專利名稱：含有磷脂納米顆粒形式阿比朵爾的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物學(xué)和藥理學(xué)，具體地涉及包含基于植物磷脂并含有阿比朵爾 (Arbidol)抗病毒藥物的納米顆粒的可穩(wěn)定存儲(chǔ)的組合物。
背景技術(shù)：
開發(fā)具有高生物可接受性以在給藥后達(dá)到有機(jī)體患處的藥品是現(xiàn)代藥理學(xué)的重點(diǎn)之一。除了其它許多因素，藥物的生物可接受性還取決于其溶解度。處于研發(fā)階段的近60%的制劑以及許多已經(jīng)廣泛使用的藥物是難溶化合物。眾所周知，大多數(shù)的藥物(包括阿比朵爾)只能緩慢且有限量地滲透通過(guò)天然屏障(細(xì)胞的生物膜)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。藥物要有一定的親脂性才能透過(guò)該屏障。在最近十年中，研究人員對(duì)尋找新的生物活性物質(zhì)、以及對(duì)通過(guò)開發(fā)用于在有機(jī)體內(nèi)傳送現(xiàn)有藥物并提高其生物可接受性及其特定性能的有效性的系統(tǒng)以尋找改善現(xiàn)有藥物的效率的方法這兩方面都極其注重。在這方面，磷脂納米顆粒顯示了一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)，其有效的主要原因在于其尺寸為15 25nm。磷脂顆粒(脂質(zhì)體和膠團(tuán))可生物降解、具有生物惰性并且不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)、抗原性反應(yīng)或致熱反應(yīng)。與其它顆粒相比，脂質(zhì)納米顆粒的表面很容易被修飾以便靶向傳遞。磷脂納米顆粒作為膠體藥物載體的功效主要?dú)w因于能夠賦予其很大的有效表面及由此產(chǎn)生高容量的小尺寸，優(yōu)選15 25nm。正因?yàn)槠浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，磷脂納米顆?？梢宰鳛榭扇芑虿蝗?疏水)于生物液體的藥物的載體。包埋于納米顆粒脂質(zhì)基質(zhì)中的藥物化合物可獲得具有高效率和高生物可接受性且低副作用的新藥物納米形式。與納米尺寸相結(jié)合，其很大的總表面積為此種顆粒與細(xì)胞間的反應(yīng)提供了最佳的條件。此外，納米尺寸為顆粒嵌入至細(xì)胞間隙接觸的區(qū)域內(nèi)提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，所述區(qū)域在某些點(diǎn)上可為30 50nm。從而，可以將藥劑傳遞至其它藥物無(wú)法達(dá)到的感染區(qū)域，例如發(fā)炎組織。磷脂納米顆粒與脂蛋白幾乎相同的尺寸連同其普通的表面模式一起也為它們之間的反應(yīng)提供了最佳條件。具體地，通過(guò)藥物運(yùn)輸?shù)牧字w粒被摻入至血漿脂蛋白和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)鞍椎南到y(tǒng)中，從而，親脂性藥物分子可與磷脂一起被運(yùn)送到脂蛋白顆粒中?，F(xiàn)有技術(shù)出版物描述了一種由磷脂穩(wěn)定的快速分散固體劑型的分散微粒，其由被表面改性劑(例如，磷脂)穩(wěn)定了其表面的納米級(jí)或微米級(jí)固體顆粒形式的水不溶性化合物組成，所述微粒被分散于增容基質(zhì)中(俄羅斯專利No. 2233654)。由此產(chǎn)生的顆粒的大小為 0. 66 10. 6 μ m(660 IOOOOnm)。一種用于生產(chǎn)不溶或難溶于水的有機(jī)藥物活性化合物的亞微顆粒的現(xiàn)有技術(shù)方法包括將該化合物溶解于與水混合的第一溶劑，將該溶液與第二溶劑混合，向其中加入磷脂酰膽堿，將其均質(zhì)化，或在回流流體中將所得到的預(yù)懸濁液均質(zhì)化，或?qū)ζ溥M(jìn)行超聲處理(俄羅斯專利No. 