一種用氣相色譜法分離測定鹽酸魯拉西酮中間體有關物質(zhì)的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬分析化學領域，本發(fā)明公開了一種用氣相色譜法分離檢測鹽酸魯拉西酮中間體(1R,2R)?1,2?環(huán)己烷二甲醇及其有關物質(zhì)的方法，該方法采用聚硅氧烷類非極性毛細管色譜柱，氫火焰離子化檢測器，可以定量測定鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)的含量，從而有效控制合成鹽酸魯拉西酮過程中反應物的純度，減少副反應的發(fā)生和雜質(zhì)的生成，提高產(chǎn)物收率。本發(fā)明方法分離檢測快，專屬性強，準確度高，操作簡便。
【專利說明】
一種用氣相色譜法分離測定鹽酸魯拉西酮中間體有關物質(zhì)的 方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于分析化學領域，具體涉及氣相色譜法分離測定鹽酸魯拉西酮中間體化 學純度及其有關物質(zhì)的方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸魯拉西酮是一種非典型抗精神病藥物，臨床上用于精神分裂癥的治療，改善 認知功能。鹽酸魯拉西酮化學名為(3&1?，43,71?，7 &3)-2-{(11?，21〇-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-亞甲基]環(huán)己基甲基}六氫化-4,7-橋亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，分 子式為C 28H36N402S ? HC1。鹽酸魯拉西酮中間體化學名（1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二甲醇，分子式 為C8Hl6〇2,結(jié)構(gòu)式為：
在合成鹽酸魯拉西酮的過程中，需要控制一些重要中間體的純度，以減少副反應的發(fā) 生和雜質(zhì)的生成，從而提高產(chǎn)物收率和純度。研究鹽酸魯拉西酮中間體（1R，2R)-1，2-環(huán)己 烷二甲醇的化學純度，需要控制的有關物質(zhì)有3個，即1，2_環(huán)己烷二甲酸二甲酯(有關物質(zhì) A)，結(jié)構(gòu)式為：
1，2_環(huán)己烷二甲酸(有關物質(zhì)B)，結(jié)構(gòu)式為：
R( + )-a_甲基芐胺(有關物質(zhì)C)，結(jié)構(gòu)式為：
鹽酸魯拉西酮中間體中的雜質(zhì)去除不完全，將會影響藥物純度和質(zhì)量。因此，實現(xiàn)分離 測定鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)，保證合成鹽酸魯拉西酮過程中反應物的純度，減 少副反應的發(fā)生，提高產(chǎn)物收率和純度，在鹽酸魯拉西酮的生產(chǎn)及其質(zhì)量控制方面具有重 要的現(xiàn)實意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種分析鹽酸魯拉西酮中間體（1R，2R)-1，2_ Cyclohexanedimethanol的化學純度以及分離其有關物質(zhì)的方法，從而實現(xiàn)鹽酸魯拉西酮 中間體與其有關物質(zhì)的分離和測定，以保證鹽酸魯拉西酮中間體的純度，減少副反應的發(fā) 生，提高產(chǎn)物收率。
[0004] 本發(fā)明所述的一種測定鹽酸魯拉西酮中間體有關物質(zhì)的方法，是利用氣相色譜 法，用合適的溶劑將樣品溶解，采用聚硅氧烷類毛細管色譜柱； 上述所說的溶劑可以為二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、和四氫呋喃中的一種或幾種。
[0005] 上述所說的色譜柱選自Agilent、0HI0 VALLEY或SGE等品牌的色譜柱。
[0006] 上述所說的色譜柱為非極性或弱極性聚硅氧烷類毛細管色譜柱。
[0007] 本發(fā)明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現(xiàn)： 1)取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)適量，分別用二甲基亞砜將其溶解，配制成每 lmL含鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)0.1~10mg的樣品溶液； 2 )設置進樣口溫度為200~280 °C，載氣流速為1.0~3. OmL/min，程序升溫法，升溫程序 為初始溫度150°C，恒溫卜lOmin，以每分鐘5~15°C的升溫速率至220°C，恒溫卜lOmin，檢測 器溫度為250~320°C，分流比為1:1~50:1; 3 )取1)的樣品溶液1~5yL，注入氣相色譜儀，完成鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì) 的分離測定。其中： 氣相色譜儀的型號，無特別要求，本發(fā)明采用的色譜儀為Agilent 7890A氣相色譜儀 檢測器:氫火焰離子化檢測器； 色譜柱:DB_1 毛細管色譜柱(Agilent，30nT〇 ? 53mnTl ? 5mm); 進樣口溫度:250°C; 檢測器溫度:300°C; 載氣(氮氣)流速:2.5mL/min; 分流比：20:1; 進樣體積：lyL 柱箱升溫程序：
