專利名稱：含有煙堿和緩沖劑的可壓片的口香糖的制作方法
含有煙堿和緩沖劑的可壓片的口香糖
本發(fā)明涉及含有煙堿的口香糖。含有煙堿的劑量形式被廣泛用于戒煙治療，其目 的是通過煙堿替代療法來降低煙癮。
在已知的含有煙堿的口用劑量形式中，口香糖是最流行的一種。在許多年前就出 現(xiàn)了市售的產(chǎn)品，例如Nicorette⑥。其中，煙堿通常是通過口腔粘膜吸收的。
普遍認(rèn)為當(dāng)戒煙者使用口用煙堿劑型例如口香糖以及錠劑時(shí)，其劑量通常不足。 目前使用的每日劑量不能滿足他們的實(shí)際煙堿需求。例如，經(jīng)自滴定實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用口香糖 和錠劑時(shí)都是如此。
本發(fā)明是基于如下發(fā)現(xiàn)，S卩，煙堿口香糖可以在使用后的早期、特別是在使用后的 10分鐘內(nèi)提供高的血漿濃度(這通常也伴隨著早的吸收峰(tmax))，從而可以最佳地模擬吸 煙，并且不會(huì)出現(xiàn)無(wú)法解決的毒性問題，因此在戒煙治療、即降低煙癮中通常是優(yōu)選的。
但是，目前已知的典型的煙堿口香糖是釋放煙堿相當(dāng)緩慢的劑量形式，因此對(duì)于 促進(jìn)迅速的經(jīng)粘膜吸收而言并不理想。此外，即使制成能迅速釋放煙堿的煙堿口香糖，也發(fā) 現(xiàn)迅速的煙堿釋放并不能轉(zhuǎn)化為快速的煙堿口腔吸收。
在藥物動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域，吸收速率通常用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)“達(dá)到血漿峰濃度的時(shí) 間”(tmax)和“血漿峰濃度”(Cmax)來描述。更能說明臨床作用起效的其它參數(shù)是(1)給 藥5或10分鐘后達(dá)到的血漿濃度[C(5min)、C(IOmin)]以及特別是(2)從t = 0(攝入口 香糖)到各時(shí)間點(diǎn)的藥物動(dòng)力學(xué)曲線下面積(AUC)[例如AUC(0-5min)、AUC(O-IOmin)或 AUC(0-20min)]o在相應(yīng)的藥物動(dòng)力學(xué)曲線中，將血漿中的煙堿濃度(ng/ml)對(duì)時(shí)間(h)作 圖，參見下文的試驗(yàn)實(shí)施例4(表3)。
提供具有早期吸收峰(t_)的煙堿劑型的一個(gè)成功的嘗試是含有煙堿的鼻噴霧 劑，其可從市場(chǎng)購(gòu)買到。但是，對(duì)于許多吸煙者來說，每天數(shù)次地通過鼻粘膜施用煙堿很不 方便。此外，對(duì)鼻子的刺激是一種不希望的副作用。
最近的有關(guān)獲得能夠快速釋放煙堿的口香糖的嘗試參見W02005/023227A2和 W02007/104574A2。
在WO 2005/023227A2中，注意力集中在“一種煙堿的藥物制劑，其中的煙堿對(duì)降 解穩(wěn)定”并且“具有高含量的生物可利用形式的穩(wěn)定的煙堿”。在“現(xiàn)有技術(shù)及其問題”中， 指出對(duì)所述藥物制劑的需求“并未得到完全滿足，盡管煙堿制劑是本領(lǐng)域已知的”。針對(duì)用 于“劑型例如口香糖和片劑”中的“傳統(tǒng)的固體煙堿類物質(zhì)”，其中提到了“煙堿樹脂復(fù)合物、 煙堿β -環(huán)糊精復(fù)合物，以及鹽例如煙堿酒石酸氫鹽二水合物”。WO 2005/023227Α2所提供 的解決方案是使用“用于施用煙堿的纖維素載體”，即“煙堿-纖維素基質(zhì)”作為煙堿物質(zhì)， 尤其是使用“非種子型生物來源的纖維素”(例如得自藻類的纖維素)的煙堿-纖維素基 質(zhì)。
W02007/104574A2致力于獲得可以“快速釋放煙堿”并且“煙堿的作用起效迅速” 的口香糖。其中所提供的解決方案同樣是使用“煙堿-纖維素組合”，也稱為“煙堿-纖維 素加合物”或“煙堿-纖維素載體復(fù)合物”作為煙堿物質(zhì)。
WO 2005/023227Α2和W02007/104574A2均提到在所述的口用煙堿制劑中存在緩沖劑作任選的方法來增加口腔內(nèi)的PH，從而增強(qiáng)煙堿的吸收。這兩篇文獻(xiàn)均提到了直接壓 片作為生產(chǎn)煙堿口香糖的方法。
