專利名稱：氨基噻唑衍生物的制作方法
氨基噻唑衍生物本發(fā)明涉及可以用作FBPase抑制劑的新型化合物。本發(fā)明具體涉及式(I)化合物， 其中R1 是 X 是 S，N-R7 或 0 ；R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧 基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，鹵 素，芳烷基，羥基，-S-R8，-0-R8，-N (R8) 2，-R10-S-R8, -R10-0-R8, -R10-N (R8) 2，硝基，氰基和-C (0) R7，-R8-C (0) R7 ；或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有1或2個 選自N、0和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-0-CO-R9，-NR9-C0-R9，-S-R9, -S0-R9，-S02-R9，-C02-R9，-CON (R9) 2，-R1CI_0-R9，-R1CI-0_C0R9，-R10-NR9-CO R9，-R10-S-R9, -R10-SO-R9, -R10-S02-R9, -R1ci-C02-R9, -R1CI_C0N (R9) 2 和 N(R9)2 ；條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素；R4和R5獨立地選自氫，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基， 芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，鹵素， 芳烷基，羥基，氨基，硝基，氰基或-C (0) R7, -Rs-c (0) R7和R1q-0-C (0) R7 ；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1 或2個選自N、0和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-0-CO-R9，-NR9-C0-R9，-S-R9, -S0-R9，-S02-R9，-C02-R9，-CON (R9) 2，-R1CI_0-R9，-R1CI-0_C0R9，-R10-NR9-CO R9，-R10-S-R9, -R10-SO-R9, -R10-S02-R9 ；-R10-C02-R9 ；-R10-CON(R9)2, N(R9)2，氰基，硝基和鹵素； R6是氫，烷基，烷氧基，商素，商代烷基，商代烷氧基，烷氧基烷基或烷氧基烷氧基；R7是氫，烷基，烷氧基，商代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，羥基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳烷基，羥基或商代烷基；R8在每種情況下獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳烷基或鹵代烷基；R9在每種情況下獨立地選自氫或飽和和/或不飽和的、無環(huán)和/或環(huán)狀的具有至 多20個碳原子的有機殘基，其可以包含至多5個選自N、S和/或0中的雜原子，其可以被 以下基團取代鹵素，羥基，烷氧基，-C(O)R7，-R8-C(O)R7，R1(i-O-C(O)R7，羧基酯或羧基酰胺；R10是亞烷基，亞芳基，亞芳烷基，亞烷芳基；及其藥用鹽和酯。本發(fā)明涉及作為果糖-1，6_ 二磷酸酶(FBPase)抑制劑的新型化合物，所述的果 糖-1，6_ 二磷酸酶(FBPase)是一種糖質新生的限速酶，所述的糖質新生是由AMP變構調 節(jié)的，并且負責果糖-1，6- 二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水解。本發(fā)明的化合物代表新型 FBPase AMP位抑制劑和具有適宜于人和獸醫(yī)學的有價值藥理性質。作為FBPase的抑制劑和產生可逆地轉化為葡萄糖_6_磷酸酯的果糖_6_磷酸酯 的抑制劑，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一種表示用于各種基本代謝途徑的共同前體的代謝 物，從而產生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷酸，NADPH等，本發(fā)明的化合物具有與體內穩(wěn)態(tài) 的管理和代謝功能失調的防止相關的大量不同指示。作為FBPase的抑制劑和在肝臟或在能夠產生葡萄糖的其它器官如腎臟或腸中的 糖質新生的抑制劑，本發(fā)明的化合物是降血糖藥并且被指出用于治療和/或預防葡萄糖體 內穩(wěn)態(tài)的病癥，如糖尿病，特別是II型和I型糖尿病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受損(ITO)， 葡萄糖耐量減低(IGT)，并且用于防止代謝綜合征(MetS，也稱作綜合征X或胰島素抗性綜 合征)病癥的發(fā)展，所述病癥的最重要成分是胰島素抗性(有或沒有IGT)，肥胖，異常脂肪 血癥，高血壓，凝血的和炎癥前期狀態(tài)。如此，本發(fā)明的化合物還被指示用于防止和/或治 療糖尿病并發(fā)癥或糖尿病相關疾病，如心肌病，大脈管動脈粥樣硬化病癥，包括冠狀，腦血 管和周圍動脈疾病，微脈管疾病，包括視網膜病，白內障，盲和腎病，神經病(周圍神經病和 交感神經病癥)，糖尿病性壞死，傳染或抑郁，等。此外，作為導致能夠增加ATP糖酵解生產的果糖-1，6_ 二磷酸酯的累積的FBPase 抑制劑，本發(fā)明的化合物具有作為抗局部缺血劑的細胞保護作用，并且可以用于防止局部 缺血-誘導的組織損壞。因此，本發(fā)明的化合物可以被用于組織損害的急性管理可能有益 的各種局部缺血和炎性癥狀，如外傷，心肌梗死，充血性心力衰竭，中風，鐮狀細胞病等，并 且進一步在心臟保護方面，在改善心臟功能和對運動的耐受性方面，在改善紅血球和肺部 內皮功能方面、在移植中的器官保護方面等具有功效。這樣，本發(fā)明的化合物還可以被用來 治療哮喘發(fā)作，高血壓，動脈粥樣硬化(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些過量 糖原貯積癥如麥卡德爾病(GSD-V型)及其它疾病。同樣作為FBPase抑制劑，及由果糖_6_磷酸酯和葡萄糖_6_磷酸酯的葡糖新生途 徑生產的抑制劑，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用作用于己醣代謝的其 它途徑(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得 到葡糖醛酸的糖醛酸途徑，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共軛的葡糖苷酸的一種前體，等) 的前體，或用于戊糖磷酸酯途徑(PPP，也稱作磷酸葡萄糖酸鹽途徑)的前體，所述的戊糖磷 酸酯途徑提供用于普通芳族生物合成途徑(核苷酸和氨基酸合成)的碳源，并且產生用于 還原生物合成(脂肪生成，甾體生成)的NADPH，本發(fā)明的化合物可以進一步在預防和/或管理一大組疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，動脈粥樣硬化，炎癥，阿爾茨海默病， 癌癥或呼吸病癥，如過量粘液產生和變應性哮喘，過量表面活性物質合成，囊性纖維化等。此外，本發(fā)明的化合物可以被用于在明顯不包括FBPase上調對于確保正常的身 體功能可能有益的某些缺乏時發(fā)現與一種或另一種FBPase異型的表達和/或活性提高有 關的任何疾病、綜合征、癥狀或器官機能失調，如某些糖原貯積病，如GSD-0型(糖原合成酶 缺乏)。式I化合物及它們的藥用鹽和酯是新的，并且具有有價值的藥理學性質。特別是， 它們是FBPase抑制劑，并且可以被用于預防和/或治療糖尿病如I型，II型和III型糖尿 病，空腹血糖受損(ire)，葡萄糖耐量減低(IGT)，代謝綜合征，胰島素抗性，異常脂肪血癥， 肥胖，高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病并發(fā)癥，炎癥，呼吸疾病或局部缺血。優(yōu)選的是預防和 /或進展性防止和/或治療n型糖尿病，I型糖尿病，in型糖尿病，空腹血糖受損(ire)， 葡萄糖耐量減低(IGT)，代謝綜合征，糖尿病并發(fā)癥和局部缺血。特別優(yōu)選的是預防和/或 治療II型糖尿病和I型糖尿病。本發(fā)明的目的在于式I化合物及它們的上述鹽和酯本身；以及它們作為治療活性 物質的應用；制備所述化合物的方法；中間體；藥用組合物；含有所述化合物、它們的藥用 鹽和酯的藥劑；所述化合物、酯和鹽在預防和/或治療疾病中的應用，特別是在治療和/或 預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損are)，葡萄糖耐量減低(IGT)， 糖尿病并發(fā)癥或局部缺血，特別是II型糖尿病和I型糖尿病中的應用?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與指示用于管理人和獸醫(yī)學體內穩(wěn)態(tài)的一種或多種另外 的活性物質以任何適宜的比率組合。這些物質可以是胰島素敏化劑，如過氧化物酶體增殖 劑-活化的受體調節(jié)劑(PPARd、y, 6激動劑，特別和噻唑啉二酮類如羅西格列酮和吡 格列酮)，胰島素促分泌劑(磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非_磺酰脲促分 泌劑如美格列奈類瑞格列奈和那格列奈)，胰島素，二甲雙胍，a-糖苷酶抑制劑(如，阿卡 波糖，米格列醇)，胰高血糖素樣肽(GLP-1)類似物(如艾塞那肽(exenatide))，二肽基肽 酶-IV(DPP-IV)抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，糖原合酶激酶_3抑制劑，11 0 -羥基類固醇 脫氫酶-1抑制劑，肉堿棕櫚酰轉移酶-1抑制劑，糖皮質激素受體拮抗劑，胰高血糖素受體 拮抗劑，腺苷(A2B)受體激動劑，支鏈淀粉激動劑(如，普蘭林肽)，脂酶抑制劑(如，奧利司 他)，或具有可以用于治療和/或預防代謝功能失調的有價值藥理學性質的任何其它合成 或天然物質。在本說明書中，術語"烷基"，單獨或組合地，表示具有1至8個碳原子的直鏈或 支鏈烷基，優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且特別優(yōu)選具有1至3個碳原子 的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈Q-Q烷基的實例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，叔丁基，異構的戊基，異構的己基，異構的庚基和異構的辛基，優(yōu)選甲基，乙基和異丙基， 并且最優(yōu)選甲基。術語"環(huán)烷基"，單獨或組合地，是指具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3 至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，并且最優(yōu)選具有5或6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實 例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基， 環(huán)己基，甲基_環(huán)己基，二甲基_環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，并且優(yōu)選環(huán)丙基。術語"烷氧基"，單獨或組合地，表示式烷基-0-的基團，其中術語"烷基"具有上面給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和 叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，并且最優(yōu)選甲氧基。術語"鹵代烷基"，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中1至5個氫原子被 鹵素取代，優(yōu)選被氟取代。優(yōu)選的實例是五氟乙基，更優(yōu)選三氟甲基和二氟甲基，并且最優(yōu)
選三氟甲基。術語“鹵代烷氧基”，單獨或組合地，表示式鹵代烷基-0-的基團，其中術語“鹵代 烷基”如上定義。術語“羥基烷基”，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中1個或多個氫原子， 優(yōu)選1個氫原子被羥基代替。羥基烷基的實例是羥基甲基和羥基乙基，并且優(yōu)選羥基乙基。術語"芳基"，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有1個或多個，優(yōu)選1 至3個取代基的苯基，每個取代基獨立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷 氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；?，烷氧基氨基甲?；瑏喖锥趸?，羧基，烷氧基羰基，氨 基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基，烷基-so2-，氨基-S02-，環(huán)烷基，含有1 或2個選自N和0中的雜原子的飽和5-或6-元環(huán)等。實例是苯基或萘基，特別是任選被1 至3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，羧基酯，甲基磺?；?，烷 氧基烷氧基，羥基烷氧基，氰基，二甲基異噁唑基，吡啶基和三氟甲基中的取代基取代的苯 基。優(yōu)選實例是苯基或被1至3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自烷基，鹵素和烷氧基中的取代 基取代的苯基。術語“芳烷基”，單獨或組合地，表示芳基-烷基，其中術語“芳基”和“烷基”如上 定義。優(yōu)選的是芐基。術語“烷芳基”，單獨或組合地，表示烷基_芳基，其中術語烷基”和“芳基”如上定 義。優(yōu)選的是甲基苯基。術語"芳氧基"，單獨或組合地，表示芳基-0-基團，其中術語"芳基"具有上面 給出的含義。術語“芳烷基氧基”，單獨或組合地，表示芳烷基-0-基團，其中術語"芳烷基"具 有上面給出的含義。優(yōu)選的是芐氧基。術語"烷氧基烷基"，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中一個或多個氫原 子，優(yōu)選1個氫原子被如上定義的烷氧基代替。烷氧基烷基的實例是甲氧基甲基和甲氧基乙基。術語〃烷氧羰基〃，單獨或組合地，表示烷氧基-CO-基團，其中術語〃烷氧基〃 具有上面給出的含義。術語"烷氧基烷氧基"，單獨或組合地，表示如上定義的烷氧基，其中一個或多個 氫原子，優(yōu)選1個氫原子被如上定義的烷氧基代替。烷氧基烷氧基的實例是甲氧基甲氧基 和甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基乙氧基。術語"羥基烷氧基"，單獨或組合地，表示如上定義的烷氧基，其中一個或多個氫 原子，優(yōu)選1個氫原子被羥基代替。羥基烷氧基的優(yōu)選實例是羥基乙氧基。術語“雜環(huán)基”，單獨或組合地表示含有選自氮、氧和硫中的一個或多個雜原子的 飽和、部分不飽和或芳族5-至10-元雜環(huán)。需要時，它可以例如由鹵素，烷基，烷氧基，氧代 等在一個或多個碳原子上取代，和/或由烷基，環(huán)烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基
15烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或由氧在叔氮原子(即=N-)上取代，優(yōu)選被鹵素，烷 基，環(huán)烷基和烷氧基取代。這些雜環(huán)基的實例是吡咯烷基，哌啶基，吡啶基(pyridinyl)，吡 喃基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑_4_基和1-芐 基氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基(pyridyl)，吡嗪基，嘧啶基，六氫_嘧啶基，呋喃 基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹 啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，異喹啉基(如，1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫 喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基和喹喔啉基。優(yōu)選的是異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基， 吡咯基，吡啶基和吡喃基，其中噻唑基，噻吩基，呋喃基和吡咯基優(yōu)選是苯并稠合的，或噻唑 基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和異噁唑基任選被1至3個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代， 所述的取代基獨立地選自直鏈或支鏈烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷基和亞烷 基-羧基酯，特別是烷基。術語"雜環(huán)基烷基"，單獨或組合地，表示雜環(huán)基-烷基，其中術語“雜環(huán)基”和 “烷基”如上定義。術語"氨基"，單獨或組合地，表示通過氮原子連接的伯，仲或叔氨基，其中仲氨 基帶有烷基，烷氧基烷基或環(huán)烷基取代基，并且叔氨基帶有兩個類似或不同的烷基，烷氧基 烷基或環(huán)烷基取代基或兩個氮取代基一起形成環(huán)，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨
基，二乙基氨基，甲基_“乙基氨基，吡咯基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術語"鹵素"，單獨或組合地，表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴。
術語"羰基"，單獨或組合地，表示-C (0)-基團。
術語"氧基"，單獨或組合地，表示-0-基團。
術語"羥基"，單獨或組合地，表示基團-0H。
術語"硝基"，單獨或組合地，表示-NO2基團。
術語"氰基"，單獨或組合地，表示基團-CN。
術語"藥用鹽"是指保留游離堿或游離酸的生物學效力和性能的那些鹽，從生物
學或其它觀點看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫 酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid), 馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺 酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入 游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿 的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿 性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙 基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子的形式存在。式I 化合物的優(yōu)選藥用鹽是鈉鹽。式I的化合物還可以溶劑化、例如水合?？梢栽谥苽溥^程中進行這種溶劑化或這 種溶劑化例如可以作為式I的起始無水的化合物的吸濕特性(水合)的結果發(fā)生。術語藥 用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。“藥用酯"指的是通式(I)化合物可以在官能團處衍生而產生能夠在體內轉變 回母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生
