始自無機(jī)或有機(jī) 硅化合物的溶液，從甲硅酸和低聚物形成溶膠和凝膠。存在的許多研究涉及形成二氧化硅 溶膠，其目的在于制備不同種類的凝膠。主要用不同的水、硅和質(zhì)子濃度來進(jìn)行二氧化硅溶 膠-凝膠實(shí)驗(yàn)以研究其對(duì)膠凝化時(shí)間，凝膠孔的尺寸和特征的效果。(參考文獻(xiàn)1至20)。8其展示在PH值在零電荷(pH 2)點(diǎn)以下，更具體地說在pH值小于1的情況下膠凝化時(shí)間減少，也即相當(dāng)快地形成溶膠-凝膠(參考文獻(xiàn)21)。令人驚訝地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)僅在該低pH區(qū) 域中，在特定的條件下形成硅酸的納米粒子并穩(wěn)定化，其形式是穩(wěn)定數(shù)天或數(shù)周的膠體懸 浮液。此外申請(qǐng)人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)僅該懸浮液能用含水穩(wěn)定劑進(jìn)一步在環(huán)境溫度下穩(wěn)定較 長時(shí)間，特別是數(shù)周，數(shù)月或數(shù)年。工業(yè)用途的膠體二氧化硅納米粒子通常在于pH 2至9純化之后進(jìn)行穩(wěn)定化。制備最終通常得到穩(wěn)定化的濃縮(大于0. 7mol的Si)并除鹽的溶膠。并未完整地記載在pH 2下，更確切地在pH 0.9下的情況。經(jīng)描述，在pH 0. 9下二聚體硅酸快速形成硅烷鍵并最 終導(dǎo)致膠凝化，因?yàn)樵赑H 2下聚合時(shí)間減少(速率增加)得過快。也知曉加入鹽或過氧化 物(H2O2，反應(yīng)性氧種類的前體)會(huì)誘導(dǎo)聚合。本發(fā)明第一目的是合成新形成的硅酸納米粒子，其是穩(wěn)定的并且在含水環(huán)境中稀 釋時(shí)能夠快速溶解形成甲硅酸和二硅酸(生物可獲得硅)。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)這種穩(wěn)定懸浮 液僅可能在嚴(yán)格的最終水合氫離子、硅、水和鹽濃度下制備，也即在PH 0. 9以下和0. 035至 0. 65硅摩爾濃度下。申請(qǐng)人:仔細(xì)地研究了在強(qiáng)酸性條件下于水中起始自無機(jī)硅化合物或可水解的有 機(jī)硅化合物來形成硅酸。由此他們發(fā)現(xiàn)存在可以通過0. 1微米型過濾器但無法過濾通過MW 20. 000型過濾器的小膠體粒子，其在不加入任意穩(wěn)定化合物(液體或固體化合物)的情況 下也是穩(wěn)定的。實(shí)驗(yàn)在條件嚴(yán)格的PH和硅濃度下進(jìn)行。在0.9以下的pH條件和0.035至 0. 65的硅摩爾濃度下用水合氫離子進(jìn)行穩(wěn)定化。溫度優(yōu)選為1°C至25°C。在第一小時(shí)期間 形成膠體，其在低溫度下可能繼續(xù)穩(wěn)定存在12小時(shí)。取決于硅濃度和溫度，其穩(wěn)定存在數(shù) 天，數(shù)周或數(shù)月。游離水(非水合氫離子，或純的不含溶質(zhì)的水)濃度為最低30% (w/v) 0 上述30%的最低濃度被認(rèn)為是避免最終發(fā)生聚合現(xiàn)象所必需的，所述聚合現(xiàn)象是由于蒸發(fā) 和/或所加下述化合物吸水引起的，所述化合物特別是保濕劑或保水產(chǎn)品例如鹽。出于穩(wěn) 定性原因，即使有蒸發(fā)硅摩爾濃度也必須為不高于0. 65。本發(fā)明懸浮液能夠容易地溶于含水環(huán)境。在pH 3以上于水中將0. 3摩爾濃度的 硅稀釋50倍進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)溶解試驗(yàn)。在pH 4和30°C下經(jīng)過數(shù)小時(shí)，而在pH 4和37°C下以及 在pH 6. 5和30°C下經(jīng)過30分鐘發(fā)生快速溶解。在pH 8以上溶解旋即發(fā)生。用最高的Si濃度時(shí)在所得溶液的29Si NMR中觀察到很窄小的甲硅酸QO峰和/或 二硅酸Ql峰，而Q2，Q3和Q4峰隨時(shí)間逐漸消失。此外能夠用鉬藍(lán)法證實(shí)甲硅酸和/或二 硅酸在所得溶液中的存在。這些觀察很好地顯示本發(fā)明膠體懸浮液在含水環(huán)境中的溶解導(dǎo) 致在所得溶液中釋放出甲硅酸和/或二硅酸。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液，其pH低于0. 9，硅摩 爾濃度為0. 035至0. 65，游離水濃度為至少30% (w/v)而水合氫離子與Si摩爾濃度的比 率高于2并優(yōu)選低于4。對(duì)于0. 2的硅摩爾濃度，在室溫下該懸浮液穩(wěn)定至少3-6周，而在6 °C下的溫度穩(wěn) 定6-12周。所謂穩(wěn)定，是指這樣的時(shí)間段，在此期間對(duì)懸浮液的視覺觀察顯示其是澄清的 (透明的)。懸浮液WfflSi NMR顯示典型的膠體二氧化硅譜，其中-無甲硅酸和二硅酸的QO和Ql峰；
-分開的低Q2峰，大部分占5至10%的總峰面積；-Q3和Q4附近的不整齊峰區(qū)域。根據(jù)本發(fā)明的懸浮液的其它特性列舉如下 與H2A形成黃色配合物(0. 02%以上的H2A濃度)。 在稀釋時(shí)產(chǎn)生甲硅酸和/或二硅酸(能夠通過鉬藍(lán)法證實(shí)其存在) 稀釋時(shí)對(duì)于植物，動(dòng)物和人類是高度生物可獲得的。 在加入濃度10% (w/v)以上的某些保濕劑比如甘油，單糖和二糖，多糖，聚山梨 酯等并在室溫下溫育之后形成凝膠。眷由于蒸發(fā)或干燥失去多于20%的水時(shí)形成凝膠。 用作鋁中和劑(aluminum neutralize!·)。 與較高pH值下形成的溶膠相比，僅高濃度(摩爾濃度大于3)的一價(jià)堿金屬陽 離子使得膠體懸浮液不穩(wěn)定。根據(jù)又一方面，本發(fā)明還提供制備膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液的方法，所述 穩(wěn)定懸浮液具有為0. 