與WO 2005/023227A2和W02007/104574A2明顯不同的是，本發(fā)明的目的是提供一種煙堿口香糖，其能夠提供高的口腔(=口腔粘膜)煙堿吸收速率和較早出現(xiàn)的高血漿濃 度(特別是在使用后的最初10分鐘內(nèi))-通常伴隨著較早出現(xiàn)的煙堿血漿峰值(=短的 tmax)-但是，為了達(dá)到所述的目的使用的是“傳統(tǒng)的固體煙堿類物質(zhì)”而不使用復(fù)雜的、新的 煙堿復(fù)合物，尤其是與纖維素的煙堿復(fù)合物以及液體的煙堿游離堿。
因此，本發(fā)明所考慮的煙堿活性成分是煙堿的可藥用鹽以及可藥用的煙堿復(fù)合物 和樹脂，例如煙堿波拉克磷樹脂(polacrilex)，優(yōu)選煙堿的可藥用鹽。
可藥用的煙堿鹽是例如煙堿酒石酸氫鹽、煙堿鹽酸鹽、煙堿二鹽酸鹽或煙堿硫酸 鹽，特別是煙堿酒石酸氫鹽。
概括地講，本發(fā)明的目的是提供一種煙堿口香糖，其能夠提供高的口腔(=口腔 粘膜)煙堿吸收速率和較早出現(xiàn)的煙堿血漿峰值(=短的tmax)，其僅含有傳統(tǒng)的、固體的、 化學(xué)穩(wěn)定的煙堿活性成分，例如煙堿的可藥用鹽或煙堿樹脂。
本發(fā)明的另一個(gè)密切相關(guān)的、特別是臨床上相關(guān)的目的是提供一種煙堿口香糖， 其能夠在使用后的前10分鐘內(nèi)提供高的煙堿血漿濃度并且沒有不可接受的毒性作用，其 僅含有傳統(tǒng)的、固體的、化學(xué)穩(wěn)定的煙堿活性成分，例如煙堿的可藥用鹽或煙堿樹脂。
本發(fā)明提供了一種可在口腔中迅速釋放煙堿的煙堿口香糖。所述迅速的煙堿釋放 還轉(zhuǎn)化為快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收，其表現(xiàn)為短的tmax和高的Cmax值， 特別是在使用后的例如前10分鐘內(nèi)所觀察到的高的煙堿血漿濃度，這可以通過摻入了緩 沖劑(優(yōu)選在均勻的混合物中)來解釋。
令人驚奇的是，煙堿活性成分和緩沖劑的存在(即使是在均勻的混合物中)并不 會(huì)導(dǎo)致本發(fā)明的口香糖中的成分不穩(wěn)定，相反，本發(fā)明的口香糖在化學(xué)和物理上是穩(wěn)定的， 當(dāng)在25°C以及60%的相對(duì)濕度下存放時(shí)，其保質(zhì)期為至少12個(gè)月，優(yōu)選至少M(fèi)個(gè)月。不希 望受到任何理論的束縛，據(jù)信這主要是由于以下原因(a)通過壓片來生產(chǎn)口香糖以及(b) 優(yōu)選始終在室溫下進(jìn)行。與常見的通過在70-80°C熔融以獲得分子水平上的所有成分的混 合物的生產(chǎn)口香糖的方法相反，當(dāng)在室溫下壓片時(shí)所加工的是低分散的、優(yōu)選均勻的混合 物。這意味著煙堿活性成分與可能影響穩(wěn)定性的緩沖劑之間的接觸不是很緊密。(c)優(yōu)選 地，本發(fā)明的口香糖是包衣的，這意味著阻斷了水和氧氣(通常對(duì)穩(wěn)定性的影響最大的兩 種物質(zhì))進(jìn)入未包衣的口香糖片芯。因此，本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案的特征在于上下 文中所公開的口香糖，所述口香糖是包衣的(以阻斷水和氧氣進(jìn)入未包衣的口香糖片芯的 方式進(jìn)行包衣)。在下文中對(duì)所述包衣的組成進(jìn)行描述。
通常，患者血漿中的Cmax值可以達(dá)到5至20ng/ml，優(yōu)選5至15ng/ml，更優(yōu)選7至 13ng/ml或5至7ng/ml。Cmax值的增加可能受到有關(guān)煙堿單劑量的安全性考慮的限制。但 是，對(duì)于煙堿口香糖而言，通常需要高的Cmax值，因?yàn)槿魏巍疤叩摹?Cmax值均可通過降低口 香糖中的煙堿劑量來降低。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是本文所公開的煙堿口香糖，其具有 5至15ng/ml，優(yōu)選7至13ng/ml，特別是8至llng/ml的Cmax值，但僅包含低劑量的煙堿活 性成分，例如相當(dāng)于0. 2至ang，尤其是0. 5至Img煙堿游離堿的量。
如上所示，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可通過壓片技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)的煙堿口香糖，從而不需要在生產(chǎn)常規(guī)口香糖時(shí)所需的特殊的(例如熔融擠出)設(shè)備。