物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，與代謝上不穩(wěn)定的酯相似的、能 夠在體內產生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價物均 屬于本發(fā)明的范圍。式I化合物可以含有幾個不對稱中心且可以以旋光純對映體、對映體混合物的形 式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消 旋物或非對映異構外消旋物的混合物。優(yōu)選的是式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。進一步優(yōu)選的是式I化合物， X 是 S，N-R7 或 0 ；R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，烷基，烷氧基，芳基，烷氧基烷基，鹵素 和-S-R8或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子N，其中所述環(huán)被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，R9和-0-R9 ；條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素；R4和R5獨 立地選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基和R1(l-0-C(0)R7 ；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜 原子0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自 R9，-0-R9，-S02-R9，-C02-R9，氰基和鹵素；R6是氫或烷基；R7是氫，烷基或烷氧基烷基；R8在每種情況下獨立地是烷基或鹵代烷基；R9在每種情況下獨立地選自飽和和/或不飽和的、無環(huán)和/或環(huán)狀的具有至多 7個碳原子的有機殘基，其可以包含1或2個選自N和0中的雜原子，其可以被以下基團取 代鹵素，羥基，烷氧基，_0-C(0)R7，羧基酯或羧基酰胺；其中R1 是
R1Q是亞烷基。進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-或 6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1或2個選自N、0和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-0-CO-R9，-NR9-C0-R9，-S-R9，-S0-R9，-S02-R9，-C02-R9，-CON (R9) 2，-R1CI_0-R9，-R1CI-0_C0R9，-R10-NR9-CO R9，-R10-S-R9, -R10-SO-R9, -R10-S02-R9 ；-R10-C02-R9 ；-R10-CON(R9)2, N(R9)2，氰基，硝基和鹵素。其它優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中按照R1的上述定義，X被定義為N-R7 或0。特別優(yōu)選的是N-R7中的R7是氫，烷基和烷氧基烷基，并且更優(yōu)選氫，甲基和甲氧基乙 基。特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元 不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1或2個選自N、0和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-0-CO-R9，-NR9-C0-R9，-S-R9, -S0-R9，-S02-R9，-C02-R9，-CON (R9) 2，-R1CI_0-R9，-R1CI-0_C0R9，-R10-NR9-CO R9，-R10-S-R9, -R10-SO-R9, -R10-S02-R9 ；-R10-C02-R9 ；-R10-CON(R9)2, N(R9)2，氰基，硝基和鹵素。此外，優(yōu)選的是式I化合物，其中R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，直鏈或支 鏈(^-(3-烷基，甲氧基，苯基，甲氧基甲基，溴和-S-R8，其中R8是烷基或鹵代烷基。更優(yōu)選 R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，直鏈或支鏈甲基，乙基，異丙基，甲氧基，苯基，甲氧基 甲基，溴和-S-R8，其中R8是甲基或氟代烷基，其中所述氟代烷基最優(yōu)選是三氟代烷基，并且 再更優(yōu)選為三氟甲基。進一步優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2是氫，甲基，乙基，異丙基，苯基或甲氧基 甲基，并且R3是甲基，乙基，甲氧基，溴，甲硫基或三氟甲硫基。另外優(yōu)選的是式I化合物，其中R2和R3與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽 和環(huán)，其可以含有1個雜原子N，其中所述環(huán)被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選 自氯，R9和-0-R9，其中R9是烷基。本發(fā)明一個更優(yōu)選的方面是根據式I的化合物，其中R2和R3與它們連接的碳原子 一起形成6-元不飽和烴環(huán)，其可以含有1個雜原子N，其中所述環(huán)被1或2個取代基取代， 所述的取代基獨立地選自氯，R9和-0-R9，其中R9是甲基。再更優(yōu)選R2和R3與它們連接的碳原子一起形成被甲氧基或甲基單取代的或被甲 氧基和氯雙取代的苯環(huán)，或者它們形成被甲氧基單取代的吡啶基環(huán)。進一步優(yōu)選的是那些根據式I的化合物，其中其中R4和R5獨立地選自氫，甲基， 羥乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R1(l-0-C(0)R7，其中R1(l是亞烷基并且R7是烷基。更優(yōu)選的是 那些化合物，其中R4和R5獨立地選自氧，甲基，羥乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R1(l-0-C(0) R7，其中R1Q是亞乙基并且R7是甲基。進一步優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R4是甲基，羥基乙基，甲氧基乙基，甲氧基 甲基或R1(l-0-C(0)R7，其中R"1是亞乙基并且R7是甲基。進一步優(yōu)選的是那些式I化合物， 其中R5是氫，甲基，甲氧基乙基，羥基乙基或R1Q-0-C(0)R7，其中R1Q是亞乙基并且R7是甲基。進一步優(yōu)選的是那些根據式I的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形 成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取代， 所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-S02-R9，-C02-R9，其中R9是烷基，烷氧基或芳烷基，其
18中所述烷基任選被以下基團取代羥基，羧基酯，羧基酰胺或-0_C(0)R7 ；氰基，氯，氟和溴。再進一步優(yōu)選的是那些根據式I的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起 形成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取 代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9，-S02-R9，-C02-R9，其中R9是甲基，乙基，甲氧基或芐 基，其中甲基任選被以下基團取代羧基酯，羧基酰胺或_0-C(0)R7，并且乙基被羥基取代； 氰基，氯，氟和溴。更優(yōu)選所述羧基酯是羧基乙酯并且所述羧基酰胺是乙酰胺。最優(yōu)選R4和R5與它們連接的碳原子一起形成未取代的二氫吡喃環(huán)或苯環(huán)，其中 所述苯環(huán)是未取代或被以下基團取代的甲氧基，甲基，氯，芐氧基，甲氧基乙氧基，羥基乙 氧基，氧基乙基乙酸酯，乙基氧基乙酸酯，氧基乙酰胺，-co2-甲基，氟，溴，氯，氰基，-so2-甲 基，二甲基異噁唑基環(huán)或吡啶基環(huán)。進一步優(yōu)選的是那些根據式I的化合物，其中R6是氫或甲基。進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R7是氫，甲基或甲氧乙基。進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R8在每種情況下獨立地是甲基或氟代烷基，更 優(yōu)選三氟代烷基。本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是式I化合物，其中R9在每種情況下獨立地選自甲 基，其任選被以下基團取代氯，羧基酰胺或羧基酯；乙基，其被以下基團取代羥基，甲氧 基-0-C(0)R7，其中R7是烷基；二甲基異噁唑基；吡啶基；和芳烷基。再更優(yōu)選所述羧基酰胺 是乙酰胺，所述羧基酯是羧基乙酯，所述烷基是甲基，并且所述芳烷基是芐基.本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是式I化合物，其中R"1是亞乙基。優(yōu)選的式I化合物的實例是1.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；2.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；3. N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_氟_3_甲基苯并噻吩_2_磺 酰胺；4. N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯并噻吩_3_磺酰胺；5. 5-溴-N- [ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_3_甲基苯并噻吩_2_磺 酰胺；6.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 喃-2-磺酰胺；7.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰 胺；8.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；9.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰 胺；10. 3_({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1_苯并噻 吩-5-甲酸甲酯；11.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基-1-苯并噻吩-3-磺酰 胺；12.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
13.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；14.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰 胺；15. 7-溴-N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_6_甲氧基-1-苯并噻 吩-2-磺酰胺；16.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3，5_ 二甲基異噁 唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；17.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰 胺；18.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；19.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；20.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1H-吲哚-2-磺酰胺；21.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7-(3，5_ 二甲基異噁 唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； 22. N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7_吡啶_4_基-1-苯并噻吩_2_磺 酰胺；23.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲哚_3_磺酰胺；24. 5_(芐氧基)-N_[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺；25. 3_({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)甲基_1H_吲 哚-5-甲酸甲酯；26.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_氟甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺；27. 3_({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)甲基_1H_吲 哚-6-甲酸甲酯；28.6-(芐氧基)4-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺；29. N- [ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_6_氰基甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺；30.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_6_ (甲基磺?；?_1H_吲 哚-3-磺酰胺；31.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1_(2-甲氧基乙基)_1H_吲 哚-3-磺酰胺；32. 3_({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?甲基_1H_吲 哚-7-甲酸甲酯；33.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基-1-甲基-1H-吲 哚-3-磺酰胺；34. 7-溴-N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺；
20
35.N-[(5_溴-4-甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_(甲氧基甲基)_4_甲 基呋喃-2-磺酰胺；36^-[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠_5_(甲氧基甲基)_4_甲基呋 喃-2-磺酰胺；37. 7_(芐氧基)-N_[(5-溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯并噻吩_2_磺 酰胺；38.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7-(2_甲氧基乙氧基)-1-苯并噻 吩-2-磺酰胺；39.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7_甲氧基苯并噻吩_2_磺酰 胺；40.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基-1-甲基-1H-吲 哚-2-磺酰胺；41.7_(芐氧基)-N_[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺；42.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7_(2-甲氧基乙氧基)_1_甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺；43.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基_1H_吲哚_3_磺酰胺；44.7-甲氧基-N_[(5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺；45.N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；46. 2-{[3-({[(5_甲氧基-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；47. 7_(2_羥基乙氧基)-N_[(5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺；48. 2-{[3-({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_1_甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；49.^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_ (2_羥基乙氧基)甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺；50. {[3_({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_1_甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯；51.2-{[3-({[(5_溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_1_甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；52.7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺；53. 2-{[3-({[(5-甲氧基_4_甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；54. 5-甲氧基-N- [ (5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠苯并噻吩_2_磺 酰胺；