035至0. 65的最終硅摩爾濃度Y，所述方法包含下述步驟-提供具有2Y摩爾濃度硅的含水無機(jī)或有機(jī)硅溶液；-通過將其加入酸量確定的含水酸溶液快速將所述含水無機(jī)或有機(jī)硅溶液稀釋兩 倍，以便獲得酸化的Y溶液，該溶液具有的PH低于0. 9而水合氫離子與Si的摩爾濃度比率 高于2 ；-在加入期間或在加入之后進(jìn)行攪拌，直至獲得膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液。在滴定和計(jì)算所需的穩(wěn)定水合氫離子濃度之后制備該懸浮液。通過聚合使得甲硅 酸及其低聚物形成納米硅酸粒子，直到通過水合氫離子穩(wěn)定化并且不再繼續(xù)增長。它們?cè)?稀釋時(shí)可快速溶解。無機(jī)硅溶液可以是含水無機(jī)堿性溶液。在該情況中，所述方法包含下述步驟a)提供含水的無機(jī)堿性溶液，b)確定最終的硅摩爾濃度Y，c)于純水中優(yōu)選在溫度< 30°C盡可能稀釋所述堿性溶液，得到2Y的硅摩爾濃度，d)滴定中和所述稀釋溶液至pH 7. 0所需的酸量e)計(jì)算進(jìn)一步使得pH低于0. 9并且使得水合氫離子與硅的摩爾濃度比率達(dá)到2 所需的酸量。f)制備適當(dāng)酸化的水溶液，和，g)快速將上述稀釋溶液混入上述適當(dāng)酸化的溶液直到獲得硅酸納米粒子的所述 穩(wěn)定膠體懸浮液。有機(jī)硅溶液能夠起始自有機(jī)硅化合物來制備。在該情況中，所述方法包含下述步 驟a)提供有機(jī)硅化合物，b)確定最終的硅摩爾濃度Y，c)取一定體積的化合物，以待將其稀釋于酸化的水中得到2Y的硅摩爾濃度，d)緩慢地將所述體積的化合物在攪拌和/或超聲下加入酸化的pHO. 9的水，繼續(xù) 攪拌直到完成水解，
e)在攪拌和/或超聲下用含有補(bǔ)充酸的酸化的水來稀釋所得溶液兩倍以實(shí)現(xiàn)氫 離子與硅的所述摩爾濃度比率，保持該溶液的PH低于0. 9，直到獲得硅酸納米粒子的所述 穩(wěn)定膠體懸浮液。在酸化期間使用無機(jī)強(qiáng)酸，比如HCl，H3PO4, H2SO4, HNO30最優(yōu)選使用HCl和ΗΝ03。作為無機(jī)硅化合物使用完全溶劑化的硅酸鹽或硅鹽(silicon salts)。所用的有機(jī)硅溶液是可水解的有機(jī)硅化合物的水溶液，所述有機(jī)硅化合物最優(yōu)選 烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si (OR) 4)，Si (OR) 30H, Si (OR) 2 (OH)2, SiOR(OH) 3，其中R是低 級(jí)烷基化合物C1-C4,優(yōu)選C2H5。上述有機(jī)化合物的水解導(dǎo)致形成R0H。滴定ROH可以跟蹤 水解進(jìn)程。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，通過向膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液加入主要穩(wěn) 定劑使得所述懸浮液進(jìn)一步穩(wěn)定化更長時(shí)間段，特別是超過4周，所述主要穩(wěn)定劑是有機(jī) 硫化合物，例如比如MSM (甲基磺酰基甲烷)或DMSO ( 二甲亞砜)，其濃度為0. 01至25 % (w/ν)。還能夠通過加入顯示下述特征的次要穩(wěn)定劑使得膠體懸浮液穩(wěn)定更長時(shí)間段所 述特征為良好的水溶解度，強(qiáng)水合氫離子吸引力，并且是誘導(dǎo)聚合的ROS(反應(yīng)性氧種類) 的中和劑。然而，常用保濕劑，比如單糖和多糖(甘油，乳糖，麥芽糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖 醇，木糖醇，葡萄糖，右旋糖酐，纖維素，纖維素衍生物，葡聚糖，淀粉，果膠，藻酸鹽，蛋白或 水解產(chǎn)物，聚山梨醇)并不能用作根據(jù)本發(fā)明懸浮液的次要穩(wěn)定劑。實(shí)際上恰恰相反，它們 誘導(dǎo)膠體粒子團(tuán)聚導(dǎo)致凝膠形成。本發(fā)明的情況完全不同于先前描述的單體硅酸和低聚物的穩(wěn)定化。膠體硅酸形成 納米粒子，而甲硅酸和低聚物的尺寸為埃級(jí)。所以，僅當(dāng)保濕劑在制備和水解前體期間已經(jīng) 以高濃度存在并導(dǎo)致與單體硅酸或低聚物配合時(shí)才能成功地在后者制劑中抑制膠體硅形 成。通過吸引水合氫離子使之圍繞硅酸卷或球并抑制納米粒子縮合為較大溶膠和凝 膠形式來進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的膠體硅酸的穩(wěn)定化。這些新描述的膠體在fflSi NMR中不顯示 QO和Ql峰，但是存在Q2。該光譜類似于生物源二氧化硅但是相比之下所述粒子可溶得多。 在Q3和Q4區(qū)域中觀察到寬多重峰。通常，甲硅酸和二硅酸顯示總是很窄的峰QO和Q1，而 它們的低聚物顯示顯著的窄Ql，Q2和Q3峰和其組合和次要Q4峰。在稀釋之后并且pH大于等于3時(shí)，與其它工業(yè)溶膠相比，本發(fā)明膠體懸浮液的溶 解較快速地發(fā)生。溶解后的溶液的29Si NMR清楚地顯示窄QO和Ql峰，對(duì)應(yīng)在高硅濃度的 甲硅酸和二硅酸，但是鉬藍(lán)法更適于檢測這兩種硅酸。此外，通過加入次要穩(wěn)定劑使得膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液進(jìn)一步穩(wěn)定更長 時(shí)間段(超過一年)，如上所述其是水合氫離子強(qiáng)吸引性物質(zhì)，可溶于水并優(yōu)選選自下述化 學(xué)類別二醇(丙二醇，等)聚醚化合物(聚乙二醇))，硫酸化的多糖，羧酸和羥基酸的聚 合物或其組合。使用上述次要穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定懸浮液獲得對(duì)強(qiáng)聚合誘導(dǎo)劑抗性，所述強(qiáng)聚合誘 導(dǎo)劑是比如過氧化物(H2O2，過乙酸和一過硫酸鹽(mono persulfates)，等)和高礦物濃度 (鈣，鎂，鍶，鐵，鈷，硼，銅，鋅，等的鹽)。11