因此，本發(fā)明涉及用于煙堿替代療法的口香糖，所述口香糖可在口腔內(nèi)提供迅速 的煙堿釋放以及快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收，其特征在于含有使得可以 通過壓片來生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基、選自煙堿的可藥用鹽以及可藥用的煙堿復(fù)合物和樹 脂的煙堿活性成分和至少一種緩沖劑。
優(yōu)選地，口香糖的所有成分、包括使得可以通過壓片來生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基、 至少一種煙堿活性成分和至少一種緩沖劑是在均勻的混合物中。為了避免任何可能的誤 解，術(shù)語(yǔ)“在均勻的混合物中，，還包括例如在準(zhǔn)備壓片的口香糖混合物中摻入了緩沖劑例如 Effer-Soda 12 (SPI Pharma，UK)-參見下文的進(jìn)一步解釋。
術(shù)語(yǔ)“壓片” 一方面包括常規(guī)的壓片技術(shù)，另一方面還包括復(fù)雜的壓片技術(shù)，優(yōu)選 常規(guī)壓片技術(shù)。它們的共同點(diǎn)是均采用力，即，對(duì)口香糖的所有成分的混合物進(jìn)行壓縮。
化學(xué)和物理上穩(wěn)定的是指當(dāng)在25°C和60%的相對(duì)濕度下在常規(guī)的藥品包裝中存 放時(shí)，所述制劑具有至少12個(gè)月、優(yōu)選至少M(fèi)個(gè)月的可接受的藥物保質(zhì)期。因此，在本發(fā) 明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖是化學(xué)和物理上穩(wěn)定的，當(dāng)在25°C和60%的相對(duì)濕度下存放 時(shí)，具有至少12個(gè)月、優(yōu)選至少M(fèi)個(gè)月的保質(zhì)期。
迅速的煙堿釋放是指在體外溶解試驗(yàn)法(40ml緩沖液pH 7. 4，咀嚼頌骨距離 1.6mm-20°旋轉(zhuǎn)，每分鐘50次咀嚼動(dòng)作)中，在5分鐘(咀嚼250次)內(nèi)釋放至少60%，在 10分鐘(咀嚼500次)內(nèi)釋放至少70%，在30分鐘(咀嚼1500次)內(nèi)釋放80%以上的煙 堿分析值。這些測(cè)定中所用的裝置記載于Kvist等人，Int J Pharm 189(1999)57-65。這 是一種公知的用于在體外研究含藥口香糖的藥物釋放的裝置。
優(yōu)選地，迅速的煙堿釋放表現(xiàn)為在5分鐘(咀嚼250次)內(nèi)釋放至少60%，在10 分鐘(咀嚼500次)內(nèi)釋放至少75% (更優(yōu)選至少85% )，在30分鐘(咀嚼1500次)內(nèi) 釋放90%以上的煙堿分析值。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為在30分鐘的時(shí) 間內(nèi)在患者口腔內(nèi)的高的體內(nèi)實(shí)際遞送煙堿總劑量，例如在30分鐘內(nèi)遞送口香糖中煙堿 初始量的至少80 %，優(yōu)選至少90 %，更優(yōu)選至少95 %。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為達(dá)到1至6ng/ ml、優(yōu)選1至5ng/ml、尤其是1至3ng/ml的平均血漿濃度C(5min)。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為達(dá)到3至Hng/ ml、優(yōu)選3至12ng/ml、尤其是3至8ng/ml的平均血漿濃度C(IOmin)。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為達(dá)到0.2至 0. 9ngxh/ml、優(yōu)選 0. 2 至 0. 8ngxh/ml、尤其是 0. 2 至 0. 5ngxh/ml 的 AUC(O-IOmin)。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為達(dá)到0.8至 3. aigxh/ml、優(yōu)選 0. 8 至 2. 7ngxh/ml、尤其是 0. 8 至 1. 8ngxh/ml 的 AUC(0_20min)。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收是指在患者血漿中的平均tmax值在 45分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)、優(yōu)選35分鐘或更短的時(shí)間，更優(yōu)選4至30分鐘、尤其是10至30 分鐘、仍尤其是15至30分鐘、特別是15至25分鐘；或20至30分鐘或25至30分鐘。例 如，對(duì)于實(shí)施例14的2mg煙堿口香糖而言，測(cè)得的平均tmax值為25分鐘(自然咀嚼)和30 分鐘(用力咀嚼)。
