專利名稱：鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒西藥制造領域，特別是鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質 量控制方法。
背景技術：
流感病毒的抗原可變性以及急性呼吸道病毒性感染的多耐受性阻礙著人們獲得 一個足夠安全的疫苗以治療和預防這類疾病。基于上述原因，Y-干擾素的應用有些不確 定性。在這一領域，化學治療流感和急性呼吸性病毒感當時起著很重要的作用。在現(xiàn)代實 踐中，金剛烷衍生物如金剛烷胺作為抗病毒物質具有廣泛的應用，然而，它們狹窄的活性譜 (僅作用于流感病毒A)、相當大的副作用以及易產(chǎn)生耐受性等缺陷降低了它們的臨床應用 價值。在廣泛尋求治療和預防流感和其它急性呼吸道病毒性感染的抗病毒藥物的過程中， 鹽酸阿比朵爾成為最終選擇，它同時具有免疫調節(jié)、干擾誘導和抗氧化的性質。鹽酸阿比朵爾的抗病毒活性主要針對流感病毒A、B型，它的藥理活性可能是由于 激活2，5_低聚腺苷酸合成酶，其不阻止A、B型流感病毒的病毒特異性蛋白質的合成或轉錄 過程。在病毒復制的早期階段，阿比朵爾表現(xiàn)出病毒特異性效果，阻礙病毒類脂胞質鞘與細 胞膜融合。在細胞培養(yǎng)過程中阿比朵爾選擇性抑制流感病毒A、B的復制。同時對巨噬細胞 吞噬有顯著的激活作用。另外近期的研究顯示，該藥在較低的安全濃度下對非典病毒也具 有較好的抑制作用。目前國內已有鹽酸阿比朵爾膠囊劑及顆粒劑上市，其產(chǎn)品存在儲存條件嚴格，易 吸潮變質，生產(chǎn)成本較高，患者承受率偏低的缺陷。同時，國內外雖有文獻報道對其質量的 控制方法，但存在操作繁瑣，對儀器設備的要求較高等弊端。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服鹽酸阿比朵爾現(xiàn)有品種的不足，提供一種廣譜高效、質量 穩(wěn)定、工藝簡單、成本低廉、患者易于接受的鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其提供一種簡便 快捷、定量準確、專屬性好、適用性強的鹽酸阿比朵爾片的質量控制方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一、主料重量比(1000個制劑單位)鹽酸阿比朵爾IOOg微晶纖維素10-30g乳糖10-50g淀粉20-50g低取代羥丙纖維素5-15g滑石粉l-5g硬脂酸鎂l-5g粘合劑淀粉漿濃度5% -30%適量
輔料主要選自但不局限于稀釋劑淀粉、乳糖、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘 露醇、轉化糖，崩解劑低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙基淀粉鈉、交聯(lián)纖維素鈉、交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣，粘合劑聚維酮K30、淀粉漿、聚維酮K30乙醇液、羥丙 甲纖維素乙醇液，助流潤滑劑硬脂酸及其鹽、滑石粉、二氧化硅和視情況加入的表面活性劑 如泊洛沙姆、吐溫-80、司盤-60制成的口服片劑。2、主要制備步驟(1)、預處理將原輔料粉碎，分別過100目篩。O)、顆粒的制備按處方量稱取原料藥、稀釋劑、部分崩解劑混合均勻，過60目 篩，選用適宜的黏合劑(可將表面活性劑加入其中)制軟材，過18目篩制濕顆粒，濕顆粒于 70°C干燥3小時，20目整粒，再加入處方量助流潤滑劑和剩余的崩解劑，混勻。測定顆粒含 量，計算標準片重。(3)、壓片選擇適宜的沖具壓片，片劑硬度控制在44kg。根據(jù)實際情況，本專業(yè)技術人員可以對本發(fā)明做出與本發(fā)明實質相一致的調整和 改進屬本發(fā)明的范疇。二、鹽酸阿比朵爾片的質量控制方法1、溶出度取本品6片，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄)(C第二 法)，以20 %乙醇溶液900mL為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，45分鐘時，取溶液 IOmL,濾過，取續(xù)濾液5mL于25mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密 稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中，加乙醇20mL，振搖使溶解，加水稀釋至刻 度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩 種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在314nm的波長處 測定吸光度，計算每片溶出量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。2、有關物質取本品研細后，精密稱取適量，加流動相制成每ImL中含鹽酸阿比朵 爾0. Img的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1. OmL于IOOmL量瓶中，加流動 相稀釋至刻度，搖勻，作為對照液；照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D) 測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.3%磷酸鹽緩沖液(IOOOmL水中加磷酸 1. 7mL，加三乙胺調節(jié)pH值至3. 10) (49 51)為流動相；檢測波長為254nm ；理論板數(shù)應不 低于2500。精密量取對照液20 μ L，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主成分色譜峰 的峰高約為滿量程的10 25%;另精密量取供試品溶液20μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜 圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，除溶劑峰外各雜質峰面 積的和，不得大于對照液的主峰面積(1. 0% )。3、含量測定取供試品10片，精密稱定，計算平均片重。研細，精密稱取適量(約 相當于鹽酸阿比朵爾20mg)，置IOOmL量瓶中，加20mL乙醇超聲10分鐘，加水稀釋至刻度， 搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； 另精密稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中，加20mL乙醇，振搖，使溶解，加水稀 釋至刻度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取 上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在314nm的 波長處測定吸光度，計算，即得。本品含鹽酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S · HCl · H2O)應為標示量的90. 0 110. 0%。