在室溫下放置超過1年之后，向該穩(wěn)定懸浮液加入鉬酸鹽才引起典型的甲硅酸配 合物形成的海軍藍(lán)顯色。次要穩(wěn)定劑存在的濃度為0. 5% (w/v) M 60% (w/v)，最優(yōu)選20至50% (w/v)。將主要穩(wěn)定劑與次要穩(wěn)定劑相組合可以降低次要穩(wěn)定劑的濃度。加入上述水合氫離子吸引劑引起膠體懸浮液的增加的穩(wěn)定性，在4°C穩(wěn)定超過3 年而在37°C穩(wěn)定超過2年。該懸浮液在加入通常誘導(dǎo)溶膠和凝膠形成的過氧化氫之后也是穩(wěn)定的。高至 2. 5%的過氧化氫能與0. ISmol的Si相組合，這獲得在25°C穩(wěn)定1年的穩(wěn)定懸浮液。本發(fā)明懸浮液于pH 2. 5至9. 5在稀釋于水或水溶液時(shí)快速地溶解形成甲硅酸和 二硅酸，而通過將其水含量降低至低于20% (w/v)的最終游離水含量形成水不溶的制劑或 凝膠。該懸浮液在0. 1微米型過濾器(大于98%可過濾Si)上完全可過濾但是在MW 20. 000 型過濾器(小于20%可過濾Si)上不可過濾。從而，本發(fā)明首次描述在pH低于0.9和有限硅濃度下制備的生物可獲得的膠體硅 酸制劑。該膠體懸浮液可以穩(wěn)定一段時(shí)間，并且通過加入主要穩(wěn)定劑，比如MSM進(jìn)一步穩(wěn)定 化，或者加入第二有機(jī)穩(wěn)定劑使之穩(wěn)定更長時(shí)間段，在室溫下多至超過一年。兩種穩(wěn)定劑的 混合物弓丨起更長時(shí)間的穩(wěn)定化。本發(fā)明懸浮液的pH必須總是小于0. 9，當(dāng)其含有其它化合物比如上述穩(wěn)定劑和/ 或如下所述的其它來源和/或營養(yǎng)素時(shí)也須如此。在穩(wěn)定劑存在下，營養(yǎng)素或其它化合物 可以更容易地加入。許多加入情況可以增大PH值，但是出于穩(wěn)定性的原因在所述加入之后 PH必須不高于0.9。在懸浮液稀釋于含水介質(zhì)時(shí)逐漸形成生物可獲得的化合物，也即甲硅酸和/或二硅酸。膠體硅酸納米粒子的懸浮液的實(shí)施例是1.在強(qiáng)烈攪拌下于一分鐘內(nèi)將含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸 鉀溶液混入等體積的含水5%鹽酸溶液(約1. 65M水合氫離子)。所得懸浮液的pH在0. 9 以下。該懸浮液在20°C穩(wěn)定至少1周，或者在4°C穩(wěn)定4周。2.在強(qiáng)烈攪拌下于一分鐘內(nèi)將含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸鉀 溶液混入等體積的含水8%硝酸溶液(約1.72M水合氫離子)。所得懸浮液的pH低于0.9。 該懸浮液在20°C穩(wěn)定至少1周，或者在4°C穩(wěn)定4周。3.在混合之后一小時(shí)，用12% MSM補(bǔ)充的按實(shí)施例1的描述制備的懸浮液。該懸 浮液在15°C儲(chǔ)存3月而不損失穩(wěn)定性(無凝膠形成)。4.在強(qiáng)烈攪拌下將含有2. 8%硅(w/v) (1M Si)的250ml含水硅酸鉀溶液混入等 體積的含水10%鹽酸溶液(約3. 3M水合氫離子)。在1小時(shí)之后用等體積的聚乙二醇400 作為穩(wěn)定劑稀釋所得懸浮液。所得懸浮液的PH在0.9以下。該懸浮液在25°C穩(wěn)定至少2 年而在4°C穩(wěn)定3年。5.將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用0. 5%鈣(w/v)比如氯化鈣， 0.5%鎂(w/v)比如氯化鎂，0.5%鋅(w/v)比如氯化鋅和0.2%硒(w/v)比如硒酸鹽來補(bǔ) 充。在加入這些鹽之后該懸浮液顯示與按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的那些相同的穩(wěn)定 性。12
6.將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用銅(w/v)比如氯化銅補(bǔ)充， 而在25°C儲(chǔ)存于一年期間不損失穩(wěn)定性。7.將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)補(bǔ)充。該懸 浮液在25°C儲(chǔ)存于2年期間不損失穩(wěn)定性。8.將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用1 % L-蘇氨酸(w/v)補(bǔ)充，并且 在4°C儲(chǔ)存18個(gè)月。該懸浮液顯示沒有損失穩(wěn)定性。9.將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用0. 05%番茄紅素(w/v)補(bǔ)充，并 在20°C于一年期間儲(chǔ)存而不損失穩(wěn)定性而且不損失抗微生物活性。10.在強(qiáng)烈攪拌下將含有2，8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸鉀溶液非?？斓鼗?入等體積的含水16%硝酸溶液(約3.5M水合氫離子)。在一小時(shí)之后用等體積的聚乙二 醇200作穩(wěn)定劑來稀釋該懸浮液。該懸浮液的pH在0.9以下。該懸浮液在25°C穩(wěn)定至少 2年。11.將按實(shí)施例10的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)和0. 01% 葉酸(w/v)補(bǔ)充，并在4°C保持一年期間。該溶液顯示沒有損失穩(wěn)定性。12.在強(qiáng)烈攪拌下將含有2. 8%硅(1M Si) 250ml含水硅酸鉀溶液很快地混入等體 積的含水10%鹽酸溶液(3. 3M水合氫離子)。在一小時(shí)之后用等體積的丙二醇作為穩(wěn)定劑 稀釋懸浮液。該懸浮液在25°C穩(wěn)定至少2年。13.將按實(shí)施例12的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用0. 