本發(fā)明利用氣相色譜法，采用聚硅氧烷類非極性毛細管色譜柱(30nT0.53mnTl.5mm)， 能快速有效地分離測定鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)。本發(fā)明解決了鹽酸魯拉西酮中 間體及其有關物質(zhì)的分離測定問題，從而減少了合成鹽酸魯拉西酮過程中副反應的發(fā)生， 提高了產(chǎn)物的收率，結(jié)果見附圖1~5。
[0008]
【附圖說明】
[0009] 圖1為實施例1時空白溶劑(二甲基亞砜)的氣相色譜圖； 圖2為實施例1時鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)氣相色譜圖； 圖3為實施例1時鹽酸魯拉西酮中間體氣相色譜圖； 圖4為實施例2時鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)氣相色譜圖； 圖5為實施例3時鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)氣相色譜圖。
[0010]
【具體實施方式】： 以下實施例用于進一步理解本發(fā)明，但不限于本實施的范圍。以下通過實例形式，對本 發(fā)明涉及的鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)檢測方法作進一步的詳細說明，但不應將此 理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均 屬于本發(fā)明的范圍。
[0011] 實施例1 儀器與條件 色譜儀:Agilent 7890A氣相色譜儀； 檢測器:氫火焰離子化檢測器； 色譜柱:DB_1 毛細管色譜柱(Agilent，30nT〇 ? 53mnTl ? 5mm); 進樣口溫度:250°C; 檢測器溫度:300°C; 載氣(氮氣)流速:2.5mL/min; 分流比：20:1; 進樣體積：lyL 柱箱升溫程序：
實驗步驟 取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)適量，用二甲基亞砜溶解，配制成每lmL含鹽酸魯 拉西酮中間體及其有關物質(zhì)各0.1~l〇mg的溶液;另取二甲基亞砜作為空白溶液。按上述色 譜條件進行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見附圖1~3,圖1為空白溶劑色譜圖；圖2中保留時間 8.959min的色譜峰為鹽酸魯拉西酮中間體，其余色譜峰為鹽酸魯拉西酮中間體的有關物 質(zhì)。圖3中保留時間8.959min的色譜峰為鹽酸魯拉西酮中間體。圖1~圖3表明：本發(fā)明的方 法，可以有效地將鹽酸魯拉西酮中間體與其有關物質(zhì)分離，并可以準確進行定量檢測，以計 算出鹽酸魯拉西酮中間體的純度。
[0012] 實施例2 儀器與條件 色譜儀:Agilent 7890A氣相色譜儀； 檢測器:氫火焰離子化檢測器； 色譜柱:DB_1 毛細管色譜柱(Agilent，30nT〇 ? 53mnTl ? 5mm); 進樣口溫度:250°C; 檢測器溫度:300°C; 載氣(氮氣)流速:2.4mL/min; 分流比：20:1; 進樣體積：lyL 柱箱升溫程序：
實驗步驟 取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)適量，用二甲基亞砜溶解，配制成每lmL含鹽酸魯 拉西酮中間體及其有關物質(zhì)各0.1~l〇mg的混合溶液;另取二甲基亞砜作為空白溶液。將上 述鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)混合溶液、空白溶液分別注入氣相色譜儀，按上述色 譜條件進行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見附圖4,圖4中保留時間9.152min的色譜峰為鹽酸魯拉 西酮中間體，其余色譜峰為鹽酸魯拉西酮中間體的有關物質(zhì)。
[0013] 實施例3 儀器與條件 色譜儀:Agilent 7890A氣相色譜儀； 檢測器:氫火焰離子化檢測器； 色譜柱:DB_1 毛細管色譜柱(Agilent，30nT〇 ? 53mnTl ? 5mm); 進樣口溫度:240°C; 檢測器溫度:300°C; 載氣(氮氣)流速:2.5mL/min; 分流比：20:1; 進樣體積：lyL 柱箱升溫程序：