圖1為本發(fā)明鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法的制備方法工藝流 程圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發(fā)明鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法進一步詳 細描述，但本發(fā)明不局限于以下實施例。實施例一圖1所示本發(fā)明的制備方法工藝流程圖其重量比(1000個制劑單位)。鹽酸阿比朵爾IOOg微晶纖維素20g乳糖38g淀粉25g低取代羥丙纖維素 IOg滑石粉3g硬脂酸鎂Ig6%粘合劑淀粉漿適量其制備方法1、預處理將鹽酸阿比朵爾，微晶纖維素，乳糖，淀粉，L-羥丙纖維素，滑石粉，硬 脂酸鎂經(jīng)過必要的粉碎，分別過100目篩。2、顆粒的制備按處方量稱取原料藥、微晶纖維素、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素 5g，混合均勻，過60目篩10次，加適量6%淀粉漿制軟材，過18目篩制濕顆粒，濕顆粒于 70°C干燥3小時，20目整粒，加入處方量滑石粉、硬脂酸鎂和外加的低取代羥丙纖維素5g， 混勻。測定顆粒含量，計算標準片重。3、壓片選擇適宜的沖具壓片，片劑硬度控制在54kg。鹽酸阿比朵爾的質量控制方法。取中試生產(chǎn)批號為030702的鹽酸阿比朵爾片，分別對其進行溶出度、有關物質、 含量測定項目的考察。1、溶出度取本品6片，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄)(C第二 法)，以20 %乙醇溶液900mL為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，45分鐘時，取溶液 10mL，濾過，取續(xù)濾液5mL于25mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密 稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中，加乙醇20mL，振搖使溶解，加水稀釋至刻 度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩 種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在314nm的波長處 測定吸光度，計算每片溶出量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。2、有關物質取本品研細后，精密稱取適量，加流動相制成每ImL中含鹽酸阿比朵 爾0. Img的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1. OmL于IOOmL量瓶中，加流 動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照液；照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD) 測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.3%磷酸鹽緩沖液(IOOOmL水中加磷酸1. 7mL，加三乙胺調節(jié)pH值至3. 10) (49 51)為流動相；檢測波長為254nm ；理論板數(shù)應不 低于2500。精密量取對照液20 μ L，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主成分色譜峰 的峰高約為滿量程的10 25%;另精密量取供試品溶液20 μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜 圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，除溶劑峰外各雜質峰面 積的和，不得大于對照液的主峰面積(1. 0% )。 3、含量測定取供試品10片，精密稱定，計算平均片重。研細，精密稱取適量(約 相當于鹽酸阿比朵爾20mg)，置IOOmL量瓶中，加20mL乙醇超聲10分鐘，加水稀釋至刻度， 搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； 另精密稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中，加20mL乙醇，振搖，使溶解，加水稀 釋至刻度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取 上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在314nm的 波長處測定吸光度，計算，即得。本品含鹽酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S ·HCl · H2O)應為標示量的90. 0 110. 0%。
穩(wěn)定性實驗
1、主要實驗儀器
高效液相色譜儀LC-10AT日本島津株式會社
超級恒溫器501型上海實驗儀器廠
光照實驗箱光照度45001x自制
電光分析天平TG 328A 型上海天平儀器廠
2、藥品
供試樣品鹽酸阿比朵爾片自制批號:030701 030702 030703
對照品鹽酸阿比朵爾(鹽酸阿比朵爾原料，經(jīng)三次重結晶)
3、試驗內容及條件
3. 1加速試驗
將鹽酸阿比朵爾片(030701 030702030703)用鋁塑泡眼壓合包裝后(擬上市包
