專利名稱：磷脂酰肌醇3-激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了 含有本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的組合物，以及在各種病癥的治療中使用這些組合物的方法。PII是催化肌醇環(huán)的3' -OH上的膜脂質(zhì)磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以產(chǎn)生PI 3-磷酸鹽[PI(3)P，PIP]，PI 3，4-二磷酸鹽[PI(3，4)P2，PIP2]和 PI 3，4，5_ 三磷酸鹽 [PI(3，4，5)P3，PIP3]的脂質(zhì)激酶家族。PI (3，4)P2和PI (3，4，5)P3作為各種胞內(nèi)信號蛋白 的補(bǔ)充位點，其依次形成信號復(fù)合物，從而將胞外信號傳遞至質(zhì)膜的細(xì)胞質(zhì)表面。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 8種哺乳動物的PI3K，包括四種I類PII。Ia類包括 PI3K α、ΡΙ3Κ β和PII δ。所有Ia類酶都是雜二聚體復(fù)合物，其包含與含SH2結(jié)構(gòu)域的 ρ85適配子亞基相關(guān)的催化亞基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia類PII通過酪氨酸激酶 信號傳遞被激活，并且涉及細(xì)胞增殖和存活。PII α和ΡΙΙβ還與各種人類癌癥中的腫瘤 發(fā)生有關(guān)。因而，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的藥物抑制劑對于治療各種類型的癌癥是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib類PII成員，由催化亞基pllO γ組成，pi 10 γ與plOl調(diào)節(jié) 亞基相關(guān)。PIIy通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)經(jīng)由與雜三聚體G蛋白的β γ亞基的相連 而得到調(diào)控。PIIy主要在造血細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)，并且涉及炎癥和肥大細(xì)胞功能。 因而，ΡΙ3ΚΥ的藥物抑制劑對于治療各種炎性疾病、過敏反應(yīng)和心血管疾病是有用的。盡管許多PII抑制劑已經(jīng)研發(fā)成功，但是仍然需要另外的化合物來抑制ΡΙ3Κ，以 用于治療各種病癥和疾病，尤其是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些。因此，還需要研發(fā)另外 的用作PII抑制劑的能滲透血腦屏障(BBB)的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物，及其藥學(xué)可接受的組合物，作為ΡΙ3Κ、特別是 ΡΙ3ΚΥ的抑制劑是有效的。因此，本發(fā)明的特征化合物具有如下通式所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.具有以下通式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是-C(O) NH-C2_3烷基-O-C焼基c
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物選自
9.藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和藥學(xué)可接受的載體、助劑或介質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，還含有選自用于治療多發(fā)性硬化的藥劑、抗炎劑、免疫 調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑中的治療劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述治療劑是β干擾素、格拉默、那他珠單抗或米 fti酉昆。
12.治療或減輕選自自身免疫疾病或者腦或脊髓的炎性疾病的疾病或病癥的方法，包 括將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽、或者其藥物組合物給予所述患者的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病或病癥是多發(fā)性硬化。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，包括將另外的治療劑給予所述患者的附加步驟，其中所 述另外的治療劑適于待治療的疾病，并且所述另外的治療劑作為單個劑型與所述化合物或 組合物一起給藥、或者作為多重劑型的一部分與所述化合物或組合物分開給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述另外的治療劑適用于治療多發(fā)性硬化，并選自β干擾素、格拉默、那他珠單抗或米托蒽醌。
16.抑制生物樣品中ΡΙ3Κ-Υ激酶活性的方法，包括將所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1 的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9的組合物相接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作PI3K抑制劑、尤其是PI3K-γ抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物，以及在治療各種疾病、病癥或障礙中使用該組合物的方法。
文檔編號A61K31/4365GK102083826SQ200980118020
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者A·勒逖蘭, A·阿羅諾夫, D·梅瑟史密斯, F·馬爾泰斯, G·M·伯特拉, J·H·科姆, K·科特勒爾, M·科尼拜斯, M·萊德伯爾, T·王, V·馬羅內(nèi) 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司