專利名稱：α7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α 7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的組合。本發(fā)明另外涉及包含這樣的組 合的藥物組合物，和通過施用所述組合來治療精神病學(xué)病癥(psychiatric disorders)、尤 其是精神障礙(psychotic disorders)的方法。本發(fā)明另外涉及包含該組合的試劑盒，和 所述試劑盒在治療精神病學(xué)病癥、尤其是精神障礙中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)獨(dú)有的神經(jīng)元煙堿性受體(NNRs)存在幾種亞 型，其中最常見的是α4β2和α7亞型。參見，例如，Schmitt，Current Med. Chem. 7 749(2000)。已經(jīng)提出，與α 7NNR亞型相互作用的配體可以用于治療多種病癥和障礙(參 見Mazurov等人，Curr. Med. Chem. 13 1567-1584 (2006)和其中的參考文獻(xiàn))。那些病癥和 障礙中突出的是認(rèn)知缺損、精神分裂癥、炎癥、血管發(fā)生、神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛。已經(jīng)報(bào)道了與α 7NNRs相互作用的多種化合物，且在此基礎(chǔ)上提出作為治療。參 見，例如，PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCTffO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662，PCT W002/16355, PCT WO 02/16356，PCT WO 02/16357，PCT WO 02/16358，PCT WO 02/17358，Stevens 等人，Psychopharm. 136 320 (1998)，Dolle 等人，J. Labelled Comp. Radiopharm. 44 785(2001)和 Macor 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 319(2001)和其中 的參考文獻(xiàn)，關(guān)于這樣的背景教導(dǎo)，它們每篇通過參考引用并入本文。在這些化合物中，共 有的結(jié)構(gòu)主題是取代的第三位的雙環(huán)胺(例如，喹核堿)。也已經(jīng)報(bào)道，類似的取代的喹 核堿化合物會(huì)結(jié)合毒蕈堿性受體。參見，例如，Sabb的美國專利號(hào)5，712，270和PCT WO 02/00652和WO 02/051841，關(guān)于這樣的教導(dǎo)，它們每篇通過參考引用并入本文。某些煙堿化合物的局限性在于，它們與多種不希望的副作用有關(guān)，例如，通過刺激 肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。因而，希望具有這樣的化合物、組合物和方法，其用于預(yù)防和/或治療 多種病癥或障礙(例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙)、包括減輕這些障礙的癥狀，其中所述化合物 表現(xiàn)出具有有益效果(例如，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能)的煙堿藥理學(xué)，但是沒有顯著的 相關(guān)的副作用。另外非常希望提供這樣的化合物、組合物和方法，其影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功 能、但是不顯著影響具有誘導(dǎo)不希望的副作用(例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的 活性)的潛力的那些煙堿性受體亞型。另外，非常希望提供這樣的藥物組合物和方法，其 摻入與煙堿性受體相互作用、但是不與毒蕈堿性受體相互作用的化合物，因?yàn)楹笳吲c副作 用有關(guān)，例如多涎、出汗、震顫、心血管和胃腸道紊亂，它們與副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能有關(guān) (參見 Caulfield，Pharmacol. Ther. 58 319 (1993)以及 Broadley 和 Kelly，Molecules 6 142(2001)，關(guān)于這樣的教導(dǎo)，其通過參考引用并入本文)。另外，非常希望提供這樣的藥物 組合物和方法，其摻入與煙堿性受體相互作用、但是不與5-羥色胺(5HT3)受體相互作用的 化合物，因?yàn)檫@兩種受體類型之間的交叉反應(yīng)性已經(jīng)限制了一些其它的煙堿配體的治療指 數(shù)。本發(fā)明提供了摻入這樣的高度選擇性的煙堿化合物的組合物和方法。精神分裂癥是精神障礙的一個(gè)實(shí)例，其特別適合通過調(diào)控α 7NNR亞型來治療。精 神分裂癥患者的死后腦組織中的海馬NNRs數(shù)目減少。另外，吸煙的與不吸煙的精神分裂癥患者相比存在改善的心理作用。煙堿會(huì)改善動(dòng)物和精神分裂癥患者中的感覺門控缺陷 (sensory gating deficits)。α 7NNR亞型的阻斷會(huì)誘導(dǎo)類似于在精神分裂癥中觀察到 的門控缺陷。參見，例如，Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin22 (3) :431 (1996)，關(guān)于 這樣的教導(dǎo)，其通過參考引用并入本文。對(duì)具有P50聽覺誘發(fā)電位門控缺陷的患者中的感 覺處理的生化的、分子的和遺傳的研究，表明α 7NNR亞型可能在抑制性神經(jīng)元途徑中起作 用。參見，例如，F(xiàn)reedman 等人，Biological Psychiatry 38(1) :22 (1995)，關(guān)于這樣的教 導(dǎo)，其通過參考引用并入本文。 抗精神病藥已經(jīng)長(zhǎng)期用于治療精神障礙(例如，精神分裂癥)以及其它精神病學(xué) 病癥。常規(guī)的抗精神病藥的實(shí)例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻噸和奮乃靜。非 典型的抗精神病藥的實(shí)例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉 西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、聯(lián)苯蘆諾和阿塞那平。非典型的抗精神 病藥提供勝過常規(guī)抗精神病藥的若干臨床益處。勝過傳統(tǒng)的抗精神病藥的示例性的獨(dú)特優(yōu) 點(diǎn)包括陰性癥狀(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用 和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的更低風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種藥物組合，其包含至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑和至少一種抗精神 病藥，其中所述組合為精神病學(xué)病癥提供協(xié)同治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述精 神病學(xué)病癥是精神分裂癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合會(huì)為下述的一種或多種提供協(xié)同治療注 意力障礙、信息處理(information processing)、記憶障礙、或執(zhí)行功能的缺陷(deficits in executive function)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合包括至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑和至少一種 抗精神病藥，它們同時(shí)地、先后地(sequentially)或分別地提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑是式1的化合物
權(quán)利要求
一種藥物組合，其包含至少一種α7煙堿激動(dòng)劑；和至少一種抗精神病藥，其中該組合為精神病學(xué)病癥提供協(xié)同治療。
2.權(quán)利要求1的藥物組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分裂癥。
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合，其中所述組合為下述的一種或多種提供協(xié)同治療注意 力障礙、信息處理、記憶障礙、或執(zhí)行功能的缺陷。