裝)，在溫度為40°C、相對濕度為75% (飽和食鹽水)的條件下放置6個月，分別于0個月、 1個月末，2個月末，3個月末和6個月末，按穩(wěn)定性重點考察項目(外觀性狀、溶出度、含量、 有關物質)進行檢測。3. 2長期留樣實驗將鹽酸阿比朵爾片(030701 030702 030703)用鋁塑泡眼壓合包裝后(擬上市包 裝)，在溫度為25°C、相對濕度為60%的條件下放置，分別于0個月、3個月末，6個月末，12 個月末，18個月末J4個月末和36個月末，按穩(wěn)定性重點考察項目(外觀性狀、溶出度、含 量、有關物質)進行檢測。4考察項目及測定方法4. 1樣品性狀檢查檢查試驗前后本品的外觀、色澤、性狀等變化。4. 2主藥含量測定和分解產(chǎn)物檢查4. 2. 1主藥含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件參照原料藥有關物質檢查色譜條件測定。固定相=Sperisorb C18 (5 μ m， 4. 6 X 250mm)；流動相乙腈_0. 3%磷酸鹽緩沖液(取磷酸1. 7mL，加水IOOOmL,用三乙胺調 pH 3. 1) (49 51)；檢測波長:254nm0線性關系取本品對照品，加流動相制成系列濃度的溶液，精密量取20μ L，注入色 譜儀，并以進樣量(M，yg)對色譜峰面積(A)回歸，繪制標準曲線。結果見下表。標準曲線測定結果
權利要求
1. 一種鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法，其特別主料重比(1000個制劑 單位)粘合劑淀粉漿濃度5%-30%適量其特別輔料主要選自但不局限于稀釋劑淀粉、乳糖、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、糊精、 甘露醇、轉化糖，崩解劑低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙基淀粉鈉、交聯(lián)纖維素鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣，粘合劑聚維酮K30、淀粉漿、聚維酮K30乙醇液、羥 丙甲纖維素乙醇液，助流潤滑劑硬脂酸及其鹽、滑石粉、二氧化硅和視情況加入的表面活性 劑如泊洛沙姆、吐溫-80、司盤-60制成的口服片劑。其特別制備方法(1)、預處理將原輔料粉碎，分別過100目篩。O)、顆粒的制備按處方量稱取原料藥、稀釋劑、部分崩解劑混合均勻，過60目篩，選 用適宜的黏合劑(可將表面活性劑加入其中)制軟材，過18目篩制濕顆粒，濕顆粒于70°C 干燥3小時，20目整粒，再加入處方量助流潤滑劑和剩余的崩解劑，混勻。測定顆粒含量，計 算標準片重。(3)、壓片選擇適宜的沖具壓片，片劑硬度控制在4^kg。根據(jù)實際情況，本專業(yè)技術人員可以對本發(fā)明做出與本發(fā)明實質相一致的調整和改進 屬本發(fā)明的范疇。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法，其特別質量 控制方法(1)、溶出度取本品6片，照溶出度測定法，以20%乙醇溶液900mL為溶劑，轉速為每 分鐘50轉，依法操作，45分鐘時，取溶液10mL，濾過，取續(xù)濾液5mL于25mL量瓶中，用水稀 釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中， 加乙醇20mL，振搖使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至 刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法，在314nm的波長 處測定吸光度，計算每片溶出量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。O)、有關物質取本品研細后，精密稱取適量，加流動相制成每ImL中含鹽酸阿比朵爾 0. Img的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取LOmL于IOOmL量瓶中，加流動 相稀釋至刻度，搖勻，作為對照液；照高效液相色譜法測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填 充劑；乙腈-0.3%磷酸鹽緩沖液(IOOOmL水中加磷酸1. 7mL，加三乙胺調節(jié)pH值至3. 10) (49 51)為流動相；檢測波長為254nm ；理論板數(shù)應不低于2500。精密量取對照液20 μ L， 注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10 25% ’另 精密量取供試品溶液20 μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供鹽酸阿比朵爾 微晶纖維素 乳糖 淀粉低取代羥丙纖維素 滑石粉 硬脂酸鎂試品溶液色譜圖中如有雜質峰，除溶劑峰外各雜質峰面積的和，不得大于對照液的主峰面 積(1.0% )。(3)、含量測定取供試品10片，精密稱定，計算平均片重。研細，精密稱取適量(約相 當于鹽酸阿比朵爾20mg)，置IOOmL量瓶中，加20mL乙醇超聲10分鐘，加水稀釋至刻度，搖 勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液 ’另 精密稱取鹽酸阿比朵爾對照品20mg，于IOOmL量瓶中，加20mL乙醇，振搖，使溶解，加水稀釋 至刻度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上 述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法，在314nm的波長處測定吸光度，計算，即得。本品含鹽酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S · HCl · H2O)應為標示量的90. 0 110. 0%o
全文摘要
一種鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其質量控制方法，其主料為鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、適量粘合劑淀粉漿，制備步驟為預處理、顆粒的制備、壓片，其質量控制方法為溶出度、有關物質、含量測定，本技術彌補現(xiàn)有品種的不足，提供一種廣譜高效、質量穩(wěn)定、工藝簡單、成本低廉、患者易于接受的鹽酸阿比朵爾片的制備方法及其提供一種簡便快捷、定量準確、專屬性好、適用性強的鹽酸阿比朵爾片的質量控制方法。
文檔編號A61P31/16GK102091048SQ200910273119
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權日2009年12月9日
發(fā)明者汪昌瑞 申請人:汪昌瑞