專利名稱：：一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，尤其是涉及頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：頭孢美唑鈉，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[2-[(氰甲基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-111-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式C15H16N7Na05S3，分子量493.52，結(jié)構(gòu)式為頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜/3-內(nèi)酰胺酶有較好的穩(wěn)定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對本品有較好的敏感性，金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他布拉漢菌對本品高度敏感，對脆弱擬桿菌有較好的抗菌活性，腸桿菌屬、假單胞菌屬、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌對本品不敏感或耐藥。臨床上用于敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產(chǎn)科細菌感染、皮膚軟組織感染及手術(shù)后預(yù)防感染等。目前上市的頭孢美唑鈉為無菌粉針劑，穩(wěn)定性差，對溫度和光的不穩(wěn)定，復(fù)溶后出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，而且需陰涼處保存。中國專利CN101332188A公開了一種采用超微粉碎技術(shù)制備頭孢美唑鈉無菌粉末的方法，將頭孢美唑鈉經(jīng)超微粉碎機，通過氣流粉碎技術(shù)，粉碎成粒徑為1250-2500目的超微細粉，再進行無菌分裝，制得注射用無菌粉末。該方法只是改變了分裝過程中的流動性差和復(fù)溶慢的缺點，在水溶液中同樣會很快水解氧化，并沒有改變穩(wěn)定性差的問題。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。
發(fā)明內(nèi)容針對目前的頭孢美唑鈉溶液穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其不僅具有良好的制劑穩(wěn)定性，而且在凍干過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。本發(fā)明的目的還在于提供一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，以獲得本發(fā)明所述的脂質(zhì)體制劑，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計算，由如下組分制成頭孢美唑鈉l份，脂質(zhì)體載體315份，支持劑210份，其中，所述的脂質(zhì)體載體為多烯磷脂酰膽堿、膽固醇和油酸，并且多烯磷脂酰膽堿:膽固醇:油酸按重量比為(420):(15):1。進一步地，作為優(yōu)選，本發(fā)明上述所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，多烯磷脂酰膽堿:膽固醇:油酸按重量比為(516):(1.54):1。本發(fā)明上述所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，所述的支持劑，可以選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、水解明膠中的一種或多種；作為本發(fā)明最優(yōu)選的，其中所述的支持劑為氯化鈉、甘氨酸、甘露醇三者的混合物，三者重量比為l:2:2。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供一種制備上述所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將多烯磷脂酰膽堿、膽固醇、油酸溶于有機溶劑中，除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液使磷脂膜完全水化，制成空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢美唑鈉溶于水，加入空白脂質(zhì)體混懸液中，再加入支持劑，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌5條件下分裝；或?qū)⑸鲜鋈芤汗嘌b于西林瓶中，冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。作為優(yōu)選地，上述所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將多烯磷脂酰膽堿、膽固醇、油酸溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢美唑鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫50-60'C攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍千燥或噴霧干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝；或灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。其中，上述所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其所述的有機溶劑可以為氯仿、二氯甲垸、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。作為本發(fā)明最優(yōu)選的，其中的有機溶劑為乙醇、異丙醇、乙醚三者的混合溶劑，三者體積比為2:1:1。本發(fā)明上述所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其中所述的緩沖鹽溶液，優(yōu)選其pH值為5.8-6.0;優(yōu)選所述的緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。作為本發(fā)明具體實施方案之一，優(yōu)選通過上述任一項所述的方法所制得的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，所述的支持劑為氯化鈉、甘氨酸、甘露醇三者的混合物，三者重量比為l:2:2，所述的有機溶劑為乙醇、異丙醇、乙醚三者的混合溶劑，三者體積比為2:1:1。本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，通過特定的脂質(zhì)體載體，所制得的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，是具有良好流動性的顆?；蚍勰?，貯存穩(wěn)定，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成等漲的脂質(zhì)體，其進行穩(wěn)定性試驗考察，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫40°C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25'C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。