55.2-[5-({[(5_甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲?；鵠氨基} 磺?；?_3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；56. 5-(2-羥基乙基)-N-[ (5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]批啶_2_基)氨基甲 ?；鵠-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；57. N_[ (5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺；58. N- [ (5-溴-4-乙基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_ (2_甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；59. N- [ (5-溴-4-乙基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_4_ (2_甲氧基乙基)_5_甲 基噻吩-2-磺酰胺；60. N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；61. N_[ (4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_甲基噻吩_3_磺 酰胺；62. N-[ (4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_甲基噻吩_3_磺酰胺；63. N_[ (4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；64. 2-[5-({[(5_溴-4-甲基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；65.5-甲基-N_[(5-甲基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠噻吩_3_磺 酰胺；66. 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N_[(5_甲基_4_苯基_1，3_噻唑_2_)氨基甲酰 基]噻吩-2-磺酰胺；67.2-[5-({[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；68. 2-[5-({[(5-乙基_4_甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；69. N_[ (4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_(2_羥基乙基)_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺；70. N- [ (5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]_5_ (2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；71. N_[ (5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵢5_甲基噻吩_3_磺酰 胺；72.N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；73. 2-[3-甲基-5_({[(5-甲基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基} 磺?；?-2-噻吩基]乙基乙酸酯；74. 2-[5-({[(5-甲氧基_4_甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
75. 2-[5-({[(5-乙基_4_異丙基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；76. 5-(2-羥基乙基)-4-甲基-N_[(5_甲基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲 ?；鵠噻吩-2-磺酰胺；77.N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；78. N_[ (5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺 酰胺；79.N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；80. 2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；81. N- [ (5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]_5_ (2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；82.N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀_5_(2-甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；83.2-{5-[({[4-乙基-5_(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲酰基}氨基)磺酰 基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；84. N-{[4-乙基-5_(甲硫基)-1，3_噻唑_2_基]氨基甲?；鶀_5-(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；85. 2- {3-甲基-5- [ ({[4-甲基_5_ (甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲酰基}氨 基)磺?；鵠-2-噻吩基}乙基乙酸酯；86. 5-(2-羥基乙基)-4-甲基_N-{[4_甲基_5_(甲硫基)-1，3_噻唑_2_基]氨 基甲?；鶀噻吩-2-磺酰胺；87. 2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)_5_(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲?；鶀氨 基)磺?；鵠-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；88.5-(2-羥基乙基)4-{[4_(甲氧基甲基)_5_(甲硫基)-1，3_噻唑_2_基]氨 基甲?；鶀-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；89.N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；90. 5-(2-甲氧基乙基)-N_[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基 甲?；鵠-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；91. 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N_[(4-甲基-1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲酰 基]噻吩-2-磺酰胺；92.N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；93. 5- (2-羥基乙基)-N- [ (4-甲氧基_1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；94. 5- (2-羥基乙基)-4-甲基_N_ [ (4_甲基_1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠噻吩-2-磺酰胺；95. N_[ (5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺 酰胺；96. 5-(2-甲氧基乙基)-N_[(5-甲氧基_4_甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；97. 5- (2-甲氧基乙基)-N- [ (5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺；和98.5_(2_羥基乙基)_4_甲基-N_({4_甲基_5_[(三氟甲基)硫基]_1，3_噻 唑-2-基}氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺。特別優(yōu)選的式I的實例是N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺；N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺 酰胺；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲氧基苯并噻吩_2_磺酰胺；7-甲氧基-N_[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺；2- {[3- ({[ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?甲基_1H_吲 哚-7-基]氧基}乙酰胺；7-甲氧基-N_[(5-甲氧基-4-甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺；2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]氨基}磺酰 基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；5_(2_羥基乙基)-N_[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N- [ (5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_ (2_甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；N_[ (4，5- 二乙基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰胺；N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；N-[ (5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺；N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；N-{[4_乙基_5-(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲?；鶀_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-羥基乙基)-4-甲基-N_{[4-甲基_5_(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲 ?；鶀噻吩-2-磺酰胺；5-(2-羥基乙基)4-{[4_(甲氧基甲基)-5_(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲?；鶀 "4-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-甲氧基乙基)-N_[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N-[(7_氯-4-甲氧基-1，3_苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-羥基乙基)-4-甲基-N_[(4-甲基-1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺；和5_(2_羥基乙基)_4_甲基-N_({4-甲基_5_[(三氟甲基)硫基]_1，3_噻 唑-2-基}氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺。用于制備式I化合物方法是本發(fā)明的一個目的?？梢栽陧樞蚧驎鄣暮铣陕肪€中進行本發(fā)明式I化合物的制備。本發(fā)明的合成示 于下列方案中。用于進行反應和得到產物的純化所需要的技能對于本領域的技術人員是已 知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符號具有上面給出的含義，除非有相反指示。式I化合物可以如在方案1至7中和在制備實施例1-98中所示制備。式II原料 是已知化合物或可以由本領域中周知的方法制備。用于制備如上定義的式la和lb的化合 物的方法包括在堿如三乙胺或許尼希(Htoig)堿存在下，在溶劑如乙腈中，將式Ila或lib的化 合物與光氣衍生物如雙光氣和三光氣或優(yōu)選氯甲酸苯酯反應， 其中R4，R5和R6如本文上面所定義，然后將由此得到的中間體在沒有將其分離的 情況下，在相同的罐中，在高溫與通用結構III的胺反應， 其中R2和R3如本文上面所定義。如果需要，可以將得到的化合物轉變成藥用鹽。更詳細而言，式la和lb的化合物可以由下面給出的方法，由在實施例中給出的方 法或由類似的方法制備。用于單個的反應步驟的適宜反應條件對于本領域的技術人員是已 知的。原料或者是可商購的，或者可以由類似于下面給出的方法制備，由在本文中或在實施 例中引用的文獻中描述的方法或由本領域中已知的方法制備。具有通用結構la和lb的化合物以及它們的相應中間體的合成描述于方案1至8中。 a _溴-酮3可以(對于R3 = H)通過酮1的區(qū)域選擇性動力學脫質子化和隨后 的所得烯醇化物的甲硅烷基化而制備(方案2，步驟a)。然后，可以將由此得到的甲硅烷 基-烯醇醚2溴化，以得到必須的結構單元3 (參見Eur. J. Org. Chem. 2005，4141，方案2， 步驟b)。方案2 氨基噻唑III(R3 = H)可以例如通過在硫酸水溶液中，用溴處理而溴化(參見 Chem. Ber. 1939，72，1470)，或例如通過在二氯甲烷中將它們與氯碘化物反應而碘化(參 見:Bull. Soc. Chim. Fr. 1954，1048)，以得到化合物 la 或 lb (方案 3，步驟 a)。在醇溶劑如乙醇中，在RT至回流的溫度范圍，將硫脲1與a-溴-酮2(a -氯-酮 平等良好地適宜)縮合，得到2-氨基-噻唑III (方案1，步驟a)。然后將后者與中間體 3a或3b通過使它們在稍微升高的溫度(50°C -回流)一起反應并且反應延長的時間期限 (2-24h)而合并，中間體3a或3b是由伯磺酰胺Ila或lib，通過在惰性溶劑如乙腈中，在環(huán) 境溫度用氯甲酸苯酯和堿如三乙胺處理而產生的(方案1，步驟b)。方案1
方案3 然后將這些中間體原樣使用或者例如，根據Chem. Pharm. Bull. 35，823 (1987)，經 由與炔烴的鈀催化偶聯而進一步精心制作，以得到衍生物2。此反應可以用游離胺lb進 行，或者任選地在保護后，例如保護為B0C-(芐氧羰基)-衍生物后進行(參見J. Med. Chem. 2005，48，1886)。另外的操作，如在惰性溶劑如乙酸乙酯中，在大氣壓下，在披鈀炭上 氫化，并且如果需要，脫保護，例如通過在二噁烷中用無水HC1處理或在CH2C12中用三氟乙 酸處理，最后得到關鍵的結構單元3 (方案3，步驟c)。5-烷氧基-取代的氨基噻唑III (R3=烷氧基)最好由相應的5-溴-類似物III (R3 =Br)通過將它們與新鮮制備的醇鈉在作為溶劑的相應醇中，在-20°C和RT之間反應而合 成；足夠令人感興趣的是，與母體化合物相比，2-氨基-基團的存在急劇地提高此反應的速 率(參見J. C. S. Perkin II 1976，398，方案 4)。方案4 可以類似地得到類似的5-硫代烷氧基-氨基噻唑III (R3 = SR8)。但是，更合宜 的是這樣的程序，該程序包括首先將4-單取代的2-氨基噻唑III (R3 = H)保護，例如通 過用B0C20和作為催化劑的4- 二甲基氨基吡啶處理保護為B0C-衍生物(參見J. Med. Chem. 2005，48，1886，方案5，步驟a)，接著用強堿如nBuLi，在THF/己烷中，在-78°和0°C 之間雙脫質子化，并且隨后用二烷基_或二芳基_ 二硫化物猝滅該二價陰離子，得到中間體 2(方案5，步驟b)，其最終經由標準的酸性處理，盡管緩慢，但轉化為所預想的目標III (R3 =SR8，參見 J. Heterocyclic Chem. 28，1017 (1991)，方案 5，步驟 c)。
方案5 結構單元Ila可由前體1，取決于不同的殘基R4，R5和R6通過如下合成用強堿如 nBuLi或tBuLi，在惰性溶劑如二乙醚或四氫呋喃中脫質子化，接著用二氧化硫猝滅中間體 有機鋰物種，以形成化合物2 (方案6，步驟a)，并且將此化合物經由氯化例如用草酰氯或亞 硫酰二氯轉變成相應的磺酰氯3 (方案6，步驟b)，并且最后將后者與氨反應成為Ila (方案 6，步驟c)。備選地，化合物2可以通過將其與羥基胺-0-磺酸反應而直接轉變成Ila (方 案6，步驟d，參見Synthesis 1986 (12)，1031)。在第三種變體中，可以將芳族溴化物4進 行金屬/鹵素交換，例如通過如下進行交換用烷基鋰化合物如nBuLi或tBuLi處理，并且 如上所述通過用S02猝滅芳基-Li中間體進行(方案6，步驟e)。方案6 結構單元lib可以由溴化物1，以與如上所述的完全類似的方式得到(方案7，步 驟a-d)，或者通常更合宜的，通過用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物直接磺化(參見 J. Org. Chem. 47，179 (1982))，接著氯化并且與氨反應得到(方案7，步驟e)。方案7 取代的氨基苯并噻唑和它們的氮雜類似物如吡啶并_噻唑類，嘧啶并_噻唑類，吡 嗪并_噻唑類等也是指向所需要的式I化合物的合成的有用中間體。到此為止，已經描述 了大量的方法用于制備這樣的稠環(huán)體系，并且它們合成的實例示于方案8中。芳基硫脲通 過分子溴的作用的環(huán)化是一種通用方法(參見J. Org. Chem. 49，497 (1984))。類似地，取代 的3-氨基吡啶1與硫氰酸鉀在乙酸中的反應是已知的，得到硫脲2(方案8，步驟a)，其通過 用溴的處理進行環(huán)化，成為胺III (方案8，步驟b)。另外的雙環(huán)體系可以通過使用官能化 的吡嗪類和嘧啶類制備(參見Heterocycles 26,689(1987)和專利申請W02007007886)。 氨基_溴嘧啶3和氨基-溴吡嗪5與異硫氰酸酯EW-NCS (例如，EW =苯甲?；駽02Et)在 作為溶劑的丙酮或甲醇中，在回流的條件下反應，導致直接環(huán)化為4和6，而沒有分離相應 的硫脲中間體(方案8，分別地，步驟c和e)。隨后在堿性條件下除去苯甲?；虬被姿?酯基(例如，NaOMe或NaOH，方案8，分別地，步驟d和f)產生用于制備式I化合物的必不 可少的胺中間體。備選地，可以按照兩步工藝，即，將氨基_吡嗪7轉變成相應的硫脲衍生 物8 (方案8，步驟g)，接著酸催化環(huán)化，優(yōu)選HC1水溶液催化環(huán)化(方案8，步驟h)。方案8 一種用于制備如上所述的式I化合物的優(yōu)選方法包括下列反應之一， 其中R1至R6如上定義a)根據式II a或II b的化合物 在堿、氯甲酸苯酯和根據式III的化合物的存在下的反應 優(yōu)選的中間體是1) 5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