3%鈣(w/v)比如氯化鈣， 0.3%鎂(w/v)比如氯化鎂，0.5%鋅(w/v)比如氯化鋅和0.1%硒(w/v)比如硒酸鹽來補(bǔ) 充。懸浮液在4°C儲(chǔ)存2年顯示沒有損失穩(wěn)定性。14.在強(qiáng)烈攪拌下將含有2. 8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸鉀溶液很快地混入 等體積的含水16%硝酸溶液(3. 5M水合氫離子)。在一小時(shí)之后用等體積的丙二醇作穩(wěn)定 劑稀釋懸浮液。該懸浮液在25°C穩(wěn)定至少2年。15.將按實(shí)施例14的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液用L-賴氨酸(w/v)和檸 檬酸鈉(w/v)來補(bǔ)充，并儲(chǔ)存在25°C。在一年之后該溶液顯示沒有損失穩(wěn)定性。16.將按實(shí)施例1的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液在自來水稀釋一百倍并用等體積 的含有0. 005% Si的含水硅酸鹽溶液補(bǔ)充，得到生物可獲得硅配制劑。17.在第一組豬生長時(shí)間段期間，將按實(shí)施例4的描述制備并穩(wěn)定化的懸浮液稀 釋在其飲用水中。每周按動(dòng)物的平均重量調(diào)整稀釋度。有用濃度為細(xì)g Si/50kg體重/天。 第二對(duì)照組的豬接受未用所述懸浮液補(bǔ)充的飲用水。在飼養(yǎng)6個(gè)月之后宰殺這些豬并分析 其相似豬肉樣品的全脂肪酸組成。脂肪酸分析展示用膠體硅酸納米粒子的懸浮液中的硅補(bǔ) 充的第一組豬具有增加的ω3脂肪酸濃度。在第一組硅處理豬中ω6/ω3脂肪酸的比率從 11. 2降低至3. 8。根據(jù)本發(fā)明的水合氫離子穩(wěn)定化的懸浮液在下述物質(zhì)中原樣用作微生物，植物， 動(dòng)物和人類的生物可獲得硅的來源-全部種類的水(自來水，人類和動(dòng)物的飲用水，礦物水，蒸餾水，生產(chǎn)用水，反滲 水，雨水，強(qiáng)化水，河水，海水，土壤水，過濾水，冷水，水溶液，懸浮液，乳液及其組合)，-生物學(xué)制劑，-植物肥料，
-動(dòng)物飼料添加劑，-食品和食品補(bǔ)充劑，亦即人類攝食的膳食食品補(bǔ)充劑，-營養(yǎng)產(chǎn)品，-營養(yǎng)替代餐補(bǔ)充劑，-營養(yǎng)飲料混合物，-全部種類的飲料，-保健品，-維生素和礦物質(zhì)制劑，-營養(yǎng)丸劑形式的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，-食品用營養(yǎng)添加劑，-食品禾口食品廣品，-醫(yī)學(xué)食品，嬰兒食品和老年食品，-用于醫(yī)學(xué)受限膳食的食品，-藥物，-化妝品和其中的添加劑，-化妝品，局部護(hù)理產(chǎn)品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，-藥物化合物及其各種組合物，-與其它化合物比如抗氧化劑，酶抑制劑，激素類，等的組合。-與 Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N,F，Cl，Br，I的不同的來源(鹽，氧化物，配合物，等)的組合。-與營養(yǎng)素比如糖類，脂肪，蛋白，蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物，核酸，維生素，氨基酸，植物提 取物，生物大分子，主要和次要的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物及其組合的組合。水合氫離子穩(wěn)定化的懸浮液也原樣或在稀釋時(shí)與鉬酸鹽或其它防腐蝕的化合物 組合用于防腐蝕應(yīng)用。根據(jù)又一方面，本發(fā)明還提供稀釋的水合氫離子穩(wěn)定化的懸浮液的配制劑，用作 食品補(bǔ)充劑，保健品(nutraceutical)，飼料添加劑，藥物制劑，局部配制劑，衛(wèi)生配制劑，濃 縮肥料和生長調(diào)節(jié)劑，濃縮植物保護(hù)配制劑，濃縮生物可獲得硅配制劑以在植物，動(dòng)物，人 類和微生物誘導(dǎo)生物學(xué)過程。將這些配制劑用于動(dòng)物和人類的飲用水中或用作植物肥料， 其目的是與不含所述配制劑的對(duì)照相比增加這些有機(jī)體中的ω 3脂肪酸濃度。根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供含有生物可獲得硅的可溶性粉劑，和從上文公開的穩(wěn) 定懸浮液開始制備所述粉末的方法。所述方法的特征在于下述步驟a)將高度水可溶的載體加入至膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液以便載體吸收所 述膠體硅酸納米粒子，所述穩(wěn)定懸浮液的pH低于0. 9，硅摩爾濃度為0. 035至0. 65，游離水 濃度為至少30% (w/v)而水合氫離子與Si的摩爾濃度比率高于2，和b)蒸發(fā)游離水直到獲得粉末。蒸發(fā)過程不用任意溶劑。從而，經(jīng)過起始自硅酸水合氫離子穩(wěn)定化的懸浮液或自具有主要穩(wěn)定劑的懸浮液 的特別制備過程，在加入在蒸發(fā)特別是于真空下蒸發(fā)期間吸引、沉淀和保護(hù)硅酸膠體的載14體之后，獲得含有生物可獲得硅酸的粉末。氨基酸，蛋白或多元胺在pH小于1. 5 —般不會(huì)使得含水膠體硅酸的懸浮液穩(wěn)定更 長時(shí)間段。所以，不將它們用作主要或次要穩(wěn)定劑。令人驚訝地，在PH小于0.9并以高濃 度(大于等于2%W/v)將多元胺、蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物載體加入硅酸懸浮液并隨后快 速蒸發(fā)該懸浮液，獲得無水且可溶的粉劑。蒸發(fā)能夠通過各種快速蒸發(fā)技術(shù)(快速除去游 離水)來進(jìn)行，但是優(yōu)選通過在冷凍含有蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物載體的懸浮液之后進(jìn)行 冷凍-干燥處理。