快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收通常進(jìn)一步表現(xiàn)為在患者的血漿中 達(dá)到5至20ng/ml、優(yōu)選5至15ng/ml、更優(yōu)選7至13ng/ml或5至7ng/ml的平均Cmax值。 例如，對(duì)于實(shí)施例14的2mg煙堿口香糖而言，測(cè)得的平均Cmax值為6. 131ng/ml(自然咀嚼) 和6. 525ng/ml (用力咀嚼)，與此相比，用Nicorette ^iig 口香糖在相同的實(shí)驗(yàn)條件下獲 得的平均Cmax值為4. 779ng/ml (咀嚼/停頓(chew&park))。
通常，本發(fā)明的煙堿口香糖包含相當(dāng)于0. 2至8mg、優(yōu)選0. 5至8mg、尤其是1至 4mg、特別是2至^ig煙堿游離堿的煙堿活性成分。
緩沖劑是例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬檸檬酸鹽 或堿金屬磷酸鹽或它們的任意混合物。優(yōu)選所述的緩沖劑是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸鈣、檸檬酸鉀或磷酸氫二鉀或它們的任意混合物。更優(yōu)選所述緩沖劑是碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、檸檬酸鉀和磷酸氫二鉀或它們的任意混合物。尤其是，所 述緩沖劑是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀或它們的任意混合物。
緩沖劑的一個(gè)特定的實(shí)施方案是在口香糖的組成中使用兩種不同的緩沖劑，例如 堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬碳酸鹽的混合物，例如碳酸氫鈉和碳酸鈉的混合物。
若無(wú)相反指示，本文中所給出的百分比均指重量％。
緩沖劑的一種更為特殊的實(shí)施方案是使用兩種不同的緩沖劑，其中一種緩沖劑包 裹(包衣)著另一種緩沖劑。其例子可以提到Effer-Soda 12 (SPI Pharma, UK)，其含有 Na2CO3和NaHCO3的混合物，其中NaHCO3核心(約85-95% )用Nei2C03(約5-15% )包衣。
使得可以通過壓片來生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基通常包含20至40%的膠基和 40-80%、優(yōu)選50-80%至少一種糖醇。
“膠基”是指在通常通過熔融擠出法生產(chǎn)常規(guī)口香糖中廣泛使用的常規(guī)膠基。眾所 周知的是，所述的常規(guī)膠基不適用于壓片加工方法，即通過施加壓縮力來獲得“片劑”。
所述的膠基通常包含
a)彈性體，例如丁基橡膠、天然橡膠、聚異丁烯(PIB)、聚醋酸乙烯酯或丁苯橡膠 (SBR)，
b)增塑劑，例如松香的甲酯或甘油酯，或多萜，
c)組成結(jié)構(gòu)劑，例如碳酸鈣或滑石粉，
d)蠟，例如固體石蠟或微晶蠟，
e)脂類，例如純凈或氫化的食用油，例如棉籽油、棕櫚油或大豆油，和
f)乳化劑，例如卵磷脂或單硬脂酸甘油酯。
此外，它們還可任選地包含賦形劑例如矯味劑、著色劑或抗氧劑。
糖醇是例如麥芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、乳糖醇或異麥芽酮糖
優(yōu)選地，可壓縮膠基是粉末形式。
任選地，可壓縮膠基還包含其它賦形劑，例如
-增塑劑(例如0.1至5% )，例如礦物油、植物油或甘油三酯；
-抗結(jié)塊劑(例如0.1至3% )，例如膠態(tài)二氧化硅(例如Aerosil )或滑石粉；
-填充劑，例如碳酸鈣，
-矯味劑，例如液體形式、噴霧干燥的或包囊形式的，
-高倍甜味劑，例如乙?；前匪徕洝⑷日崽?、糖精鈉或阿斯巴甜。