[0014] ~實驗步驟 取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)適量，用二甲基亞砜溶解，配制成每lmL含鹽酸魯 拉西酮中間體及其有關物質(zhì)各0.1~l〇mg的混合溶液;另取二甲基亞砜作為空白溶劑。將上 述鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)混合溶液、空白溶劑分別注入氣相色譜儀，按上述色 譜條件進行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見附圖5,圖5中保留時間8.951min的色譜峰為鹽酸魯拉 西酮中間體，其余色譜峰為鹽酸魯拉西酮中間體的有關物質(zhì)。
[0015] 本發(fā)明對所述鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)分析方法的以下項目進行了驗 證： 1、系統(tǒng)適用性實驗 取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)適量，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成含鹽 酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)的供試液。按實施例1的色譜條件進行氣相色譜分析，記錄 色譜圖。由圖2可見此，在此條件下有關物質(zhì)與主峰之間分離度符合要求。
[0016] 2、進樣重復性試驗 將鹽酸魯拉西酮中間體供試液，按實施例1的色譜條件，重復進樣6次，考察方法的重復 性：
由結(jié)果可加，該方法進樣重復性良好。
[0017] 3、溶液穩(wěn)定性 取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)的供試液，按實施例1的色譜條件，分別于〇、1、2、 4、6、8小時后進樣，考察本品定量測定時溶液穩(wěn)定性：
由結(jié)果可見，本樣品溶液于8小時內(nèi)穩(wěn)定。
[0018] 4、耐用性 通過微調(diào)進樣口溫度、載氣流速和色譜柱品牌等色譜條件，我們進一步考察了方法的 耐用性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方法對不同品牌的色譜柱、進樣口溫度變化±5°C、載氣流速變化± O.lmL/min等條件下耐用性良好。在不同品牌色譜柱、不同進樣口溫度、載氣流速條件下，鹽 酸魯拉西酮中間體及其有關物質(zhì)保留時間無顯著變化，且均能達到有效分離。
[0019] 5、檢測限 取鹽酸魯拉西酮中間體適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成響應的供 試液，再精密量取供試液適量，逐級稀釋，按實施例1的色譜條件進樣考察。鹽酸魯拉西酮中 間體檢測限數(shù)據(jù)如下表所示：
【主權項】
1. 一種氣相色譜法分離檢測鹽酸魯拉西酬中間體及其有關物質(zhì)的方法，其特征在于： 選用氣相色譜法，用合適的溶劑將樣品溶解，采用聚硅氧烷類毛細管色譜柱，氨火焰離子化 檢測器檢測。2. 根據(jù)權利要求1所述的分離測定方法，溶劑可W為二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺和 四氨巧喃中的一種或幾種。3. 根據(jù)權利要求1所述的分離測定方法，色譜柱選自品牌為Agilent、OHIO VA化EY或 SGE的氣相色譜柱。4. 根據(jù)權利要求1所述的分離測定方法，色譜柱為非極性或弱極性聚硅氧烷類毛細管 色譜柱。5. 根據(jù)權利要求4所述的分離測定方法，色譜柱優(yōu)選非極性聚硅氧烷類毛細管色譜柱。6. 根據(jù)權利要求1所述的分離測定方法，其特征在于，包括W下幾個步驟： 1) 取鹽酸魯拉西酬中間體及其有關物質(zhì)適量，分別用二甲基亞諷將其溶解，配制成每 ImL含鹽酸魯拉西酬中間體及其有關物質(zhì)0.1~1 Omg的樣品溶液。 2) 設置進樣口溫度為200~280°C，載氣流速為1.0~3 . OmL/min，程序升溫法，升溫程序 為初始溫度150°C，恒溫1~1〇111111，^每分鐘5~15°(：的升溫速率至220°(：，恒溫1~1〇111111，檢測 器溫度為250~320°C，分流比為1: ^50:1。 3) 取1)的樣品溶液1~化L，注入氣相色譜儀，完成鹽酸魯拉西酬中間體及其有關物質(zhì) 的分離測定。7. 根據(jù)權利要求6所述的分離分析方法，步驟2 )所說的載氣為氮氣或氮氣。8. 根據(jù)權利要求6所述的分離分析方法，步驟2)所說的程序升溫法，優(yōu)選W下升溫程 序：
【文檔編號】G01N30/02GK105911155SQ201610191026
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年3月30日
【發(fā)明人】劉靜, 劉秋葉
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術有限公司