必須強(qiáng)調(diào)蒸發(fā)作為對(duì)照的不用載體制備的膠體硅酸懸浮液總是獲得不溶的硅酸 沉淀。盡管如此，在這種低pH下加入高濃度的多元胺、蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物還可以 導(dǎo)致溶解度問題，而在蒸發(fā)蛋白期間還可以粘著至各種表面(玻璃，塑料或金屬)。令人 驚訝地，與多元胺，蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物(優(yōu)選分子量低于300000) —起加入主要穩(wěn) 定劑，特別是甲基磺?；淄镸SM，解決了溶解度問題并且得到更均勻的和更容易移取的粉 末。所以制備濃縮硅酸粉末的優(yōu)選方法包括與主要穩(wěn)定劑，特別甲基磺?；淄镸SM(濃度 為0.01%至20% (w/v)) 一起加入載體(多元胺，蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物)。含水懸浮液 中的載體濃度優(yōu)選為2%至20% (w/v) 0膠體硅酸結(jié)構(gòu)在蒸發(fā)期間沉淀于載體上而不會(huì)形 成不溶的聚合物。這種含有高濃度的硅(為0. 至15% )的粉末能夠用作食品補(bǔ)充劑或者食品或 飼料添加劑。該粉末完全可溶于純水。例如，將起始自PH <0.9的水合氫離子穩(wěn)定化的懸 浮液用快速蒸發(fā)過程獲得的50mg粉末稀釋于IOml純水，得到澄清溶液，其pH為1. 5至3。所述蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物純化自植物(豌豆，菜豆，谷物，堅(jiān)果，種子，大豆， 黑麥，稻等)或純化自動(dòng)物來源(膠原或膠原水解產(chǎn)物)比如雞，豬，小牛，?；螋~。所述粉末的^Si NMR光譜類似膠體硅酸懸浮液的相應(yīng)光譜。根據(jù)本發(fā)明的水合氫離子穩(wěn)定化的懸浮液，在稀釋所述懸浮液時(shí)獲得的配制劑， 和得自所述經(jīng)脫水的懸浮液的粉末能夠用下述物質(zhì)來補(bǔ)充i-微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素，比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶鹽和來源，Ca，K，Na, Mg，Mn，B, Li，Sr， Se，Mo，F(xiàn)e，Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr, Si，P，S，N，F(xiàn)，Cl，Br, I 或其混合物的各種來源(鹽， 酸，氧化物，配合物等)B)營養(yǎng)素，比如糖類，脂肪，蛋白，核酸，維生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子， 初級(jí)的和次級(jí)的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物及其組合，或其混合物；ii_用于作物生產(chǎn)和保護(hù)的生長活化劑，肥料，生物學(xué)活性的化合物iii_親水和疏水抗氧化劑，比如類胡蘿卜素，類黃酮，已接受的食品添加劑，抗氧 化酶，硫辛酸等iv_酶抑制劑，激素類，抗生素，或其它藥物V-天然和合成的食品著色劑，食品甜味劑和食品調(diào)味劑或其混合物。含有生物可獲得硅的粉末的實(shí)施例1.白色粉末，含有5. 4%膠體硅酸形式的Si (w/w)和71%牛皮膠原水解產(chǎn)物。用堿性硅酸鉀開始制備膠體懸浮液。使用凍干技術(shù)作為蒸發(fā)技術(shù)。2.白色粉末，含有3.2%膠體硅酸形式的5Η /ν)，52%魚膠原水解產(chǎn)物和32% MSM0用堿性硅酸鉀開始制備膠體懸浮液。使用凍干技術(shù)作為蒸發(fā)技術(shù)。3.白色粉末，含有5. 4%膠體硅酸形式的Si 0^/^),60%豬肉膠原水解產(chǎn)物和18% MSM0用堿性硅酸鉀開始制備膠體懸浮液。使用凍干技術(shù)作為蒸發(fā)技術(shù)。4.白色粉末，含有1.5%膠體硅酸形式的Si (w/w)，52%雞膠原水解產(chǎn)物，10% MSM 和氯化鋅。用堿性硅酸鉀開始制備膠體懸浮液。使用凍干技術(shù)作為蒸發(fā)技術(shù)。5.白色粉末，含有5. 4%膠體硅酸形式的Si (w/w)，62%魚膠原水解產(chǎn)物，12% MSM 和0.5% OPC(低聚物原花青素)。用堿性硅酸鉀開始制備膠體懸浮液。使用凍干技術(shù)作為 蒸發(fā)技術(shù)。50mg上述實(shí)施例的粉末完全溶劑化于IOml純水中。根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供如上所述進(jìn)行補(bǔ)充的含有本發(fā)明粉末、配制劑或懸浮 液的制劑或劑型。制劑或劑型可以是口服劑型，比如膠囊，粉末，溶液，懸浮液，片劑，糖錠，膜劑，軟 凝膠，丸劑，或可以是直腸劑型，比如灌腸劑，栓劑，或可以是局部劑型，比如霜?jiǎng)?，軟膏劑?凝膠劑，糊劑，粉末，擦劑，洗液，貼劑，膏劑或可以是藥物形式，比如安瓿，膠囊，霜?jiǎng)?，酏劑?乳液，屑劑(grain)，滴劑，噴霧，粉末，懸浮液，糖菜，片劑，軟膏劑。優(yōu)選的制劑或劑型是-制劑形式膠囊，軟凝膠，壓縮糖錠，片劑，栓劑，明膠包覆的丸劑，-局部的制劑或化妝形式霜?jiǎng)?，凝膠，洗液，軟膏劑，擦劑，-醫(yī)藥形式膏劑，軟膏，貼劑，凝膠。例如，用于食品補(bǔ)充劑的口服劑型是含有本發(fā)明粉末和其它營養(yǎng)素的膠囊，所述 其它營養(yǎng)素是比如糖類，脂肪，蛋白，核酸，維生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初級(jí) 的和次級(jí)的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物(氨基葡萄糖，軟骨素，透明質(zhì)酸，卡尼汀，有 機(jī)酸，乙?