許多“即用型”粉末狀可壓縮膠基可以購(gòu)買到，例如PHARMAGUM S和PHARMAGUM C (SPI Pharma)、PG NEW NUTRA TA 禾口 MONDO T POWDERED GUM(膠基 Co. S. p. A.)或 All in gum SF 禾口 All in gum SF Cool(Cafosa Gum SA)。
當(dāng)然，除了使用可獲得的“即用型”可壓縮膠基外，還可以向本發(fā)明的口香糖的組 成中加入以上列出的可壓縮膠基的各個(gè)單獨(dú)成分。因此，術(shù)語(yǔ)“使得可以通過壓片來生產(chǎn)口 香糖的可壓縮膠基”還包括包含20至40%膠基和40-80%、優(yōu)選50-80%至少一種以上更 詳細(xì)定義的糖醇的任何混合物。
除了其三種主要成分，即可壓縮口香糖膠基、煙堿活性成分和緩沖劑外，本發(fā)明的 口香糖還任選地包含其它賦形劑。具體地講，所述賦形劑可以是例如，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸 鎂)；糖醇(如上所定義，尤其是甘露醇)；抗結(jié)塊劑(如上所定義，尤其是膠態(tài)二氧化硅和/ 或滑石粉，優(yōu)選同時(shí)含有)；高倍甜味劑(如上所定義，尤其是乙酰磺胺酸鉀)；矯味劑[如 上所定義，尤其是薄荷香精(粉末)、左薄荷腦(固體)和液體薄荷油的混合物]。其它可 考慮的任選的賦形劑是例如助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅；抗氧劑，例如BHT ；用于增白牙齒 的磨擦劑，例如礦物鹽例如碳酸鈣或染料，例如氧化鐵或氧化鈦。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案的特征在于這樣的口香糖，其中使得可以通過壓片來 生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基還含有0. 01-1 %、優(yōu)選0. 04-0. 2 %薄荷油。除了其已知的矯味特 性外，薄荷油還出人意料地對(duì)本發(fā)明口香糖的質(zhì)地非常有利，其可以產(chǎn)生消費(fèi)者非常喜歡 的柔軟口感。由于薄荷油是液體，因此必需采用一種特殊的生產(chǎn)方法以將其成功地?fù)饺脒m 于壓片的混合物中，所述混合物通常必需是干的。所述的特殊方法包括(A)通過研磨降低 可壓縮膠基的粒度，與膠態(tài)二氧化硅混合，并且在繼續(xù)進(jìn)行混合的同時(shí)向混合物上噴霧薄 荷油；和(B)然后再向混合物中加入所有的其它成分。
任選地，本發(fā)明的口香糖在通過壓片法生產(chǎn)后還可進(jìn)行包衣。口香糖的包衣通常 是本領(lǐng)域已知的。盡管不是必不可少的，但仍優(yōu)選對(duì)本發(fā)明的口香糖進(jìn)行包衣，主要是基 于如下原因通過使用包衣，可以使得最終的口香糖的質(zhì)地得到進(jìn)一步的改善，特別是使口 香糖的咀嚼度更好，尤其是當(dāng)在包衣混合物中使用麥芽糖醇時(shí)。此外，包衣的存在可以通 過阻止水和氧氣進(jìn)入未包衣的口香糖核芯來增加口香糖的穩(wěn)定性。通常，可以采用糖包衣 或聚合物包衣，優(yōu)選糖包衣。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口香糖用包含至少一種糖 醇、優(yōu)選麥芽糖醇的包衣進(jìn)行包衣。通常，包衣的量約為未包衣的口香糖的10-50%、優(yōu)選 20-35%。通常，糖包衣混合物包含糖醇(例如麥芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖 醇、乳糖醇或異麥芽酮糖醇，特別是麥芽糖醇)；粘合劑，其可以是例如，(a)樹膠(例如阿拉 伯膠、西黃蓍膠、瓜兒膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、藻酸、藻酸鹽例如藻酸鈉、吉蘭糖膠、葡甘露 聚糖、角叉菜膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠或塔拉膠，特別是阿拉伯膠)或(b)蛋白型粘合劑例如 明膠；以及任選的矯味劑、染料和痕量的所使用的任何光亮劑(尤其是滑石粉和/或巴西棕 櫚蠟)。