2) 6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺3) 7-甲基_苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺4) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺5) 5- (2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩_2_磺酸酰胺6)乙酸2- (3-甲基-5-氨磺?；?噻吩_2_基)-乙酯7) 5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺8) 5-甲氧基-4-甲基-2，3- 二氫-噻唑-2-基胺9)4-乙基-5-甲氧基-2，3-二氫-噻唑-2-基胺10) 4-甲基-5-甲硫基(methylsulfanyl) -2，3_ 二氫-噻唑 _2_ 基胺11) 4-乙基-5-甲硫基-2，3- 二氫-噻唑_2_基胺12) 4，5- 二乙基-2，3- 二氫-噻唑 _2_ 基胺13) 5-乙基-4-甲基-2，3- 二氫-噻唑_2_基胺14) 5-乙基-4-苯基-2，3_ 二氫-噻唑_2_基胺15) 5-甲基-4-苯基-2，3_ 二氫-噻唑_2_基胺16) 5-乙基-4-異丙基-2，3_ 二氫-噻唑_2_基胺17) 5-溴-4-乙基-2，3_ 二氫-噻唑_2_基胺18)4-甲基-5-三氟甲硫基-2，3-二氫-噻唑-2-基胺19)4-甲氧基甲基-5-甲硫基-2，3-二氫-噻唑-2-基胺20) 4-甲氧基-2，3_ 二氫-苯并噻唑_2_基胺21) 4-甲基-2，3- 二氫-苯并噻唑_2_基胺22) 7-氯-4-甲氧基_2，3_ 二氫-苯并噻唑_2_基胺23)乙酸2- (1-甲基-3-氨磺?；鵢1H_吲哚_7_基氧基)-乙酯24) 7- (2-甲氧基-乙氧基)甲基_1H_卩引哚_3_磺酸酰胺25) 7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩_2_磺酸酰胺，和26) 5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基胺用作治療活性物質的如上所述的式I化合物是本發(fā)明的另一個目的。本發(fā)明的另一個目的是根據式I的化合物，所述的化合物用于制備用于預防和/ 或治療由與酶果糖-1，6-二磷酸酶相關的病癥引起的疾病的藥劑，所述的疾病優(yōu)選為II型 糖尿病，I型糖尿病，in型糖尿病，空腹血糖受損(ire)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并 發(fā)癥或局部缺血。同樣優(yōu)選的是藥物組合物，其包含所述的式I化合物和治療惰性載體。本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是根據所述式I的化合物在制備藥劑中的應用， 所述的藥劑用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損 (ire)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血，特別優(yōu)選用于治療和/或預防II 型糖尿病或I型糖尿病。本發(fā)明的再一個目的是根據上面所述的方法中的任何一種制備的根據式I的化 合物。同樣優(yōu)選的是一種用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病， 空腹血糖受損are)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血的方法，該方法包括給藥有效量的所述式I化合物。優(yōu)選的是此用于治療和/或預防II型糖尿病或I型糖 尿病的方法。分析稈序FBPase 分析描沭進行下列試驗用于評價本發(fā)明化合物對于人肝FBPase (Swissprot數據庫索引 P09467，條目F16P_HUMAN)的抑制活性。酶制劑人肝FBPase cDNA (NM_000507)購自 Origene Technologies，Inc，為了在 大腸桿菌中表達亞克隆到載體上，并且測序。重組人肝FBPase (hlFBPase)根據使用類似于 由El-Maghrabi等[El_Maghrabi，M. R.等，“人肝果糖_1，6_ 二磷酸酶cDNA的分離和該蛋 白在大腸雙希氏菌中白勺(Isolationof a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli. ) " J Biol Chem 268 9466-9472,1993.]所述的熱變性的下列方案純化。簡言之，將瞬間表達非常高水平的可溶 性和活性人肝FBPase的大腸桿菌細胞懸浮于20mM Tris-HCl pH 7. 5, lmM EDTA，ImMDTT中， 并且由French壓力機溶胞。將可溶性抽提物在65°C熱變性5min.，并且將不溶性的變性后 的蛋白通過離心除去。然后將抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7. 5，lmM EDTA, lmM DTT 平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且將流過物(具有FBPase活性)收集，并且施加 至用 20mMHEPES pH 7. 2, lmM DTT 平衡的 BioRad Macro-Prep HS 柱上。然后，將增大 NaCl 濃度的梯度應用至該HS柱上，并且收集級分。將含有活性FBPase的級分匯聚在一起，并 且進一步由在 20mM Tris-HCl pH 7. 5,150mMNaCl, lmM EDTA, lmM DTT 中平衡的 S印hacryl S200柱的尺寸排阻色譜純化。如由質譜評價的，酶制劑的純度> 90%。體外活件通過測量由果糖-1，6- 二磷酸酯被酶的水解所導致的無機磷酸鹽的釋 放，分析重組人肝FBPase (hlFBPase)活性。如由Baykov A. A.等在[Baykov A. A等，“ 用于正磷酸鹽測定的孔雀綠方法及其在堿性磷酸酶-基酶免疫分析中的應用(Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays) “ . Anal. Biochem.，171 :266_270，1988]中所 述，無機磷酸鹽在與鉬酸銨/孔雀綠試劑配合后可以容易地由分光光度法在620nm處定 量。用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S. ff.等，“結合到新變構位的果糖_1， 6_二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制劑合成、體外表征和X射線結晶學(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphophatase bind to a novelallosteric site synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography) " . J.Med. Chem. 45 =3865-3877,2002]的改良，進行酶促反應。具體地，在96孔板中，以100 yl的最 終體積，在變構抑制劑存在或不存在下，進行反應。將25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-K0H 緩沖液 pH 7. 2，2mMMgCl2, 2mM EDTA, lmM DTT, 50 u M 果糖-1,6- 二磷酸酯和 1 % DMS0的反應混合物中，開始反應。于室溫溫育50分鐘之后，通過加入含有0. 03%孔雀綠， 0. 2%鉬酸銨，0. 05% Triton X-100和0. 7M H2S04水溶液的150 u 1鉬酸銨/孔雀綠試劑， 使釋放出的磷酸鹽形成有色的配合物lOmin.，將其于室溫攪拌30min.并且通過0. 2 y m過 濾器過濾。在這些條件下，分析是與時間線性的并且能夠在620nm分光光度讀出后檢測 FBPase抑制率。在使用本發(fā)明的代表性化合物作為試驗化合物的上述試驗中得到的結果示于下表中 上述化合物的IC5(1值為1. 0 ii M至10nM ；優(yōu)選化合物的IC5(1值為500至10nM。更 優(yōu)選化合物的IC5(1值為200至lOnM。通過使用上述試驗，得到了這些結果。體內活件在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性處理后，證明本發(fā)明代表 性化合物的葡萄糖降低活性。db/db小鼠(12-20周齡)購自Jackson實驗室，并且使用 氟計量法(Glucotrend系統(tǒng)(Roche AG))，由尾靜脈采樣測量化合物對血糖水平的時程 (time-course)效果。式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物(例如以藥物制劑形式)。所述 的藥物制劑可以內服給藥，例如經口給藥(例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠 囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)；鼻內給藥(例如以鼻內噴劑的形式)；作為氣霧劑或直 腸給藥(例如，以栓劑形式)。但是，還可以腸胃外(parentally)進行給藥，如肌內或靜脈 內進行給藥(例如，以注射液形式)。式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯將可以與藥學上惰性的、無機或有機輔劑一起 加工用于制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍 生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這種輔劑使用。用于軟明膠膠囊的合適輔劑為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇寸。用于制備溶液和糖漿的合適輔劑為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。用于注射液的合適輔劑為，例如水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。用于栓劑的合適輔劑為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、粘度增加物質、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、 甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以 含有另外其它的治療有價值物質。根據本發(fā)明，式I化合物和它們的藥用鹽可以被例如用于預防和/或治療II型糖 尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損are)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā) 癥或局部缺血。劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適
38合。通常，在口服給藥的情況下，約0. lmg至100mg/kg體重，優(yōu)選約0. 5mg至10mg/kg體重 (如，約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選可以例如由相同量組成的1-3個單獨的劑量，應當 是適宜的。但是，顯然上面給出的上限在其表明必須治療時可以超過。下面由實施例舉例說明本發(fā)明，所述的實施例不具有限制性特點。實施例實施例1N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基苯并噻吩_2_磺酰胺向5-甲基-苯并[b]噻吩磺酰氯(Maybridge，CAS =90273-30-6,0. 37g)在乙腈 (5. OmL)中的懸浮液中，將氰酸鈉(0. 163g)以一份加入并且加入吡啶(0. 60mL)。將反應混 合物于rt攪拌3h，然后將2-氨基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(0.286g)以一份加入。將混合物 于rt攪拌4h并且用70%乙酸(2. 4mL)和水(4. OmL)猝滅。將懸浮液過濾，用水/乙醇和 水洗滌，在高真空下用P205干燥，得到所需要的化合物(0.372g)，為奶油狀固體。MS(ISN) m/e430. 1,432. 0 (M-H)“實施例2N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-苯并噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于苯并[b]噻吩-2-磺 酰氯(Maybridge，CAS :90001-64_2)，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 416. 1,418. 0(M-H)_實施例3N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_氟_3_甲基苯并噻吩_2_磺 酰胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于5-氟-3-甲基-苯 并[b]噻吩-2-磺酰氯(Apollo，CAS :404964-34-7)，得到所需要的化合物，為呈褐色的固 體。MS(ISN) :m/e 447. 8，449. 9 (M-H)-實施例4N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯并噻吩_3_磺酰胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于苯并[b]噻 吩-3-磺酰氯(Maybridge，CAS 18494_87_6)，得到所需要的化合物，為無色固體。MS (ISN) m/e 416. 1,418. 0(M-H)“實施例55-溴-N_[ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]_3_甲基苯并噻吩_2_磺 酰胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于5-溴-3-甲基-苯 并[b]噻吩-2-磺酰氯(Buttpark，CAS :338797_11_8)，得到所需要的化合物，為呈褐色的 固體。MS(ISN) :m/e 510. 0, 512. 0 (M-H)“實施例6^[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠_6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2_c]吡 喃-2-磺酰胺i) 6，7- 二氫-4H-噻吩并「3，2~cl吡喃_2_磺酰氯
向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1. 84g，12mmol)在1，2_ 二氯乙烷(10mL)中的 懸浮液中，加入 6,7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃(Yun，Sangmin ；Kim, Eun Sook ；Kim, Hee Seock ；Ha, Tae Hee ；Suh, Kwee-Hyun ；Lee, Gwan Sun, WO 2005087779,1. 4g, lOmmol)。 將反應混合物于rt攪拌lh，加入亞硫酰二氯(1. 55g，12mmol)，并且將混合物于55-60°C攪 拌3-4h，并且使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑直接在硅膠上進行色 譜，得到6，7_ 二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰氯(2. 17g)，淡黃色固體。MS(EI) :m/e 238. 1 (H)ii)N-「(5_ 溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?1-6, 7_ 二氫 _4H_ 噻吩并「3,2_c1 吡喃-2-磺酰胺酰胺.如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于6，7- 二氫-4H-噻 吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISN) :m/e 423.9， 425. 9 (M+H)“實施例7N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲氧基苯并噻吩_3_磺酰胺i) 5~甲氧基_苯并「bl噻吩-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于對于實施例6a所述的程序，開始于5_甲氧基-苯并 [b]噻吩(Marez-Silanes，S. Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38 (6), 1469), 得到5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯，為黃色固體。MS(ISP)m/e 263. 1 (M+H)+ii)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_5_甲氧基苯并噻吩磺酰 胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于5-甲氧基_苯 并[b]噻吩-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 445.9， 447. 7 (M-H)“實施例8N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_ B引哚_2_磺酰胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-2-磺酰氯(Changing F. ；Raju,Bore G.，US5594021)，得到所需要的化合物，為奶油狀 固體。MS(ISN) :m/e 413. 0,415. 1, (M-H)“實施例9N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_6_甲氧基苯并噻吩_2_磺酰胺如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于6-甲氧基_苯 并[b]噻吩-2-磺酰氯(Graham, Samuel L. ；Shepard, Kenneth L. . , J. Med. Chem. (1989)， 32(12)，2548-54)，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 446.0,447.8, (M-H)“實施例10甲基-3_({[(5-溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?_1_苯并噻 吩-5-甲酸酯i)3_氯磺酰基-苯并「bl噻吩-5-甲酸甲酯向苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(Hideki, T.，Tamai, Y. W02002100850,0. 39g,2mmol)在1，2_ 二氯乙烷(5mL)中的溶液中，加入三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(0. 375g， 2. 4mmol)。將反應混合物于70°C攪拌3h，并且加入亞硫酰二氯(0. 31g，2. 6mmol)。將混合 物于80°C攪拌3h，冷卻并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得到 3_氯磺?；?苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0. 20g)，為無色固體。MS(ISP) :m/e 308. 0 (M+NH4) +ii)甲某-3-(IT (5_、遼-1，3-_半-2-某)t[某甲酰某]氡丨磺酰某)苯并 噻吩-5-甲酸酯如下制備標題化合物類似于對于實施例1所述的程序，開始于3-氯磺?；鵢苯 并[b]噻吩-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) :m/e 474. 1， 476. 2 (M-H)“實施例11N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_甲基苯并噻吩_3_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于5-甲基-苯并[b]噻 吩-3-磺酰氯(Pailer,M. ,Romberger,E.