；衔锏?及其組合，或其混合物。制備作為含有粉末的膠囊的食品補(bǔ)充劑的實(shí)施例1.膠囊，含有200mg上述實(shí)施例2描述的粉末，200mg硫酸軟骨素和400mg氨基葡萄糖硫酸酯2.膠囊，含有200mg實(shí)施例2描述的粉末，IOOmg透明質(zhì)酸，3mg檸檬酸硼形式的 硼，IOmg檸檬酸鋅形式的鋅，IOOmg的α硫辛酸。3.膠囊，含有150mg實(shí)施例2描述的粉末，IOOmg透明質(zhì)酸，200mg MSM，IOOmg菠蘿 蛋白酶，3mg檸檬酸硼形式的硼和2mg檸檬酸錳形式的錳。4.膠囊，含有250mg實(shí)施例2描述的粉末，50微克維生素K2，200微克葉酸和IOOmg OPC。5.膠囊，含有150mg實(shí)施例2描述的粉末，IOOmg維生素C (抗壞血酸鈣形式)，200 微克生物素，150mg白藜蘆醇和100微克硒酸鹽形式的硒。6.膠囊，含有150mg實(shí)施例2描述的粉末和500mg的II型雞膠原。本發(fā)明的含有水合氫離子穩(wěn)定化的膠體硅酸納米粒子的懸浮液，得自所述稀釋懸 浮液的配制劑，得自所述經(jīng)脫水的懸浮液的粉末和得自所述懸浮液，配制劑或粉末的制劑或劑型能夠用于食品，醫(yī)學(xué)，藥物，化妝品領(lǐng)域的全部應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液，其具有的PH低于0. 9，硅摩爾濃度為0. 035 至0. 65，游離水濃度為至少30% (w/v)而水合氫離子與Si的摩爾濃度比率高于2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其中所述懸浮液粒子可以通過0.1微米型過濾器但無法 過濾通過MW 20. 000型過濾器。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其fflSiNMR顯示典型的具有分開的低Q2峰的膠體二氧 化硅譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其還包含濃度為0.01至25% (w/v)的有機(jī)硫化合物比 如MSM(二甲基磺酰基甲烷)或DMSO(二甲亞砜)作為穩(wěn)定劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的懸浮液，其還包含顯示下述特征的次要穩(wěn)定劑良 好的水溶解度，強(qiáng)水合氫離子吸引力，并且是誘導(dǎo)聚合的ROS(反應(yīng)性氧種類)的中和劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的懸浮液，其中所述次要穩(wěn)定劑的存在濃度為0.5%(w/v)至60% (w/v)，最優(yōu)選20至50% (w/v)，其選自下述化學(xué)類別二醇(特別是丙二醇)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羥基酸的聚合物或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的懸浮液，其用下述物質(zhì)補(bǔ)充i_微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶鹽和來源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，F(xiàn)e, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各種來源(鹽，氧化 物，配合物等)；B)營養(yǎng)素比如糖類，脂肪，蛋白，核酸，維生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初級(jí) 的和次級(jí)的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物(氨基葡萄糖，軟骨素，透明質(zhì)酸，卡尼汀，有 機(jī)酸，乙?；衔锏?及其組合，或其混合物；ii_用于作物生產(chǎn)和保護(hù)的生長活化劑，肥料，生物學(xué)活性的化合物；iii-親水和疏水抗氧化劑，比如類胡蘿卜素(β_胡蘿卜素，葉黃素，番茄紅素，玉米黃 素等)，類黃酮(槲皮素，橙皮素，四羥黃酮，蘆丁等)，接受的食品添加劑，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制劑，激素類，抗生素，或其它藥物；ν-天然和合成的食品著色劑，食品甜味劑，食品乳化劑和食品調(diào)味劑，或其混合物。
8.包含甲硅酸和/或二硅酸的配制劑，所述甲硅酸和/或二硅酸存在于權(quán)利要求1至 6中任一項(xiàng)的稀釋于含水環(huán)境中的懸浮液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的配制劑，其用下述物質(zhì)補(bǔ)充i_微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶鹽和來源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，F(xiàn)e, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl, Br, I 或其混合物的各種來源(鹽，氧化 物，配合物等)；B)營養(yǎng)素，比如糖類，脂肪，蛋白，核酸，維生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初級(jí) 的和次級(jí)的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物(氨基葡萄糖，軟骨素，透明質(zhì)酸，卡尼汀，有 機(jī)酸，乙酰基化合物等)及其組合，或其混合物；ii_用于作物生產(chǎn)和保護(hù)的生長活化劑，肥料，生物學(xué)活性的化合物；iii_親水和疏水抗氧化劑，比如類胡蘿卜素(β_胡蘿卜素，葉黃素，番茄紅素，玉米黃 素等)，類黃酮(槲皮素，橙皮素，四羥黃酮，蘆丁等)，接受的食品添加劑，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制劑，激素類，抗生素，或其它藥物；ν-天然和合成的食品著色劑，食品甜味劑，食品乳化劑和食品調(diào)味劑；或其混合物。