2272616)。由此產(chǎn)生的顆粒的大小為0. 1 2. 46 μ m(100 2500nm)。歐洲專利EP 0556394 Al公開了一種基于精制豆油和精制蛋磷脂酰膽堿來(lái)生產(chǎn)用于傳遞藥物的凍干制劑的方法。該制劑易溶于水，形成大小為10 IOOnm的顆粒，并且為脂肪乳化液。知名的抗病毒藥物阿比朵爾的化學(xué)名稱為6_溴-5-羥基-1-甲基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，其化學(xué)式為=C22H25Br N2O3S ·Η(Π (俄羅斯藥品注冊(cè)。醫(yī)藥百科全書，第7版，2000，95頁(yè))。阿比朵爾是一種微綠_白色至微綠_淺黃色的結(jié)晶粉末。實(shí)際中其不溶于水。阿比朵爾專門抑制甲型流感病毒和乙型流感病毒。其通過(guò)抑制病毒與細(xì)胞接觸時(shí)病毒的脂質(zhì)膜與細(xì)胞膜的合并來(lái)展現(xiàn)其抗病毒效果。其抗流感的療效在于減輕中毒癥狀、 降低卡他現(xiàn)象的強(qiáng)度、縮短發(fā)燒時(shí)間和疾病的總持續(xù)時(shí)間。其可防止流感并發(fā)癥的發(fā)作、降低慢性疾病的發(fā)作頻率、并恢復(fù)正常的免疫指標(biāo)。當(dāng)內(nèi)服使用時(shí)，其經(jīng)由胃腸道消化后傳輸?shù)狡鞴俸徒M織中。其在血液中的Cmax在 1. 2小時(shí)內(nèi)達(dá)到50mg劑量，1. 5小時(shí)內(nèi)達(dá)到IOOmg劑量，其 /2為約17小時(shí)。其保持不變地隨尿液和糞便排出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種非脂肪性磷脂阿比朵爾組合物，其脂質(zhì)體膠團(tuán)顆粒的平均直徑為8 25nm，毒性低，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存并且在有機(jī)體中能夠以高的生物可接受速率傳輸藥物制劑。本發(fā)明的目的是通過(guò)使用具有尺寸為8 25nm的磷脂納米顆粒形式的磷脂阿比朵爾組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所述組合物包含磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的比例(質(zhì)量％)如下磷脂酰膽堿20 43麥芽糖55 78阿比朵爾2 8本發(fā)明中使用的磷脂酰膽堿是高度精制植物大豆磷脂的主要組分，在高度精制植物大豆磷脂中含有至少73 95質(zhì)量％的磷脂酰膽堿。其可含有可接受量的其它磷脂組分 (多至4質(zhì)量％的溶血磷脂酰膽堿和微量的其它磷脂)。該組合物含有作為輔助的藥理上可接受物質(zhì)的麥芽糖以生成在溶于水后能夠完全恢復(fù)其結(jié)構(gòu)(特別是，顆粒尺寸)的凍干產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，所述的組合物適于生產(chǎn)含有阿比朵爾的藥物制劑，其與原始藥物相比具有更好的生物可接受性。


圖1說(shuō)明了在實(shí)驗(yàn)中對(duì)大鼠進(jìn)行制劑的口服給藥(劑量25mg/kg)后，包含于磷脂納米顆粒中的阿比朵爾(NF阿比朵爾)的藥代動(dòng)力學(xué)以及阿比朵爾的藥代動(dòng)力學(xué)。圖2所示為每天以阿比朵爾劑量25mg/kg和40mg/kg體重給藥阿比朵爾和NF阿比朵爾的小鼠組以及對(duì)照小鼠組的動(dòng)物平均壽命。
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圖3 (a)和圖3 (b)所示為第6天(a)和第15天(b)的預(yù)防死亡率程度百分比(該天存活動(dòng)物數(shù)量與該組中動(dòng)物數(shù)量的比值)。圖4所示為注射后實(shí)驗(yàn)組中動(dòng)物平均體重的變化。