如果本發(fā)明的口香糖使用包衣，優(yōu)選所述的包衣不含任何煙堿活性成分。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案的特征在于這樣的口香糖，其用包含麥芽糖醇(例如 總包衣質(zhì)量的80-95%，尤其是85-93% )和薄荷油(例如總包衣質(zhì)量的0. 5_3 %，尤其是 0. 5-2%)的包衣進(jìn)行包衣。所述的包衣可以使口香糖具有極佳的質(zhì)地，正如試驗(yàn)人員感受到的，其具有一定的柔軟度但又不會(huì)太軟(薄荷油的原因)，并且具有足夠的咀嚼度(麥芽 糖醇的原因)。
特別優(yōu)選存在包含麥芽糖醇(例如總包衣質(zhì)量的80-95%，尤其是85-93% )和薄 荷油(例如總包衣質(zhì)量的0.5-3%，尤其是0.5-2%)的包衣，并且在使得可以通過壓片來 生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基中存在薄荷油(例如可壓縮膠基的0. 01-1%、優(yōu)選0. 04-0. 2% )， 如上所述。
在本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口香糖用包含以上所定義的糖 醇、特別是麥芽糖醇和以上所定義的樹膠、特別是阿拉伯膠的包衣進(jìn)行包衣。通常，糖醇的 含量為總包衣質(zhì)量的80-95%，尤其是85-93%。通常，樹膠的含量為總包衣質(zhì)量的1-10%， 尤其是3-8%。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口香糖用進(jìn)一步包含包衣增塑物質(zhì)的包衣 進(jìn)行包衣，所述包衣增塑物質(zhì)選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共 聚維酮(=乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲 基纖維素鄰苯二甲酸酯、二乙基鄰苯二甲酸酯、二丁基鄰苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙 酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸二丁酯、乙?；』鶛幟仕狨ァ⒁阴；一鶛幟仕狨?和2-吡咯烷酮，其含量通常為總包衣質(zhì)量的0. 5-10%、尤其是0. 5-5%。優(yōu)選的包衣增塑 物質(zhì)是甘油。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案的特征在于用于煙堿替代療法的口香糖，其含有使得可 以通過壓片來生產(chǎn)口香糖的可壓縮膠基、至少一種選自煙堿的可藥用鹽和可藥用的煙堿復(fù) 合物和樹脂的煙堿活性成分，以及至少一種緩沖劑；并且其中所述的至少一種煙堿活性成 分和至少一種緩沖劑存在于均勻的混合物中。
所有可見于上文以及從屬權(quán)利要求(從權(quán)利要求3開始)中的定義和具體實(shí)施方 案也適用于前一段落所列出的所述本發(fā)明的實(shí)施方案。
本發(fā)明還涉及口香糖的用途，所述口香糖含有使得可以通過壓片來生產(chǎn)口香糖的 可壓縮膠基、至少一種選自煙堿的可藥用鹽和可藥用的煙堿復(fù)合物和樹脂的煙堿活性成分 和至少一種緩沖劑；并且其中所述的至少一種煙堿活性成分和至少一種緩沖劑存在于均勻 的混合物中；所述口香糖用于在煙堿替代療法中在口腔內(nèi)提供迅速的煙堿釋放以及快速但 無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收；或者用于減輕煙癮。
所有可見于上文以及從屬權(quán)利要求(從權(quán)利要求3開始)中的定義和具體實(shí)施方 案也適用于前一段落所列出的所述本發(fā)明的實(shí)施方案。
用以下實(shí)施例來說明本發(fā)明。
實(shí)施例1 含有6. 40mg煙堿酒石酸氫鹽二水合物(相當(dāng)于2mg煙堿游離堿)的包衣的煙堿口香糖
未包衣的口香糖(=“片”芯)
煙堿酒石酸氫鹽二水合物6. 40mg
"All in gum SF Cool”可壓縮膠基(Cafosa, Spain) 1190. OOmg
膠態(tài)二氧化硅(Aerosil )5. OOmg
薄荷油1· OOmg
乙?；前匪徕?. 50mg
薄荷香精，粉末50. OOmg
左薄荷腦8. OOmg
Effer-Soda 12 (SPI Pharma,UK) [ = 6. OOmg Na2CO3
和44. OOmg NaHCO3 的混合物]50. OOmg
甘露醇SD-20010. OOmg
滑石粉10. OOmg
硬脂酸鎂15. OOmg