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1的膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液的方法，其具有的最終硅 摩爾濃度Y為0. 035至0. 65，該方法包括下述步驟-提供具有2Y摩爾濃度硅的含水無機(jī)或有機(jī)硅溶液；-通過將所述含水無機(jī)或有機(jī)硅溶液加入酸量確定的含水酸溶液將其稀釋兩倍，以便 獲得酸化的Y溶液，該溶液具有的PH低于0. 9而水合氫離子與Si的摩爾濃度比率至少為 ；-在加入期間或在加入之后進(jìn)行攪拌，直至獲得膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其包括下述步驟a)提供含水的無機(jī)強(qiáng)堿性溶液，b)確定最終的硅摩爾濃度Y，c)于純水中優(yōu)選在溫度<30°C盡可能稀釋所述堿性溶液，得到2Y的硅摩爾濃度，d)滴定中和所述稀釋溶液至pH7.0所需的酸量，e)計(jì)算進(jìn)一步使得pH低于0.9并且使得水合氫離子與硅的摩爾濃度比率達(dá)到至少2 所需的酸量，f)制備適當(dāng)酸化的水溶液，和g)快速將上述稀釋溶液混入上述適當(dāng)酸化的溶液，直到獲得硅酸納米粒子的所述穩(wěn)定 膠體懸浮液。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其包括下述步驟a)提供有機(jī)硅化合物，b)確定最終的硅摩爾濃度Y，c)取一定體積的化合物，以待將其稀釋于酸化的水中得到2Y的硅摩爾濃度，d)緩慢地將所述體積的化合物在攪拌和/或超聲下加入酸化的pH0.9的水中，繼續(xù)攪 拌直到完成水解，e)在攪拌下用含有補(bǔ)充酸的酸化的水來稀釋所得溶液兩倍以實(shí)現(xiàn)氫離子與硅的所述 摩爾濃度比率，保持該溶液的PH低于0. 9，直到獲得硅酸納米粒子的所述穩(wěn)定膠體懸浮液。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)的方法，其中使用選自HCl，H3PO4,H2SO4和HNO3的 無機(jī)強(qiáng)酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或13中任一項(xiàng)的方法，其中使用完全溶劑化硅酸鹽或硅鹽作為無 機(jī)硅化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)的方法，其中所用的有機(jī)硅溶液是可水解的有機(jī) 硅化合物的水溶液，所述有機(jī)硅化合物最優(yōu)選烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si(OR)4), Si(OR)3OH, Si(OR)2(OH)2, SiOR(OH) 3，其中 R 是低級(jí)烷基化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的方法，包括向所述懸浮液加入主要穩(wěn)定劑的步驟，該步驟特別地使得所得的膠體硅酸納米粒子的懸浮液穩(wěn)定至少4周的時(shí)間段，所述主 要穩(wěn)定劑是有機(jī)硫化合物比如MSM(甲基磺?；淄?或DMSO (二甲亞砜)，其濃度為0.01 M 25% (w/v)。
17.根據(jù)權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)的方法，其包括加入次要穩(wěn)定劑的步驟，該步驟特 別地使得所得膠體硅酸納米粒子的懸浮液穩(wěn)定超過一年的時(shí)間段，所述次要穩(wěn)定劑是水合 氫離子強(qiáng)吸引性物質(zhì)，可溶于水并優(yōu)選選自下述化學(xué)類別二醇(丙二醇等)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羥基酸的聚合物或其組合。
18.制備根據(jù)權(quán)利要求8的配制劑的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的懸 浮液溶于水或含水溶液的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的穩(wěn)定懸浮液的用途，其用作微生物、植物或動(dòng)物的 甲硅酸和二硅酸來源。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的懸浮液，其用作醫(yī)學(xué)治療中的甲硅酸和二硅酸來源。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的穩(wěn)定懸浮液的用途，其原樣或在稀釋時(shí)與鉬酸鹽或 其它防腐蝕的化合物組合用于防腐蝕應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求9的配制劑的用途，其用作食品補(bǔ)充劑，保健品，食品添加劑，藥物制 劑，局部配制劑，衛(wèi)生配制劑，濃縮肥料和生長調(diào)節(jié)劑，濃縮植物保護(hù)配制劑，濃縮生物可獲 得硅配制劑以在植物、動(dòng)物、人類和微生物中誘導(dǎo)生物學(xué)過程。
23.根據(jù)權(quán)利要求8或9的配制劑，其用于醫(yī)學(xué)治療中作為濃縮生物可獲得硅配制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求8或9的配制劑的用途，其用來補(bǔ)充動(dòng)物的飲用水或用作植物肥料， 其目的是增加這些有機(jī)體中的ω3脂肪酸濃度。
25.根據(jù)7或8的配制劑，其用在人類的飲用水中以增加人類有機(jī)體中的ω3脂肪酸濃度。