，Monatshefte fur Chemie，92，677-683，(1961))， 得到所需要的化合物，為無色固體。MS(ISN) :m/e430. 2，432. 3(M-H)_實施例12N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_氯苯并噻吩_3_磺酰胺i) 5~氯_苯并「bl噻吩-3-磺酰氯向5-氯-苯并[b]噻吩(Synchem，1.0g，6mmol)在 1，2_ 二氯乙烷(10mL)中的 溶液中，加入三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1. lg，7.2mmol)。將反應混合物于85°C攪拌 3h，冷卻至約50°C，并且加入亞硫酰二氯(0. 92g，7. 8mmol)。將混合物進一步于80°C攪拌 lh，冷卻，并且使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得到5-氯-苯并[b]噻 吩-3-磺酰氯(1. 25g)，為無色晶體。MS (EI)m/e 265. 8 (M)ii)N_「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；?_5_氯苯并噻吩_3_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于5-氯-苯并[b]噻 吩-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e449. 9，451. 8 (M_H)_實施例13N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_氯苯并噻吩_2_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于5-氯-苯并[b] 噻盼 ~2-石黃酉先氯(Komoriya, Satoshi ；Haginoya, Noriyasu, Bioorganic& Medicinal Chemistry (2005)，13 (12)，3927-3954)，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) m/e 450. 2，452. 1 (M-H)“實施例14N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲基苯并噻吩_2_磺酰胺i) 7-甲基_苯并「bl噻吩-2-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例15ii)中所述的程序，開始于7-甲基_苯并 [b]噻吩(CAS :14315-15-2)，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(EI)m/e 246. 0 (M):1土)^「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；?-7-甲基苯并噻吩磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于7-甲基_苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS (ISN) :m/e 430. 0，431. 9 (M_H) _實施例157-溴-N_[(5-溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲酰基]_6_甲氧基苯并噻吩_2_磺 酰胺1)2,7- 二溴-6-甲氧基_苯并「bl噻吩向 6-甲氧基-苯并[b]噻吩(Hideki，T.，Tamai, Y. W02002100850 ；2. 0g, 12. 2mmol)和乙酸鈉(1. 51，18. 5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的懸浮液中，在5分鐘內，在 5°C滴加溴(2. 02g，25. 5mmol)。將反應混合物于rt攪拌5h，用冰/水猝滅，并且用二氯甲烷 萃取。將有機物用鹽水洗滌，干燥并且濃縮。將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅 膠上進行色譜，得到2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(1.3g)，為灰白色固體。MS(EI) m/e321. 7(M)。ii) 7-溴-6-甲氧基-苯并「bl噻吩-2-磺酰氯向2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(1. lg,3. 4mmol)在二乙醚(40mL)中的 溶液中，于_75°C滴加n-BuLi(l. 6N, 2. 35mL，3. 75mmol)。將反應混合物于_75°C攪拌lh，然 后使二氧化硫的流在溶劑的表面上通過，直到反應不再放熱。然后將懸浮液于rt攪拌lh 并且在真空下濃縮。將剩余物用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)猝滅，并且于0_5°C加入N-氯 琥珀酰亞胺(0. 525g，3.95mmol)。將混合物于rt攪拌lh，用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。 將有機相干燥并且濃縮。將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得 到 7-溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0. 57g)。MS (EI)m/e 339. 9 (M)iii)7~溴-N- r (5-溴-1，3-噻嗶基)氨基甲?；? ~6~甲氧基-1-苯并噻 吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于7-溴-6-甲氧基-苯 并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) :m/e 526.2， 528. 1 (M-H)“實施例16N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_ (3，5_ 二甲基異噁唑_4_基)苯 并噻吩-2-磺酰胺i) 4-苯并「bl噻吩-5-基-3，5- 二基-異噁嗶.向 5-溴-1-苯并噻吩(ABCR, CAS 133150-64-8，1. 06g，5. Ommol)在二甲氧基乙燒 (60mL)和乙醇(6. OmL)中的溶液中，加入3，5-二甲基-4-異噁唑基硼酸(1. 0g，7. 5mmol)和 2m碳酸鈉(2. OmL)。將反應混合物脫氣2-3次，加入四_(三苯膦)鈀(0. 813g，0. 7mmol)， 并且將混合物于80°C攪拌6h，并且濃縮。將剩余物放入水中，并且用乙酸乙酯萃取。將有 機物洗滌，干燥并且濃縮。將粗制產物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜， 得到4-苯并[b]噻吩-5-基-3，5-二甲基-異噁唑_(0.69力，為淡黃色固體。MS(ISP) m/e 230. 1 (M+H) +ii) 5- (3，5- 二甲基-異噁嗶-4-基)-苯并「bl噻吩_2_磺酰氯向4-苯并[b]噻吩-5-基-3，5-二甲基-異噁唑_(0.378，1.6讓01)在二乙醚 (30mL)中的溶液中，于-20°C滴加 n-BuLi (1. 6N, 1. 05mL, 1. 65mmol)。將反應混合物于 _20°C 攪拌2h，然后將二氧化硫的流在溶劑的表面上通過，直到反應不再放熱。將懸浮液于rt攪拌lh并且在真空下濃縮。將剩余物懸浮在二氯甲烷(50mL)中，并且加入N-氯琥珀酰亞 胺(0. 235g，1. 75mmol)。將混合物于rt攪拌2h，用水猝滅，并且用二氯甲烷萃取。將干燥 的有機相濃縮，并且將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得到(3， 5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.065g)，為發(fā)黃固體。MS(EI) :m/ e 327. 1 (M)iii)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_5-(3,5- 二甲基異噁 p半-4-某)-1-苯并卩案吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于5_(3，5_ 二甲基-異 噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) m/e 510. 9,512. 8 (M-H)-實施例17N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲氧基苯并噻吩_2_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于5-甲氧基-1-苯并 噻吩-2-磺酰氯(Sh印ard，K. , Graham, S.，EP1294781984)，得到所需要的化合物，為奶油狀 固體。MS(ISN) :m/e 446. 2，448. 1 (M_H)_實施例18N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_氯苯并噻吩_3_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于7-氯-1-苯并噻 吩-3-磺酰氯(Chapman，N.，Hughes, C.，JCS, Sec C Organic, 2431-2435，1970)，得到所需 要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e451.7，453. 8(M-H)_實施例19N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7_氯苯并噻吩_2_磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于7-氯-1-苯并噻 吩-2-磺酰氯(Mochida，E.，Murakami, K.，EP35827)，得到所需要的化合物，為無色固體。 MS(ISN) :m/e 452. 1，454. 0 (M_H)_實施例20N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1H-卩引哚_2_磺酰胺向 1H-叼丨哚-2-磺酸酰胺(Graham，S.，Hoffman, J. Med. Chem. ,33(2), 749-754(1990) ；0. 235g, 1. 2mmol)在乙腈(l&nL)中的溶液中，于10 °C加入三乙胺 (0. 4mL)，接著在5分鐘內滴加氯甲酸苯酯(0. 22g，1. 4mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。將反 應混合物于rt攪拌lh，并且加入2-氨基-5-溴噻唑(0. 225g，1. 3mmol)。將反應混合物 于55°C攪拌2h。將形成的沉淀物過濾出，用乙腈和乙醚洗滌，并且干燥，得到標題化合物 (0. 18g)，為粉紅色固體。MS(ISN)m/e 399. 0,400. 9 (M-H)“實施例21N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7_ (3，5_ 二甲基異噁唑_4_基)苯 并噻吩-2-磺酰胺i) 4-苯并「bl噻吩-7-基-3，5- 二甲基-異噁嗶如下制備此化合物類似于在實施例16i)中所述的程序，開始于7-溴_苯并[b] 噻吩(Focus synthesis，CAS 1423-61-6)，得到 4-苯并[b]噻吩 _7_ 基-3，5-二甲基-異噁唑,為淺灰色固體。MS(ISP)m/e 230. 1 (M+H)+ii) 7- (3, 5- 二甲基-異噁唑-4-基)-苯并「bl噻吩_2_磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例16ii)中所述的程序，開始于4-苯并[b] 噻吩-7-基-3，5-二甲基-異噁唑，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(ISP) :m/e 328. 1 (M+H) +iii)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?-7-(3,5_ 二甲基異噁 p半-4-某)-1-苯并卩案吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例1中所述的程序，開始于7_(3，5_ 二甲基-異 噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN)m/ e 511. 3，513. 3(M-Hr實施例22N_[ (5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-吡啶_4_基苯并噻吩_2_磺 酰胺i) 4~苯并「bl噻吩-7-基_吡啶如下制備此化合物類似于在實施例16i)中所述的程序，開始于7-溴_苯并[b] 噻吩(Focus synthesis，CAS: 1423-61-6)，使用4-吡啶硼酸作為試劑，得到4-苯并[b]噻 吩-7-基-吡啶，為灰色固體。MS(ISP) :m/e 212. 1(M+H) +ii) 7-吡啶-4-基-苯并「bl噻吩-2-磺酸酰胺向4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶(0. 28g)，1. 32mmol)在THF(5mL)中的溶液中， 于_75°C，在10分鐘內加入n- 丁基鋰。將反應混合物于該溫度攪拌lh，使S02在該混合物 的表面上通過，直到放熱反應停止。將反應混合物在沒有加熱的情況下攪拌lh，在真空下除 去溶劑。將剩余物懸浮于二氯甲烷(30mL)中，加入NCS(0. 204g，0. 15mmol)且于rt攪拌2h。 將氨氣引入5-10分鐘。將混合物于rt攪拌過夜，用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機 物洗滌，干燥并且濃縮。將粗制化合物用乙醚處理。將固體過濾出，洗滌并干燥，得到7-吡 啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0. 125g)，為淡褐色固體。MS(ISN)m/e 289.0(M_H)_i i i) N-「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；? -7-吡啶_4_基苯并噻 吩-2-磺酰胺向7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0. 10g, 0. 34mmol)在乙腈(3mL) 中的懸浮液中，加入三乙胺(0. llmL，0.8mmol)，并且于0-5°C加入氯甲酸苯酯(0. 065g， 0. 40mmol)。將混合物于rt攪拌2h，并且加入5-溴-噻唑-2-基-胺(0. 092g, 0. 50mmol)。 將反應混合物于55-60°C攪拌3h。在冷卻至rt后，將溶液使用二氯甲烷/甲醇作為洗 脫劑在硅膠上進行色譜，得到標題化合物(0.045g)，為淡褐色固體。MS(ISN)m/e 492.8， 494. 8 (M-H)“實施例23N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺i) 1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲哚 (Aldrich，CAS :603-76-9)，得到 1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，為發(fā)黃固體。MS (EI) :m/e 229. 1 (M)
ii) 1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺向1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0. 86g，3. 75mmol)在THF (40mL)中的溶液中，加 入氨氣，直到于約10°c飽和，然后將燒瓶蓋住，并且將反應混合物于rt攪拌4h。然后，將 反應混合物用水猝滅；將有機溶劑在真空下慢慢地蒸發(fā)。將形成的沉淀物過濾，用水洗滌 并且在高真空下用P205干燥，得到1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(0. 64g)，為發(fā)黃固體。 MS(ISN) :m/e 209. 4 (M-H)“iii)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；谆鵢1H_吲哚磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) :m/e 412.9， 414. 9 (M-H)“實施例245-(芐氧基)-N- [ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠甲基-1H-吲哚_3_磺 酰胺i) 5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于5-芐氧基-1-甲 基-1H-吲哚(Salor，CAS :2439_68_1)，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(EI) :m/e 335. 0 (M)ii) 5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺.如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于5-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為粉紅色固體。MS(ISN) :m/e 315. 4 (M-H)“iii) 5_(芐氧基)-N_「(5-溴-1，3-噻嗶_2_基)氨基甲?；谆鵢1H_吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于5-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 519. 2,521. 2 (M-H)“實施例253-({[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)_1_甲基-1H-吲 哚-5-甲酸甲酯i) 3~氯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-5-甲酸甲酯(Robert John ；Failli, Amedeo Arturo, W02000046228)，得到所需要的化 合物，為黃色固體。MS(ISP) :m/e 287. 8 (M+H)+ii) 1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于3-氯磺酰 基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 267. 1 (M-H)“i i i) 3- (IT (5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲酰基1氨基丨磺?；?甲基_1H_吲 哚-5-甲酸甲酯
如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用1-甲基-3-氨 磺?；?1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(ISN) :m/e 470.8，