5.權(quán)利要求1-4的藥物組合，其中同時(shí)、先后或分開地提供至少一種α7煙堿激動(dòng)劑和 至少一種抗精神病藥。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合，其中所述至少一種α7煙堿激動(dòng)劑是式1的化合物式1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中
7.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， 每個(gè)X和Y是氧，且 Z 是-NR1。
8.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X禾口 Z是-NR1-,且 Y是氧。 權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是共價(jià)鍵。
9.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR1-， Y是氧，且 Z是A。
10.權(quán)利要求6的藥物組合，其中所述式1的化合物是2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酉2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_氯苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--溴苯基)氨基甲酸酯，2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(34-二氯苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2-_聯(lián)苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3-_聯(lián)苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_聯(lián)苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯，2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛--3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯，2- 而臺(tái)而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--三氟甲基苯基)氨基甲阪回曰， 2- 而臺(tái)而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(4-_二甲氨基苯基)氨基甲阪目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(2--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--甲硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(3--苯硫基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2- 而匕(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--苯氧基苯基)氨基甲酸目曰， 2-(3-吡啶基)甲基)_-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基N--(4--甲硫基苯基)氨基甲酸.N-3-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-3-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯氧基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-甲硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-4-苯硫基苯基)-N，-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2，4-二甲氧基苯基)-N， ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)脲，N-(2-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-噻吩基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，N-1-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-萘基)_N’ -(2-((3-批啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-氟苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-溴苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3，4_ 二氯苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-甲基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-苯基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-ι-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-氰基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-二甲氨基苯甲酰胺N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-3-甲氧基苯甲酰胺，N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛-3-基-4-甲氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-2_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-3_-苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-4--苯氧基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-2_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-3_-甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-4--甲硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-2_-苯硫基苯甲酰胺，N--(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.22]辛-3--基)-3_-苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-4--苯硫基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)-2"1-二甲氧基苯甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴煙酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-6--氯煙酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯基煙酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)呋喃-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)呋喃-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-5_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-5_-甲硫基噻吩-2-甲酰膠，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-5_-苯硫基噻吩-2-甲酰膠，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)-5_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)-3_甲基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-3_-溴噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)-3_-氯噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3--基)-5_-乙?