26.從根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定懸浮液開始制備含有生物可獲得硅的可溶性粉末的方 法，其特征在于下述步驟a)將高度水可溶的載體加入至膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液以便吸收和沉淀所述 膠體硅酸納米粒子，所述穩(wěn)定懸浮液的PH低于0. 9，硅摩爾濃度為0. 035至0. 65，游離水濃 度為至少30% (w/v)而水合氫離子與Si的摩爾濃度比率高于2，和b)蒸發(fā)游離水直到獲得粉末。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的方法，其特征在于，加入載體的步驟包括加入濃度優(yōu)選多至 20% (w/v)的含硫有機(jī)化合物，特別是甲基磺?；淄?MSM)以便增進(jìn)所述載體的溶劑化。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27的方法，其特征在于，所述載體是蛋白質(zhì)，多肽，蛋白質(zhì)水解 產(chǎn)物，多元胺或其混合物，其優(yōu)選具有低于300000的分子量。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈至觀中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在攪拌下將所述載體緩慢地 加入硅酸懸浮液直到完成載體的溶劑化，其最終濃度高于2% (w/v)，優(yōu)選高于8% (w/v), 并且在于校正PH直到最終小于0. 9，并且在于所得懸浮液在數(shù)小時(shí)期間穩(wěn)定化，以及在于 通過快速脫水技術(shù)比如真空蒸發(fā)或冷凍-干燥來蒸發(fā)懸浮液的游離水直到獲得可溶性粉 劑。
30.權(quán)利要求沈至四中任一項(xiàng)的方法所制備的含有膠體硅酸納米粒子的粉末，其具有的硅濃度為0. 05%至15% (w/w)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的粉末，其含有1.5%至8%(w/w)膠體硅酸形式的Si，50%至 75% (w/w)的膠原水解產(chǎn)物和10%至35% (w/w)的甲基磺?；淄?MSM)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的粉末，其還含有下述物質(zhì)i_微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶鹽和來源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，F(xiàn)e, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各種來源(鹽，氧化 物，配合物等)B)營養(yǎng)素，比如糖類，脂肪，蛋白，核酸，維生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初級(jí) 的和次級(jí)的植物代謝物，生物學(xué)途徑的化合物(氨基葡萄糖，軟骨素，透明質(zhì)酸，卡尼汀，有 機(jī)酸，乙?；衔锏?及其組合，或其混合物；ii_用于作物生產(chǎn)和保護(hù)的生長活化劑，肥料，生物學(xué)活性的化合物；iii-親水和疏水抗氧化劑，比如類胡蘿卜素(β_胡蘿卜素，葉黃素，番茄紅素，玉米黃 素等)，類黃酮(槲皮素，橙皮素，四羥黃酮，蘆丁等)，接受的食品添加劑，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制劑，激素類，抗生素，或其它藥物；ν-天然和合成的食品著色劑，食品甜味劑，食品乳化劑和食品調(diào)味劑；或其混合物。
33.一種劑型，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的懸浮液或根據(jù)權(quán)利要求8或9中 任一項(xiàng)的配制劑或根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)的粉末。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的劑型，其形式為膠囊，軟凝膠，壓縮糖錠，片劑，栓劑，明膠包覆 的丸劑，霜?jiǎng)z，洗液，軟膏劑，擦劑，膏劑，軟膏，貼劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及水合氫離子穩(wěn)定化的硅酸納米粒子，涉及得自所述稀釋懸浮液的配制劑，涉及得自所述經(jīng)脫水的懸浮液的粉末并且涉及得自所述懸浮液、配制劑或粉末的制劑或劑型，涉及它們的制備和它們?cè)谑称贰⑨t(yī)學(xué)、藥物、化妝品領(lǐng)域的全部應(yīng)用中的用途。本發(fā)明提供膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液，其具有的pH低于0.9，硅摩爾濃度為0.035至0.65，游離水濃度為至少30％(w/v)和水合氫離子與Si的摩爾濃度比率高于2并且優(yōu)選低于4。本發(fā)明還提供制備膠體硅酸納米粒子的穩(wěn)定懸浮液的方法，其包括下述步驟提供含水的無機(jī)或有機(jī)硅溶液并且在低于300℃，優(yōu)選為1至25℃，的溫度以下快速將所述含水的無機(jī)或有機(jī)硅溶液與含有強(qiáng)酸性化合物的水混合，以形成由水合氫離子使其穩(wěn)定化的膠體硅酸納米粒子的懸浮液，其具有的pH低于0.9，水合氫離子與Si的摩爾濃度比率為高于2并且優(yōu)選低于4，硅摩爾濃度為0.035至0.65而游離水濃度為至少30％(w/v)。
文檔編號(hào)A61K33/00GK102046530SQ200980119082
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日
發(fā)明者G·托吉斯, I·蘇維 申請(qǐng)人:吉施博雷股份有限公司, 寶瓶投資控股有限公司