472.8 (M-H)“實施例26N_[ (5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_氟甲基-1H-吲哚_3_磺酰胺i) 5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于實施例6i)，開始于5-氟-1-甲基-1H-吲哚(Chemst印 產品，CAS:116176-92-2)，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(EI) :m/e 247. 1 (M)ii) 5~氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺.如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 227.4(M_H)_iii) N_「(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_5_氟甲基-1H-吲哚_3_磺 酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 430.9， 432. 8 (M-H)“實施例273-({[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_1_甲基-1H-吲 哚-6-甲酸甲酯i) 3-氯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-6-甲酸甲酯(Fluorochem，CAS 1204-32-6)，得到所需要的化合物，為灰白色晶體。 MS(ISP) :m/e 287. 9 (M+H)+ii) 1-甲基-3-氨磺?；?1H-吲哚-6-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于3-氯磺酰 基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為灰白色固體。MS:m/e 267. 1 (M-H)“i i i) 3- (IT (5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；?氨基丨磺?；?甲基_1H_吲 哚-6-甲酸甲酯如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用1-甲基-3-氨 磺?；?1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 471.3，
473.2 (M-H)“實施例28 6-(芐氧基)-N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基-1H-吲哚_3_磺 酰胺i) 6~芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于6-芐氧基-1-甲 基-1H- 口引哚(Junino, Alex ；Lang, Gerard ；Vandenbossche, JeanJacques, DE 3930473),得 到所需要的化合物，為淡褐色固體。MS(EI) :m/e335. 1 (M)
ii)6~芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于6-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 315. 3(M-Hriii)6~(芐氧基)-N_「(5-溴-1,3-噻唑_2_基)氨基甲酰基甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用6-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 519. 2，521. 2(M-Hr實施例29N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_6_氰基甲基_1H_吲哚_3_磺酰 胺i) 6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-6-腈(Maybridge, CAS :20996_87_6)，得到所需要的化合物，為淡黃晶體。MS(ISP) :m/ e 272. 3 (M+NH4) +ii)6~氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于6-氰基-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(ISN) :m/e 234.3(M_H)_i i i) N-「(5-溴-1. 3-噻嗶-2-基)氨基甲?；? 氰基甲基_1H_吲哚磺 酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用6-氰基-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 438.1， 440. 3 (M-H)“實施例30N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_6_(甲基磺?；?_1H-吲 哚-3-磺酰胺i)6~甲磺?；?1-甲基-1H-叼丨晚向氫化鈉(60%，在礦物油中，0. 90g，23mmol)的漿液中，在5分鐘內，于5_10°C分 份加入6-(甲基磺?；?-lH-吲哚(4.0g，20mmol)。將反應混合物于rt攪拌lh，直到氫氣 逸出停止，并且在5分鐘內，于10-20°C滴加甲基碘。將混合物于rt攪拌lh，用冰/水猝滅， 并且用叔丁基甲基醚萃取。將有機物洗滌，干燥并且濃縮。將剩余物從乙醚/己烷中結晶， 得到所需要的化合物(3. 8g)，為發(fā)黃固體。MS(ISP) :m/e 210. 1(M+H) +i) 6-甲磺?；?1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于實施例6i)中的程序，開始于6-甲磺?；?1-甲 基-1H-吲哚，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。M(EI) :m/e 307. 1 (M)iii)6~甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于實施例23ii)中的程序，開始于6-甲磺酰基-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 287. 3 (M_H)_
iv) N~ r (5-溴-1, 3-噻唑基)氨基甲?；? 甲基(甲基磺?；?-1H-吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用6-甲磺酰 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 491. 2，493. 2(M-Hr實施例31N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_1_(2-甲氧基乙基)_1H_吲哚_3_磺 酰胺i) 1-(2~甲氧基_乙基)-1H-吲哚向氫化鈉(0. 932g，23. Ommol)在DMF(30mL)中的漿液中，于10_20°C，在5分鐘內 分份地加入吲哚(2. 52g，21mmol)。將反應混合物于rt攪拌1. 5h，并且在5分鐘內加入在 DMF(lOmL)中的2-碘乙基甲基醚(4. 8g，26mmol)。將混合物于rt攪拌2h，用冰/水猝滅， 并且用叔丁基甲基醚萃取。將有機物洗滌，干燥，并且濃縮。將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯 作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得到1- (2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚(3. 40g)，為發(fā)黃液體。 MS(ISP) :m/e 176. 4(M+H) +ii) l-(2~甲氧基-乙基)-lH_吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6ii)中所述的程序，開始于1-(2_甲氧 基-乙基)-lH-吲哚，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(EI) :m/e273. 1 (M)iii) l-(2~甲氧基_乙基)-lH_吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于1-(2_甲 氧基-乙基)-lH-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(ISN) :m/e 253. 1 (M-Hriv) N~「(5-溴-1，3-噻嗶基)氨基甲?；? (2_甲氧基乙基)-1H-吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于1-(2_甲氧 基-乙基)-lH-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS :m/e 457.2， 459. 4 (M-H)“實施例323-({[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_1_甲基_1H_吲 哚-7-甲酸甲酯i)3_氯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-7-甲酸甲酯(Burgess，Walter J. ;Jakas,Dalia ；Huffman,WilliamF. ；Miller,William H. ；Newlander, Kenneth A. ；Seefeld, Mark A. ；Uzinskas, Irene N.，W02003088897)，得至lj 所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISP) :m/e 305. 1 (M+NH4)+ii) 1-甲基-3-氨磺?；?1H-吲哚-7-甲酸甲酯如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于3-氯磺 ?；?1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為無色固體。MS:m/e 267. 1 (M-H)“
iii) 3-(丨「(5-溴-1, 3-噻唑-2-基)氨基甲?；?氨基丨磺?；?甲基_1H_吲 哚-7-甲酸甲酯.如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于1-甲 基-3-氨磺?；?1H-吲哚-7-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) m/e 471. 1,473. 2 (M-H)“實施例33N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺i) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于7-甲氧基-1-甲 基-1H-吲哚，(Burgess, Walter J. Jakas, Dalia ；Huffman, WilliamF. ；Miller, William H. ；Newlander, Kenneth A. ；Seefeld, Mark A. ；Uzinskas, Irene N.，W02003088897)，得至lj 所需要的化合物，為黃色固體。MS(EI) :m/e 259. 1 (M)ii) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 239. 3 (M-H)“iii)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?-7-甲氧基甲基-1H-吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS:m/e 443. 2,445. 3 (M-H)“實施例347-溴-N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲哚_3_磺酰胺i) 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于7-溴-1-甲 ■ -1H- 口引口朵(Stadlwieser, Josef F. ；Dambaur, Markus E. ，Helv. Chim. Acta2006,89(5)， 936-946)，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(EI) :m/e308. 1 (M)ii) 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-溴-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為黃色固體。MS (ISN) :m/e 287. 1， 289. 1 (M-H)“iii) 7-溴-N_「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；谆鵢1H_吲哚磺 酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-溴-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS:m/e 443.2， 445. 3 (M-H)“實施例35N-[(5_溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_(甲氧基甲基)_4_甲基呋喃-2-磺酰胺i) (3~甲基_呋喃-2-基)_甲醇R05193895-000-001在惰性氣氛下，將氫化鋁鋰(6. 77g，178. 4mmol,2. 5 equiv.)懸浮于無水四氫呋 喃中。將混合物用冰浴冷卻，然后滴加3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(10g，71.4mmOl，1.0 equiv.)在無水四氫呋喃中的溶液。將反應物于室溫攪拌過夜，然后用稀釋的酸猝滅，過濾， 并且將濾液用二乙醚萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水硫酸鎂干燥，過濾并且 蒸發(fā)，得到7. 2g的標題化合物，為無色油狀物。GC-MS(EI) :M= 112。ii)2~甲氧基甲基-3-甲基-呋喃在惰性氣氛下，將氫化鈉(0. 25g 60%，6. 2mmol, 1. 1 equiv.)懸浮于無水四氫 呋喃中。于5°C，滴加(3-甲基-呋喃-2-基)-甲醇(0.63g，5.6mmol)在無水四氫呋喃中 的溶液。將混合物于室溫攪拌1小時，然后滴加碘甲烷(0. 9g，6. 2mmol, 1. 1 equiv.)。將 混合物于室溫攪拌過夜，用稀釋的酸猝滅，并且用二乙醚萃取。將合并的有機萃取物用鹽水 洗滌，用二水硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到0. 8g的標題化合物，為淡黃色油狀 物。GC-MS(EI) :M = 126。iii)5~甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺類似于對于實施例22ii)所述的程序，使用2-甲氧基甲基-3-甲基-呋喃，制備 標題化合物，MS :m/e 204. 0 (M_H)。iv)N-「(5_溴-4-甲基, 3_噻唑基)氨基甲?；?_5_(甲氧基甲基)_4_甲 基呋喃-2-磺酰胺類似于對于實施例22iii)所述的程序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃_2_磺 酸酰胺和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺，制備標題化合物，MS :m/e 421. 9 (M_H)。實施例36N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_ (甲氧基甲基)_4_甲基呋喃_2_磺 酰胺類似于對于實施例22iii)所述的程序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃_2_磺 酸酰胺，制備標題化合物，MS :m/e 409. 9 (M_H)。實施例377-(芐氧基)4-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯并噻吩_2_磺酰 胺i) 7-芐氧基_苯并「bl噻吩-2-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例16ii)中所述的程序，開始于7-芐氧基_苯 并[b]噻 盼(Binggeli, Alfred ；Boehringer, Markus ；Grether, Uwe ；Hilpert, Hans ； Maerki, Hans-Peter ；Meyer, Markus ；Mohr,Peter ；Ricklin, Fabienne, WO 2002092084), # 到所需要的化合物，為微黃色固體。MS(EI) :m/e 338. 1 (M)ii) 7-芐氧基_苯并「bl噻吩-2-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-芐氧基_苯 并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為微黃色固體。MS(ISN) :m/e 318.3(M_H)_iii)7~(芐氧基)-N- r (5-溴-1，3-噻嗶基)氨基甲?；? 苯并噻吩磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-芐氧 基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為無色固體。MS:m/e 523.8， 521. 9(M-Hr實施例38^[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠-7_(2-甲氧基乙氧基)_1_苯并噻 吩-2-磺酰胺i) 7~ (2~甲氧基_乙氧基)_苯并「bl噻吩向 7-輕基-苯并[b]噻吩(Boot, J. R. ；Brace,G. ；Delatour，C. L. ；Dezutter,N.； Fairhurst, J. ；Findlay, J. ；Gallagher, P. T. ；Hoes, I. ；Mahadevan, S. ；Mitchell, S. N.； Rathmell, R. E. ；Richards, S. J. ；Simmonds, R. G. ；Wallace, L. ；ffhatton, M. A. ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004), 14(21), 5395-5399 ； 1.Og,6.6mmol)在丙酮 (15mL)中的溶液中，加入 2-碘乙基甲基醚(Ubichem，CAS :4296-15-5，2. 47g，13. 2mmol)和 碳酸鉀(1.84g，13.2g)。將反應混合物在回流下攪拌16h，用冰/水猝滅，并且用乙酸乙酯 萃取。將有機物洗滌，干燥并且濃縮。將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上 進行色譜，得到7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩(1.29g)，為無色油狀物。MS(ISP) m/209. 1 (M+H)+ii) 7- (2-甲氧基-乙氧基)-苯并「bl噻吩-2-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例16ii)中所述的程序，開始于7_(2_甲氧 基-乙氧基)-苯并[b]噻吩，得到所需要的化合物，為黃色結晶固體。iii)7-(2-甲氧基-乙氧基)_苯并「bl噻吩-2-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7_(2_甲氧 基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃結晶固體。MS(ISN) m/e 286. 1 (M-H)“iv) N-「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲酰基1 _7_ (2~甲氧基乙氧基)苯并噻 吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7_(2_甲氧 基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為無色固體。MS:m/e 489. 7,491. 9 (M-H)“實施例39N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基苯并噻吩_2_磺酰胺i) 7-甲氧基-苯并「bl噻吩-2-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例中16ii)所述的程序，開始于7-甲氧基-苯 并[b]噻吩(F0CUS，CAS :88791-08-6)，得到所需要的化合物，為發(fā)黃結晶固體。MS(EI) :m/ e 262. 2 (M)ii) 7-甲氧基-苯并「bl噻吩-2-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃結晶固體。MS:m/e 445.6， 447. 6 (M-H)“