未包衣的口香糖的總質(zhì)量1346. 90mg
口香糖包衣
麥芽糖醇(70%水溶液)460. OOmg
阿拉伯膠25. OOmg
二氧化鈦5. OOmg
薄荷油6.50mg
左薄荷腦4. 30mg
包衣的口香糖質(zhì)量1847. 70mg
未包衣的口香糖(“片芯”)的牛產(chǎn)方法
方法1 向高剪切混合器中加入可壓縮膠基和膠態(tài)二氧化硅，所述可壓縮膠基事 先用裝有40英寸篦條篩(=1.02mm網(wǎng)孔)的錘式粉碎機(jī)粉碎。將混合物混合。在加料斗 和混合器保持運(yùn)行的條件下向混合物上噴霧薄荷油。加入煙堿活性成分、乙?；前匪徕?、左 薄荷腦、矯味劑、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甘露醇和滑石粉。將混合物再次混合。加入硬脂酸鎂并 將混合物再次混合。用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)將混合物壓制成口香糖(“片”)。
方法2 向容器中加入可壓縮膠基和二氧化硅，所述可壓縮膠基事先用裝有40英 寸篦條篩(=1.02mm網(wǎng)孔)的錘式粉碎機(jī)粉碎。將混合物用自由下落混料機(jī)混合。加入 煙堿活性成分、乙?；前匪徕?、左薄荷腦、矯味劑、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甘露醇和滑石粉。將混 合物再次混合。將混合物用1.0mm的篦條篩過篩。加入硬脂酸鎂并將混合物再次混合。用 常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)將混合物壓制成口香糖(“片”)。
對(duì)于實(shí)施例1-11、21_23和26，即對(duì)于包含液體即薄荷油的組合物而言，優(yōu)選采用 方法1。
實(shí)施例12-20、24-25和27- 優(yōu)選采用方法2。
對(duì)未包衣的口香糖講行包衣的方法在攪拌并且在70-80°C加熱的條件下將麥芽 糖醇溶于水。加入阿拉伯膠和二氧化鈦。在加工過程中將形成的糖漿保持在70°C。將糖漿 懸浮液涂在旋轉(zhuǎn)的未包衣的口香糖(“片芯”)上并使其在所述口香糖的表面分散。用輸入 的溫?zé)峥諝釵0-40°C )使水蒸發(fā)。重復(fù)該過程直至達(dá)到總包衣重量(約為未包衣的口香糖 質(zhì)量的20-35%)。在包衣過程中加入矯味劑。在包衣過程結(jié)束時(shí)將包衣的口香糖用滑石 粉和巴西棕櫚蠟拋光。需要約240-300分鐘的時(shí)間來在未包衣的口香糖上涂覆30%的包衣 層。
實(shí)施例2-4 包含2mg煙堿游離堿當(dāng)量的包衣的煙堿口香糖
權(quán)利要求
1.用于煙堿替代療法的口香糖，所述口香糖在口腔內(nèi)提供迅速的煙堿釋放以及快速但 無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿口腔吸收，其特征在于含有使得可以通過壓片來生產(chǎn)口香糖 的可壓縮膠基、選自煙堿的可藥用鹽以及可藥用的煙堿復(fù)合物和樹脂的煙堿活性成分和至 少一種緩沖劑。
2.權(quán)利要求1所述的口香糖，其中所述的至少一種煙堿活性成分和至少一種緩沖劑存 在于均勻的混合物中。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的口香糖，其中所述的至少一種煙堿活性成分選自煙 堿的可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的口香糖，其特征在于所述的至少一種煙堿活性成分的 含量相當(dāng)于0. 2至8mg煙堿游離堿。
5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中所述的至少一種緩沖劑選自堿金屬碳酸 鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬檸檬酸鹽和堿金屬磷酸鹽。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的口香糖，其含有兩種不同的緩沖劑，第一種緩沖劑是 堿金屬碳酸鹽，第二種是堿金屬碳酸氫鹽。
7.權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的口香糖，其包含包衣顆粒形式的碳酸鈉和碳酸氫鈉 作為緩沖劑，其中的包衣顆粒包含碳酸氫鈉核心和碳酸鈉外層。
