專利名稱：制備3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的晶體形化合物的方法
制備3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d] 異噁唑-4-酮的晶體形化合物的方法描述 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備下式所有立體構(gòu)型的3-芐基-2-甲基-2，3，3a, 4，5，6，7，
7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的晶體形化合物的方法
權(quán)利要求
1.一種用于制備3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氫苯并[d]異噁 唑-4-酮晶體形化合物的方法，包括3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氫 苯并[d]異噁唑-4-酮與富馬酸在一種或多種溶劑中反應(yīng)的步驟，其中至少一種溶劑是具 有碳原子數(shù)為3至6的溶劑，該溶劑是非鹵化的并具有在4至25范圍內(nèi)的介電常數(shù)ε。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中3-芐基-2-甲基-2，3，3a,4，5，6，7， 7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮與富馬酸以約2 1的摩爾比反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述至少一種溶劑選自由二乙醚、叔丁 基-甲基-醚(MTBE)、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、二異丙基醚、4-甲 基-2-戊酮、2-甲氧基乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丙醇、2-丁酮、1-丙醇、 1-丁醇、丙酮組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述至少一種反應(yīng)溶劑選自由叔丁基-甲基-醚 (MTBE)、四氫呋喃(THF)、1-丁醇、丙酮組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述晶體形化合物的收率在70%至99%范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中BTG1640和富馬酸的所述反應(yīng)以在2至13范圍 內(nèi)并且優(yōu)先地在2.8至12.2范圍內(nèi)的溶劑體積/富馬酸毫摩爾比進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其中所述富馬酸在溶劑回流條件下被加入， 直到獲得澄清的溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的方法，其中含有富馬酸和BTG1640的溶液在從室 溫至_25°C范圍內(nèi)的溫度下冷卻，持續(xù)3至24個小時范圍內(nèi)的一段時間。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中當(dāng)所述至少一種反應(yīng)溶劑是甲基_叔丁基_醚 (MTBE)或1- 丁醇時，即使在室溫下所述收率高于70%。
10.—種共晶體，包含富馬酸和3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氫 苯并[d]異噁唑-4-酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體，其中所述共晶體顯示出具有以5.79、9.89、 10.93、17.27、19.50禾口 22.23士0.2° 2 θ的衍射度(士0.2° 2 θ )表示的特征峰的χ-射線 粉末衍射圖。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體，其中所述共晶體顯示出具有下述以衍射度 (士0.2° 2 θ )表示的特征峰的X-射線粉末衍射圖
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體，具有如

圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體，具有單斜空間群P21/c，單晶胞尺寸a=10. 9361 (6) A、b=9. 5073 (6) A、c=31. 209 (2) A , α =90 °、β =93.8430(10) °、γ = 90°，和 3237.6 (3) A3 的體積。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的共晶體，具有如圖2所示從單晶X射線衍射圖計算而來的 實驗衍射圖。
16.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求10至15任一項所述的共晶體和藥學(xué)上可接 受的載體。
17.用作藥劑的包含富馬酸和3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a_八氫苯 并[d]異噁唑-4-酮的共晶體。
18.用于治療心境障礙、焦慮癥、抑郁癥、痙攣狀態(tài)、提高學(xué)習(xí)能力、逆轉(zhuǎn)遺忘癥、 解決來自藥劑和藥物的戒斷綜合征的包含富馬酸和3-芐基-2-甲基-2，3，3a, 4，5， 6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的共晶體。
全文摘要
本文描述了制備3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的晶體形化合物的方法，包括3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮和富馬酸在一種或多種溶劑中反應(yīng)的步驟，其中至少一種溶劑是碳原子數(shù)為3至6的溶劑，該溶劑是非鹵化的并具有在4至25范圍內(nèi)的介電常數(shù)ε。本發(fā)明的方法能夠獲得包含3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮和富馬酸的共晶體。
文檔編號A61K31/423GK102015664SQ200980114290
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者埃里奧·納波利塔諾, 法比歐·納加尼, 芭芭拉·波利蒂, 西蒙娜·巴薩尼 申請人:埃比奧吉恩藥物股份公司