iii)N_「(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_7_甲氧基苯并噻吩磺 酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS:m/e 445.6， 447. 6 (M-H)“實施例40N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基甲基_1H_吲哚_2_磺 酰胺i) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例16ii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H- 口引哚(Burgess, Walter J. Jakas, Dalia ；Huffman, WilliamF.； Miller, William H. ；Newlander, Kenneth A. ；Seefeld, Mark A. ；Uzinskas, Irene N. WO 2003088897)，得到所需要的化合物，為黃色結晶固體。MS(E) :m/e 259. 2 (M)ii) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISN) :m/e 239. 1 (M-H)“iii)N-「_(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_7_甲氧基甲基-1H-吲 哚-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS :m/e 442.9， 444. 8 (M-H)“實施例417-(芐氧基)-N- [ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲哚_3_磺 酰胺i) 7-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于7-芐氧基-1-甲 基-1-H-口引哚(Kozikowski, Alan P. ；Gaisina, Irina N. ；Yuan, Hongbin ；Petukhov, Pavel A. ；Blond,Sylvie Y. ；Fedolak, Allison ；Caldarone,Barbara ；McGonigle,Paul. ,Journal of the American Chemical Society 2007，129 (26)，8328-8332)，得到所需要的化合物，為 黃色半固體。MS(EI) :m/e335. 1 (M)ii) 7-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS :m/e 315. 3 (M-H)“iii) 7_(芐氧基)-N_「(5-溴-1，3-噻嗶_2_基)氨基甲酰基甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，使用7-芐氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS:m/e 519. 2,521. 2 (M-H)“
實施例42N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_ (2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲 哚-3-磺酰胺i) 7- (2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲卩朵如下制備此化合物類似于在實施例30i)中所述的程序，開始于7_(2_甲氧 基-乙氧基)-1H- 口引哚(Cuny, Gregory D. ；Yuan, Junying ；Jagtap, Prakash ；Degterev, Alexei ；US2005119260)，得到所需要的化合物，為發(fā)黃液體。MS(ISP) :m/e 206. 3(M+H) +ii)7-(2~甲氧基_乙氧基)-l_甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于7-(2-甲氧基-乙 氧基)-1-甲基-1H-吲哚，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(EI) :m/e 303. 1 (M)iii)7-(2~甲氧基_乙氧基)-l_甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于7_(2_甲氧 基-乙氧基)-1_甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為灰白色固體。MS: (ISN) m/e 283.4(M-Hriv)N-「(5_溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?_7-(2_甲氧基乙氧基)_1_甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-(2_甲 氧基_乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。 MS(ISN) :m/e 487. 4,489. 2 (M-H)“實施例43N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_甲氧基_1H_ B引哚_3_磺酰胺i) 1-苯磺?；?7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰氯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-苯磺酰 基-7-甲氧基-1H- 口引哚(Mahboobi, Siavosh ；Uecker, Andrea ；Sellmer, Andreas ；Cenac, Christophe ；Hoecher, Heymo ；Pongratz, Herwig ；Eichhom, Emerich ；Hufsky, Harald ； Truempler, Antje ；Sicker, Marit ；Heidel, Florian ；Fischer, Thomas ；Stocking, Carol ； Elz,Sigurd ；Boehmer,Frank-D. ；Dove,Stefan. ；Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(11) ,3101-3115)，得到所需要的化合物，為無色固體。MS(EI) :m/e 385. 0 (M)ii) 1-苯磺?；?7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于1-苯磺酰 基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，為灰白色固體。MS (ISN)m/e 365. 4(M-Hriii)l-(苯磺?；?-N-「(5-溴-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；? _7_甲氧基_1H_吲 哚-3-磺酰胺。如下制備此化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于1-苯磺酰 基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，為淡褐色固體。MS(ISN) :m/ e 569. 2，571. 3(M-Hriv) N~「(5-溴-1，3-噻嗶_2_基)氨基甲?；? _7_甲氧基_1H_吲哚_3_磺酰胺將1_(苯磺?；?-N_[(5-溴-1，3_噻唑-2-基)氨基甲酰基]_7_甲氧基_1H_吲哚-3-磺酰胺(參見實施例43iii),0. 072g)在In氫氧化鈉(5mL)中的懸浮液至70°C加 熱4h。將反應混合物冷卻并且用IN HC1酸化至pH 4-5。將沉淀物過濾出，用水洗滌并且 干燥，得到標題化合物，為淡褐色固體。MS(ISN) :m/e 429. 3，431. 3 (M_H)_實施例447-甲氧基-N_[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(參見實施例33ii))和2-氨基-5-甲氧基噻唑 (For1ani,Luciano ；Medici,Alessandro ；Todesco,Paolo E.,Tetrahedron Letters 1976, 3，201-2.)，得到所需要的化合物。MS(ISN) :m/e395. 3(M-H)-實施例45N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺i) 2- (2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩將來自2-溴-3-甲基噻吩(1. 5g，8. 5mmol)在無水二乙醚中的溶液的幾滴加入到 鎂(308mg，12. 7mmol, 1. 5equiv.)在無水二乙醚中的懸浮液中，直到該格利雅試劑開始形 成，并且混合物開始回流。滴加余下的溶液。于室溫滴加甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯 (2. 9g，12. 7mmol, 1. 5 equiv.)在無水二乙醚中的溶液，并且將混合物回流2小時。在冷卻 至室溫后，將混合物用飽和氯化銨溶液猝滅，并且用叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取 物用水，鹽水洗滌，用二水硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)得到黃色油狀物。在硅膠上純化之后， 得到490mg的標題化合物，為淡黃色油狀物。GC-MS(EI) :M = 156ii)5-(2~甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺類似于對于22ii)所述的程序，使用2-(2-甲氧基-乙基)_3_甲基-噻吩，制備 標題化合物，MS :m/e 233. 8 (M_H)。iii)N-「(5_甲氧基-1，3_苯并噻嗶-2-基)氨基甲?；?_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺類似于對于22iii)所述的程序，使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺 酸酰胺和5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基胺，制備標題化合物，MS :m/e 440. 2 (M_H)。實施例462-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_1_甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯i) 2- (1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙醇向 1-甲基-1-H-吲哚-7-醇(Chemst印，CAS :47577-33_4，0. 98g，6. 8mmol)和 2-碘乙醇(Fluka，1.60g，8. 6mmol))在無水DMF(lOmL)中的溶液中，加入碳酸鉀(1. 84g， 13mmol)。反應混合物于rt 20h，然后于70°C 24h，用冰/水猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機 物洗滌，干燥并且濃縮，將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得到 所需要的化合物(0.82g)，為奶油狀固體。MS(ISP) :m/e 192.3(M+H) +ii)乙酸2-(l_甲基-1H-吲哚-7-基氧基)_乙酯將2-(l-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙醇(0. 78g,4mmol)在吡啶(10mL)中的溶液用乙酸酐(5mL)處理。將反應混合物于rt攪拌4h并且濃縮。將剩余物用冰/水猝滅，并 且用乙酸乙酯萃取。將有機物用2N硫酸，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥并且濃縮。將剩 余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，以制備所需要的化合物(0. 90g)， 為灰白色固體。MS(ISP) :m/e 234. 1 (M+H)+iii)乙酸2-(3-氯磺?；?1-甲基-1H- n引卩朵-7-基氧基)_乙酯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于乙酸2-(1_甲 基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯，得到所需要的化合物，為呈褐色的粘性油狀物。MS(ISP) m/e 332.0 (M+H) +iv)乙酸2- (1-甲基-3-氨磺?；?1H- n引卩朵-7-基氧基)-乙酯如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于乙酸2_(3_氯磺 酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISN) m/e 311.5(M-Hrv) 2- IT3- (IT (5-甲氧某-1，3- __ 某)氡某甲酰某1氡某1磺酰某)甲 -1H-吲卩朵-7- ；S ]氧某丨乙;S乙_酉旨如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于乙酸 2-(1-甲基-3-氨磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)_乙酯，得到所需要的化合物，為淡褐色固 體。MS(ISN) :m/e 467. 4 (M-H)“實施例477_(2_羥基乙氧基)-N_[(5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺將2-{[3-({[(5_甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_1_甲 基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯(0.065g)在THF(lOmL)中的溶液用2N碳酸鈉 (2mL)和2N氫氧化鈉(2mL)處理。將反應混合物于rt攪拌60h，并且酸化至約pH 4。慢慢 地蒸發(fā)有機溶劑，留下固體，將其過濾，洗滌和干燥，得到標題化合物(0. 055g)，為呈褐色的 固體。MS(ISN) :m/e 425. 3 (M-H)“實施例482- {[3- ({[ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)甲基_1H_吲 哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于乙酸 2-(1-甲基-3-氨磺?；?1H- B引哚-7-基氧基)_乙酯(參見實施例46d)和5-溴-噻 唑-2-基胺(Astatech，CAS :3024-22_8)，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS (ISN) m/e 514. 9, 516. 9 (M-H)“實施例49N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_7_ (2_羥基乙氧基)甲基_1H_吲 哚-3-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例47中所述的程序，開始于 2-{[3-({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-1_甲基-1H-吲 哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，為呈褐色的固體。MS(ISN) :m/e 473. 2,475. 2 (M-H)“
實施例50{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2_基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?_1_甲基_1H_吲 哚-7-基]氧基}乙酸乙酯i) (1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)_乙酸乙酯向 1-甲基-1-H-吲哚-7-醇(Chemst印，CAS :47577-33_4，2. 5g, 17mmol)和碘乙 酸乙酯(Fluka, CAS =623-48-3,4. 58g,21mmol)在無水DMF(25mL)中的溶液中，加入碳酸鉀 (4. 23g，31mmol)。將反應混合物于rt攪拌20h，用冰/水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有 機物洗滌，干燥并且濃縮，將剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜，得 到所需要的化合物(3.37g)，為奶油狀固體。MS(ISP) :m/e 234. 1(M+H) +ii) (3~氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)_乙酸乙酯如下制備此化合物類似于在實施例6i)中所述的程序，開始于1-甲基-1H-吲 哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISP) :m/e 332.2(M+H) +iii) (1-甲基-3-氨磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)_乙酸乙酯如下制備此化合物類似于在實施例23ii)中所述的程序，開始于(3-氯磺酰 基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，為發(fā)黃固體。MS(ISN) m/e 311.3(M-Hriv){r3-({r(5-^-l,3-Pj|^-2-3j￡)氨某甲酰某]氨某丨磺酰某)_1_ 甲 -1H-吲卩朵-7-某]氧某丨乙_乙酉旨如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于(1-甲 基-3-氨磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，為奶油狀固體。 MS(ISN) :m/e 515. 3，517. 2 (M-H”實施例512- {[3- ({[ (5-溴-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?甲基_1H_吲 哚-7-基]氧基}乙酰胺將{[3- ({[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?甲基_1H_吲 哚-7-基]氧基}乙酸乙酯(0.050g，0.09mmol)在7N氨/甲醇，(5mL)中的溶液于40°C加 熱5h。將反應混合物濃縮至干燥并且在高真空下干燥，得到標題化合物(0.040g)，為灰色 無定形固體。MS(ISN) :m/e 486. 4,488. 3 (M-H)“實施例527-甲氧基-N_[(5-甲氧基-4-甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺i) 5~甲氧基-4-甲基_噻嗶-2-基胺將5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(0. 5g，2. 59mmol)溶解于無水甲醇(10mL)中。 將溶液用冰浴冷卻，然后在攪拌下分份地加入甲醇鈉(140mg，2. 59mmol)。將黑色反應混合 物于rt攪拌30min.，然后傾倒入二氯甲烷/水的混合物中。將水層用兩份的二氯甲烷萃 取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到粗制產物，其在沒有 進一步純化的情況下使用。MS(EI) :m/e 144.1。ii)7~甲氧基-N-「(5-甲氧基-4-甲基-1，3_噻嗶_2_基)氨基甲酰基甲 基-1H-吲哚-3-磺酰胺