8.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的口香糖，其是包衣的。
9.權(quán)利要求8所述的口香糖，其用包含麥芽糖醇的包衣進(jìn)行包衣。
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的口香糖，其用包含占總包衣質(zhì)量80-95%的麥芽糖 醇和占總包衣質(zhì)量0. 5-3%的薄荷油的包衣進(jìn)行包衣。
11.權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中所述的包衣包含選自阿拉伯膠、西黃 蓍膠、瓜兒膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、藻酸、藻酸鹽、吉蘭糖膠、葡甘露聚糖、角叉菜膠、刺梧桐 膠、刺槐豆膠、塔拉膠、明膠及其任意混合物的粘合劑。
12.權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中所述的包衣包含選自下列的包衣增塑 物質(zhì)甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚維酮(=乙烯基吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、二乙 基鄰苯二甲酸酯、二丁基鄰苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬 酸二丁酯、乙?；』鶛幟仕狨ァ⒁阴；一鶛幟仕狨?、2-吡咯烷酮及其任意混合物。
13.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中迅速的煙堿釋放是指在體外溶解試驗(yàn) 法(40ml緩沖液pH 7. 4，咀嚼頌骨距離1. 6mm-20°旋轉(zhuǎn)，每分鐘50次咀嚼動(dòng)作)中，在5 分鐘(咀嚼250次)內(nèi)釋放總煙堿含量的至少60%，在10分鐘(咀嚼500次)內(nèi)釋放總煙 堿含量的至少70%，在30分鐘(咀嚼1500次)內(nèi)釋放總煙堿含量的80%以上。
14.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中迅速的煙堿釋放是指在開始使用所述 口香糖的30分鐘時(shí)間內(nèi)，對(duì)患者口腔體內(nèi)實(shí)際遞送所述口香糖中初始存在的煙堿初始量 的至少80%。
15.權(quán)利要求1-14任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿 口腔吸收是指達(dá)到1至6ng/ml的平均血漿濃度C(5min)。
16.權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿 口腔吸收是指3至14ng/ml的平均血漿濃度C (IOmin)。
17.權(quán)利要求1-16任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿 口腔吸收是指達(dá)到0. 2至0. 9ngxh/ml的平均AUC(O-IOmin)。
18.權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述的口香糖，其中快速但無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的煙堿 口腔吸收是指達(dá)到0. 8至3. 2ngxh/ml的平均AUC(0_20min)。
19.權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)所述的口香糖用于減輕煙癮的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及煙堿口香糖，其可在想要戒煙的個(gè)體中提供高速率的口腔吸收和高的血漿濃度，特別是在使用后的前10分鐘內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K31/465GK102036657SQ200980118174
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者G·馬爾扎諾, I·勞, M·魯?shù)婪?申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司