具體實(shí)施例方式生產(chǎn)磷脂阿比朵爾組合物的方法是按如下方式來(lái)實(shí)施的材料和技術(shù)用以下材料來(lái)實(shí)施該方法1.含有73% 95%磷脂酰膽堿的大豆磷脂，購(gòu)自Lipoid GmbH, Germany。2. 一水合麥芽糖，購(gòu)自 Merck，Germany。3.注射用水(依照 FS No. 42-4587-95)。4.阿比朵爾，原料藥(依照FS No. 42-3151-95)。1.生產(chǎn)包含于磷脂納米顆粒中的阿比朵爾(NF阿比朵爾)A.粗滴乳化液的制備1.在45°C下將25g麥芽糖溶于200ml水中(直到全部溶解)。2.向所獲得的麥芽糖溶液中加入625mg阿比朵爾和6. 25g磷脂。3.使用家用攪拌器將該混合物攪勻，其體積增加至250ml。B.制備NF阿比朵爾1.以800bar的壓力將粗滴乳化液泵過(guò)均質(zhì)器(Mini-Lab 7. 3 VH, Rannie, Denmark)。2.在660nm下記錄光透過(guò)率。3.通過(guò)0. 45微米的篩網(wǎng)過(guò)濾器過(guò)濾該制劑。4.再在660nm下記錄光透過(guò)率。
5.測(cè)量該制劑中顆粒的尺寸。6.用高效液相色譜法分析所生產(chǎn)制劑中阿比朵爾的含量。7.將制劑倒入IOml的小瓶中并進(jìn)行凍干。8.將IOml小瓶中的內(nèi)容物溶解并測(cè)定通過(guò)凍干粉劑溶解所獲得的顆粒尺寸。9.測(cè)量在4°C儲(chǔ)存一天、兩天和一個(gè)星期后的溶解制劑的顆粒尺寸。結(jié)果在Beckman NS測(cè)試儀中對(duì)粒度的分析(參見(jiàn)表1)顯示96%以上的顆粒尺寸為 (9. 1 士 1.0)nm。從磷脂分子的尺寸(脂肪酸拖尾的長(zhǎng)度)來(lái)判斷，所獲得的顆粒為膠束。在 4°C經(jīng)過(guò)一星期的儲(chǔ)存，溶解制劑的粒度未變。表1 作為納米磷脂顆粒一部分而制備的阿比朵爾顆粒的尺寸分布
權(quán)利要求
1. 一種含有磷脂納米顆粒形式阿比朵爾的藥物組合物，所述納米顆粒大小為8 25nm，該藥物組合物包含78% 95%的植物磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的質(zhì)量％比例如下磷脂酰膽堿20 43麥芽糖55 78阿比朵爾2 8
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，并涉及包含基于植物磷脂并含有抗病毒藥物阿比朵爾的納米顆粒的可穩(wěn)定存儲(chǔ)的組合物。本發(fā)明的目的是開發(fā)一種阿比朵爾的非脂肪性磷脂組合物，其中膠團(tuán)和脂質(zhì)體顆粒的平均直徑為8～25nm，且其毒性低、能夠長(zhǎng)其儲(chǔ)存并且在體中能夠傳輸藥物制劑并確保其高的生物可接受性。該目的是通過(guò)尺寸為8～25nm的磷脂納米顆粒形式的阿比朵爾的磷脂組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所述組合物包含磷脂酰膽堿、麥芽糖和阿比朵爾，各組分的比例如下20～43質(zhì)量％的磷脂酰膽堿、55～78質(zhì)量％麥芽糖和2～8質(zhì)量％的阿比朵爾。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102413829SQ201080020061
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者A·I·阿爾恰科夫, A·V·希羅寧, M·K·古謝娃, N·V·梅德韋杰娃, O·M·伊帕托娃, O·S·斯特列卡洛娃, V·F·烏恰金, V·N·普羅佐羅夫斯基, Y·F·多奇希特金, Y·G·吉洪諾娃 申請(qǐng)人:?？票葕W法姆有限公司