而且，本發(fā)明所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，還選用特定的支持劑，并在制備過程中使用有效的有機溶劑系統(tǒng)制得磷脂膜，保證產(chǎn)品質(zhì)量，特別是頭孢美唑鈉被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，不僅大大提高了穩(wěn)定性，而且在凍干過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢査，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點如下-(1)頭孢美唑鈉被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，大大提高了穩(wěn)定性，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體的包封率未曾降低，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；(2)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實施例1頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢美唑鈉25g多烯磷脂酰膽堿250g膽固醇40g油酸15g氯化鈉20g甘氨酸40g甘露醇40g制備工藝(1)將250g多烯磷脂酰膽堿、40g膽固醇和15g油酸溶于1200ml乙醇/異丙醇/乙醚=2:1:1混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.8磷酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將25g頭孢美唑鈉溶于500ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫5(TC攪拌60分鐘，再加入20g氯化鈉、40g甘氨酸、40g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液噴霧干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.05g(頭孢美唑計)/瓶，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。實施例2頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢美唑鈉50g多烯磷脂酰膽堿350g膽固醇100g油酸25g氯化鈉30g甘氨酸60g甘露醇60g制備工藝(1)將350g多烯磷脂酰膽堿、100g膽固醇和25g油酸溶于1500ml乙醇/異丙醇/乙醚=2:1:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混和溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0醋酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將50g頭孢美唑鈉溶于800ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫6(TC攪拌30分鐘，再加入30g氯化鈉、60g甘氨酸、60g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液灌裝于西林瓶中，O.lg(頭孢美唑計)/瓶，冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。實施例3頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備8頭孢美唑鈉100g多烯磷脂酰膽堿300g膽固醇150g油酸60g氯化鈉80g甘氨酸160g甘露醇160g制備工藝(1)將300g多烯磷脂酰膽堿、150g膽固醇和60g油酸溶于1500ml乙醇/異丙醇/乙醚=2:1:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0枸櫞酸鹽緩沖溶液1200ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將100g頭孢美唑鈉溶于1500ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫55'C攪拌40分鐘，再加入80g氯化鈉、160g甘氨酸、160g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.05g(頭孢美唑計)/瓶，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。實施例4頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢美唑鈉200g多烯磷脂酰膽堿1000g膽固醇300g油酸200g氯化鈉280g甘氨酸560g甘露醇560g制備工藝(1)將1000g多烯磷脂酰膽堿、300g膽固醇和200g油酸溶于4000ml乙醇/異丙醇/乙醚=2:1:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0磷酸鹽緩沖溶液3000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將200g頭孢美唑鈉溶于2000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫50'C攪拌60分鐘，再加入280g氯化鈉、560g甘氨酸和560g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.2g(頭孢美唑計)/瓶，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。對比例1頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢美唑鈉25g氫化蛋黃卵磷脂250g泊洛沙姆18840g亞油酸15g葡萄糖20g山梨醇40g甘露醇40g制備工藝同實施例l，在無菌條件下分裝0.05g(頭孢美唑計)/瓶，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。對比例2頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢美唑鈉50g多烯磷脂酰膽堿40g膽固醇60g油酸40g氯化鈉30g甘氨酸30g甘露醇30g制備工藝同實施例2，在無菌條件下分裝O.lg(頭孢美唑計)/瓶，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。試驗例l包封率的測定取實施例和對比例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測頭孢美唑的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(nèi)(200xl0mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例1-3和對比例l-2得到的頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑加水溶解，制成每lml含有頭孢美唑約22mg的溶液，分別取各溶液1.8ml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.6ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測頭孢美唑的含量M1。包封率。/^Ml/Mx100%。表l敏,定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結(jié)果可知，實施例1-3制得的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對比例1-2制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗例3穩(wěn)定性考察將以上各實施例制備的樣品與上市的頭孢美唑鈉粉針劑(四川合信藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號200801144，規(guī)格0.5g/瓶)在高溫60。C、光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察，結(jié)果見表3;在高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結(jié)果見表4;在高溫25'C、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標的變化，結(jié)果見表5。表3影響因素結(jié)果時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(%)含量(%)實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.88跳7實施例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.9099.3o天實施例3白色粉末6.0符合規(guī)定0.87101.4實施例4白色粉末6.0符合規(guī)定0.9398.9上市制劑白色粉末5.5符合規(guī)定1.4499.7實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.90100.710天實施例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.9099.3咼溫實施例3白色粉末5.9符合規(guī)定0.88101.360。