；绶?2-甲酰膠，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3--基)-3_-乙氧基噻吩-2-甲酰膠，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3--基)-3_-甲氧基噻吩-2-甲酰膠，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3-基)-4、乙?；?3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基)噻吩-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_-3-基)-ι-甲基吡咯-2-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基)吡咯-3-甲酰胺，N-(2-(3-吡啶基)甲基)-1--氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基)吲哚-2-甲酰胺，7N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1_甲基吲哚-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-1-芐基吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-IH-苯并咪唑-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1_異丙基-2-三氟甲 基-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1_異丙基-IH-苯并三 唑-5-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃_2_甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3_甲基_5_氯苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-4-乙?；?7-甲氧基苯并 呋喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃_4_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，l_b]呋喃-2-甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6_甲氧基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1_羥基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-羥基萘-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6_乙酰氧基萘_2_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氟苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-溴苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-氯苯基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4-羥基苯基)丙_2_烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯 基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-噻吩基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (4-聯(lián)苯基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (1-萘基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-噻吩基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_異丙基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-呋喃基)丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-吡啶基)丙-2-烯 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3，4_ 二甲基噻吩并 [2，3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (3-甲基噻吩-2-基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3- (2-萘基)丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲硫基苯基) 丙-2-烯酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
11.
12.權(quán)利要求6的藥物組合，其中所述式1的化合物是(25，3幻-^(2-((3-吡啶基)甲 基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物 的鹽。
13.權(quán)利要求12的藥物組合，其中所述式1的化合物是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基) 甲基)"I"氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的鹽酸、磷酸、馬來酸、或?qū)?苯磺酸鹽或其溶劑化物。
14.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是常規(guī)的或非典型的抗 精神病藥。
15.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是常規(guī)的抗精神病藥， 其選自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻噸或奮乃靜或其代謝物、鹽或溶劑化物。
16.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是非典型的抗精神病藥，其選自氯氮平、利哌酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替 平、舍吲哚、帕潘立酮、聯(lián)苯蘆諾或阿塞那平、或其代謝物、鹽或溶劑化物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是氯氮平或喹硫平、或其 代謝物、鹽或溶劑化物。
18.治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物 組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物組合在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療 或預(yù)防精神病學(xué)病癥。
20.用于治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物組合。
21.權(quán)利要求18、19或20的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。
22.權(quán)利要求18、19、20或21的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分裂 癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、分享性精神障礙、抗 治療的精神障礙、由一般的醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的精神障礙、或未另行規(guī)定的精神障礙。
23.權(quán)利要求18、19、20、21或22的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分 裂癥。
24.用于治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的試劑盒，其包含一個(gè)包裝，所述包裝包含至少一種 α7煙堿激動(dòng)劑和至少一種抗精神病藥的協(xié)同組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及α7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的協(xié)同組合。
文檔編號(hào)A61K45/06GK101977628SQ200980110203
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月13日
發(fā)明者G·J·加托, K·G·喬丹, M·本切里夫, S·R·萊特克沃斯, T·豪瑟 申請(qǐng)人:塔加西普特公司