C實施例4白色粉末6.0符合規(guī)定0.9498.9上市制劑白色粉末5.3符合規(guī)定1.5599.4實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.91100.7610天實施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.9299.3光照實施例3白色粉末6.0符合規(guī)定0.87101.44500Lx實施例4白色粉末5.9符合規(guī)定0.9398.8上市制劑白色粉末5.3符合規(guī)定1.5799.2表4加速試驗結(jié)果時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(%)l月實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.89100.6實施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.9099.3實施例3白色粉末6.0符合規(guī)定0.87101.3實施例4白色粉末5.9符合規(guī)定0.9498.9上市制劑白色粉末5.3符合規(guī)定1.4999.5實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.90100.7實施例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.9199.22月實施例3白色粉末5.9符合規(guī)定0.87101.4實施例4白色粉末6.0符合規(guī)定0.9498.9上市制劑白色粉末5.0符合規(guī)定1.5399.3實施例1白色粉末5.7符合規(guī)定0.90100.6實施例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.9199.33月實施例3白色粉末5.8符合規(guī)定0.88101.2實施例4白色粉末5.9符合規(guī)定0.9598.8上市制劑白色粉末4.8不符合規(guī)定1.5899.0實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.91100.5實施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.9299.16月實施例3白色粉末5.9符合規(guī)定0.88101.2實施例4白色粉末5.9符合規(guī)定0.9598.8上市制劑白色粉末4.3不符合規(guī)定1.7398.1表5長期試驗結(jié)果時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(%)實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.89100.6實施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.9099.33月實施例3白色粉末6.0符合規(guī)定0.87101.4實施例4白色粉末6.0符合規(guī)定0.9398.9上市制劑白色粉末5.4符合規(guī)定1.4899.56月實施例1白色粉末5.8符合規(guī)定0.89100.6實施例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.9099.3實施例3白色粉末5.9符合規(guī)定0.88101.2實施例4白色粉末6.0符合規(guī)定0.9398.9<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時上市的頭孢美唑鈉粉針澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，復(fù)溶良好，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。而且，通過進一步的常規(guī)試驗獲得，本發(fā)明的前體脂質(zhì)體粉針水化復(fù)溶之后，包封率沒有發(fā)生變化，遠遠優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。試驗例4安全性試驗異常毒性檢査依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢査依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進行檢査，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1、一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計算，由如下組分制成頭孢美唑鈉1份，脂質(zhì)體載體3～15份，支持劑2～10份，其中，所述的脂質(zhì)體載體為多烯磷脂酰膽堿、膽固醇和油酸，并且多烯磷脂酰膽堿∶膽固醇∶油酸按重量比為(4～20)∶(1～5)∶1。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，多烯磷脂酰膽堿:膽固醇:油酸按重量比為(516):(1.54):1。3、根據(jù)權(quán)利要求1_2所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，所述的支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、水解明膠中的一種或多種。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述的支持劑為氯化鈉、甘氨酸、甘露醇三者的混合物，三者重量比為1:2:2。5、一種制備權(quán)利要求l一4所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將多烯磷脂酰膽堿、膽固醇、油酸溶于有機溶劑中，除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液使磷脂膜完全水化，制成空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢美唑鈉溶于水，加入空白脂質(zhì)體混懸液中，再加入支持劑，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝；或?qū)⑸鲜鋈芤汗嘌b于西林瓶中，冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將多烯磷脂酰膽堿、膽固醇、油酸溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢美唑鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫50-60'C攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝；或灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，制得頭孢美唑鈉脂質(zhì)體制劑。7、根據(jù)權(quán)利要求5—6所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其特征在于所述的有機溶劑可以為氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其特征在于有機溶劑為乙醇、異丙醇、乙醚三者的混合溶劑，三者體積比為2:1:1。9、根據(jù)權(quán)利要求5-8所述的制備頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑的方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液的pH值為5.8-6.0;優(yōu)選所述的緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。10、由權(quán)利要求5—9任一項所述的方法所制得的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中，所述的支持劑為氯化鈉、甘氨酸、甘露醇三者的混合物，三者重量比為l:2:2，所述的有機溶劑為乙醇、異丙醇、乙醚三者的混合溶劑，三者體積比為2:1:1。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑。所述的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，按重量份計算，由如下組分制成頭孢美唑鈉1份，脂質(zhì)體載體3～15份，支持劑2～10份，其中，所述的脂質(zhì)體載體為多烯磷脂酰膽堿、膽固醇和油酸，并且多烯磷脂酰膽堿∶膽固醇∶油酸按重量比為(4～20)∶(1～5)∶1。本發(fā)明的頭孢美唑鈉前體脂質(zhì)體制劑，不僅具有良好的制劑穩(wěn)定性，而且在凍干過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。文檔編號A61K9/127GK101623264SQ20091016923公開日2010年1月13日申請日期2009年8月24日優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日發(fā)明者民邱申請人:海南美大制藥有限公司