如下制備標題化合物類似于在實施例33中所述的程序，開始于7-甲氧基-1-甲 基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(145mg，0. 60mmol)和5-甲氧基-4-甲基-噻唑_2_基胺(405mg， 1. 80mmol)，得到所需要的化合物，為淡褐色無定形固體7mg，MS(ISN) :m/e 409. 1 (M_H)_實施例532-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]氨基}磺酰 基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺i) {「3-({T(5-甲氧基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；?氨基丨磺酰 ；甲;S-1H-吲卩朵-7-某]氧某丨乙_乙酉旨如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于(1-甲 基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺， 得到所需要的化合物，為微橙色固體。MS(ISN) :m/e 481. 1(M_H)_ii)2-{T3_({T(5-甲氧基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲醚基1氨基丨磺酰 某)-1-甲某-1H-吲哚-7-某]氧某丨乙酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例51中所述的程序，開始于{[3- ({[ (5-甲氧 基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-1_甲基-1H-吲哚-7-基] 氧基}乙酸乙酯，得到所需要的化合物，為微橙色無定形固體。MS(ISN) :m/e 452.3(M_H)_實施例545-甲氧基-N_[ (5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯并噻吩_2_磺 酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例22iii)中所述的程序，開始于7-甲氧 基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(參見實施例39ii)和2-氨基-5-甲氧基噻唑(Forlani, Luciano ；Medici, Alessandro ；Todesco, Paolo E. , TetrahedronLetters 1976, 3, 201-2), 得到所需要的化合物，為奶油狀固體。MS(ISN) :m/e 398. 1(M_H)_實施例552-[5-({[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺 ?；?_3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯i)乙酸2- (3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯在 30min內，將 2_ 溴-3-甲基噻吩(35. 4g,200mmol, ALFA)在二乙醚(200mL) 中的溶液以這樣的速率滴加到Mg屑(5.35g，220mmol)，所述的速率保持溫和回流(開始 時，將反應用2滴Br2引發(fā))。在回流lh后，于0°C，在lh內滴加2.0M在THF中的環(huán)氧乙 烷(150mL，300mmol)，并且將攪拌于n繼續(xù)20h。在冷卻至0°C后，于0°C，在15min內滴加 乙酰氯(22. 8mL, 320mmol)，并且將懸浮液于rt攪拌18h。將反應混合物用二乙醚(200mL) 稀釋，并且用1M HC1 (200mL)和10%鹽水(200mL)洗滌。將水層用二乙醚(100mL)萃取，并 且將合并的有機層干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，提供49g呈褐色的油狀物，其由蒸餾純化，提供 32. 8g(89. 0%, GC 96. 4% )無色油狀物，bp 120°C /10 毫巴。ii)乙酸2-(5-氯磺?；?3-甲基-噻吩-2-基)_乙酯將上面制備的乙酸2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯(32. 6g，177mmol)在 DCM(180mL)中的溶液加入到S03_DMF配合物(33. 5g，212. 4mmol)在DCM(330mL)中的懸浮 液中，并且將反應混合物回流2h?，F在在30min內加入草酰氯(30. OmL, 354mmol)，并且將褐色溶液回流3h。在冷卻至rt后，將反應混合物用10%鹽水(2x300mL)洗滌，將水層用 DCM(250mL)萃取，并且將合并的有機層干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，提供53，4g粗制產物，為 褐色油狀物，其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。^ NMR(⑶Cl3，250MHz) 2.09 (s， 3H)，2. 25 (s，3H)，3. 14 (t, 2H)，4. 29 (t, 2H)，7. 61 (s，1H)。iii)乙酸2-(3-甲基-5-氨磺?；?噻吩-2-基)_乙酯向上面制備的粗制乙酸2_(5_氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-基)_乙酯(53. 3g， 約177mmol)在DCM(180mL)中的溶液中，加入25% NH3水溶液(53mL， 700mmol)，并且將 雙相反應混合物于rt強力攪拌18h。在加入DCM(1200mL)后，將反應混合物用10%鹽水 (2x400mL)洗滌，并且將水層用DCM(600mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)， 提供48. 5g黃色結晶剩余物，其從熱的乙酸異丁酯(500mL)中結晶，提供34. 8g(74. 7%，GC 97. 9% )產品，為灰白色粉末。ESI-MS (m/z) 286 (M+Na+, 59) ； 264 (M+H+，19)。iv) 5-甲氧基-噻唑并「5,4-bl吡啶_2_基胺在機械攪拌的情況下，將硫氰酸鉀Fluka 60519(38. 8g,400mmol,8. 0 equiv.)和 5-氨基-2-甲氧基吡啶 Aldrich A6,120-9 (6. 2g, 50mmol, 1. Oequiv.)加入至預冷卻至 5°C 的lOOmL冰醋酸(半固體)中。在1.5hr內，于0°C將溶解于30mL冰醋酸中的溴(23. 9g， 150mmol,3. Oequiv.)滴加到反應混合物中。將稠的漿液于0°C攪拌2小時，并且于RT攪拌 過夜。然后，將30mL水加入到橙色懸浮液中，將其加熱至85°C并且熱過濾。如上面一樣， 將剩余物再用乙酸處理，加熱并且過濾。將合并的濾液冷卻并且用NH40H中和在pH 6。將 紅色沉淀物過濾，溶解于乙酸乙酯中，并且用NaHC03和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)并且 使用木炭從乙酸乙酯_己烷中結晶，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺m/e 182. 0 (MH+)。v) 2-「5-(IT (5-甲氧基「1，3]噻嗶并「5，4_b1吡啶_2_基)氨基甲酰基1氨基} 磺?；?-3_甲基-2-噻吩基1乙基乙酸酯如下制備該化合物類似于對于實施例45所述的程序，使用乙酸2_(3_甲 基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，并且由 色譜法在 HPLC 75x30mm RP18 5 u m 柱上，用 A = 0. 1 % HC00H 和 B = MeCN 并且用在 lOmin 內20%至70%B的梯度純化。將相應級分凍干，得到2-[5-(([(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5， 4-b]吡啶-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯，80mg， m/e 469. 1 (MHO。實施例565-(2_羥基乙基)-N_[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺將2-[5-({[(5_甲氧基[1，3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲酰基]氨 基}磺?；?_3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯(235mg，0. 5mmol, 1 equiv.)通過加入IN Li0H(lmL, lmmol,2 equiv.)皂化 60min。將溶液由色譜法在 HPLC75x30mm RP185iim 柱上， 用A = 0. HC00H和B = MeCN并且用在lOmin內20%至70% B的梯度純化。將相應級 分凍干，得到5-(2-羥基乙基)-N-[ (5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶_2_基)氨基甲 ?；鵠-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，47mg，m/e 427. 0 (MH_)。實施例57
N- [ (5-溴-4-乙基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]_5_甲基噻吩_3_磺酰胺i)4-乙基-噻唑-2-基胺 向1-溴-2-丁酮(2. 50g，15. 7mmol)在25mL的乙醇中的溶液中，加入硫脲(1. 20g，
1.02eq.)，并且將混合物于55_60°C強力攪拌15h。傾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯兩倍 萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下2. IOg的標題產物，為粘性淡黃 色油狀物，其對于用于下一步驟足夠純。MS(ISP) 129. 0[Μ+Η] +。ii) 5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺將上面制備的4-乙基-噻唑-2-基胺(1. 125g，8. 77mmol)溶解于4. 5mL的20% 硫酸水溶液中，冷卻至0°c，并且用Br2(0.494mL，l. leq.)處理。IOMin.后，將反應混合物小 心地傾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干 燥。由此，得到1. 306g的標題化合物，為淡褐色粘性油狀物，其對于用于下一步驟足夠純。MS(ISP) 207. 0,209. 1[Μ+Η] + 0iii)5~甲基-噻吩-3-亞磺酸鋰鹽向4-溴-2-甲基-噻吩(1.594g，9. OOmmol)在5. OmL的二乙醚中的溶液中，滴加
2.ImL的在戊烷中的叔丁基鋰(1. 7M,09eq.)。于_78°C攪拌20Min.后，滴加二氧化硫(冷凝 的，約4mL)，并且將反應混合物在此溫度保持另外30min。將干冰冷卻浴移走，并且將反應 混合物用庚烷稀釋；將沉淀的固體收集，用一些庚烷洗滌，并且在高真空干燥，得到1. IOOg 的標題化合物，為白色固體。MS(ISP) 161. 3 (M-H) ^oiv) 5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺向上面制備的5-甲基-噻吩-3-亞磺酸鋰鹽(1. IOOg, 6. 03mmol)在5. OmL的水 中的溶液中，加入0. 792g的乙酸鈉(1.6eq.)和1. 024g的羥基胺_0_磺酸(L5eq·)，并且 將此混合物于室溫攪拌2h。HPLC顯示完全轉化為產物。然后將反應混合物在乙酸乙酯和水 之間分配，進行層分離，將有機相用檸檬酸(10%，在水中)，水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥， 并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將剩余物由二氧化硅柱色譜(SiO2，己烷/乙酸乙酯)純化，最后 得到0. 745g的標題化合物，為mp. 105-106. 5°C的淡黃色固體。MS(ISP) 175. 9 (M-H) _。ν) N-「(5-溴-4-乙基，3~噻嗶基)氨基甲?；? ~5~甲基噻吩磺酰胺將5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(0. 0496g, 0. 28mmol)溶解于1. 5mL的無水乙腈中， 并且相繼用氯甲酸苯酯(0. 0443g, 1. Oleq.)和三乙胺(0. 097mL，2. 5eq.)處理，并且將混合 物保持于環(huán)境溫度1. 25h。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制備的5-溴-4-乙基-噻 唑-2-基胺(0. 061g, 1. 05eq.)，并且將混合物加熱至55_60°C過夜。冷卻，傾倒到碎冰/ NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行急驟色 譜(Si02，MeOH/乙酸乙酯=1/99)，最后在從乙酸乙酯/庚烷中沉淀后得到0. 038g的標題 化合物，為灰白色固體。MS(ISP) :410· 0，412· 0[Μ+Η] +。實施例58N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙基)_4_甲基噻吩-2-磺酰胺類似于實施例57，但是在步驟3中使用5-(2-甲氧基-乙基)_4_甲基-噻吩_2_磺 酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) 468. 0,470. 0 (M+H)實施例59N-[(5_溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_4-(2_甲氧基乙基)_5_甲 基噻吩-2-磺酰胺i) 2~ (2~甲基_噻吩-3-基)_乙醇向 1. 6M BuLi 在己烷(98. 4mL, 157. 5mmol)禾口 THF(150mL)中的溶液中，于 _78°C加 A 3-溴-2-甲基-噻吩(CAS 30319-05-2，26. 6g, 150mmol)在 THF (50mL)中的溶液，并且 將于-78°C的攪拌繼續(xù)lh。于-70°C，滴加在THF中的2. 0M環(huán)氧乙烷(112. 5mL，225mmol)， 然后滴加BF3-Et20(20. 4mL, 165mmol)，并且將黃色溶液于_78°C攪拌lh。在溫熱至0°C后， 將反應混合物用10%鹽水(400mL)猝滅，并且用乙酸乙酯(400+200mL)萃取。將有機層用 10%鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，提供18. 6g粗制產物，為黃色油狀物。由用己燒-乙 酸乙酯5 1在二氧化硅上的色譜純化，得到14. 9g(70%,GC 94. 7% )黃色油狀物。ii)3-(2~甲氧基-乙基)-2-甲基-噻吩向NaOtBu (3. 00g, 31. 3mmol)在THF (25mL)中的懸浮液中，加入上面制備的 2-(2-甲基-噻吩-3-基)-乙醇(3. 56g，25mmol)，然后加入甲基碘(2. 34mL，37. 5mmol)。 于rt攪拌lh后，將反應混合物用TBME (150mL)稀釋，并且用0. 5M HC1 (50mL)，0. 1M Na2S203(50mL)和10%鹽水洗滌。將水層用TBME(50mL)萃取，并且將合并的有機層干燥 (Na2S04)并且蒸發(fā)，提供3. 78g(96. 7%, GC 96. 0% )粗制產物，為黃色油狀物，其在沒有純 化的情況下用于下一步驟。iii)4-(2~甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯向上面制備的3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-噻吩(3. 75g，24mmol)在DCM(20mL) 中的溶液中，加入S03-DMF配合物(4. 41g,28. 8mmol)在DCM(50mL)中的懸浮液，并且將反 應混合物回流2h?，F在在30min內加入草酰氯(4. 06mL,48mmol)，并且將褐色溶液回流lh。 在冷卻至rt后，將反應混合物用DCM(75mL)稀釋，并且用H20(75mL)和10%鹽水(3x75mL) 洗滌。將水層用DCM(40mL)萃取，并且將合并的有機層干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，提供5.74g 粗制產物，為深褐色油狀物。由用庚烷-乙酸乙酯12 1在二氧化硅上的色譜純化，得到 4. 8g(78. 5%, GC 96. 2% )黃色油狀物。ESI-MS(m/z) 272 (M+NH4+，100)。iv) 4- (2-甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺向上面制備的4-(2-甲氧基-乙基)_5_甲基-噻吩-2-磺酰氯(4. 59g，18mmol) 在DCM(18mL)中的溶液中，加入25% NH3水溶液(9mL， 120mmol)，并且將雙相反應混合物 于rt強力攪拌3h。在加入DCM(120mL)后，將反應混合物用H20(2xl20mL)洗滌，并且將水 層用DCM(50mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，提供5. 0g粗制產物，為黃 色粘性油狀物，其由用己烷-乙酸乙酯2 1在二氧化硅上的色譜純化，提供3.62g(85% GC 96. 3% )黃色粘性油狀物。ESI-MS (m/z) 253 (M+NH4+, 100) v) N~ r (5-溴-4-乙基-1，3-噻嗶_2_基)氨基甲酰基1 ~4~ (2~甲氧基乙基)~5~甲 基噻吩-2-磺酰胺
類似于實施例57，但是在步驟3中使用4_(2_甲氧基-乙基)_5_甲基-噻吩-2-磺 酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) 465. 9，468. 0(M-H廣。實施例60N- [ (5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_ (2_甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺i) 5-碘-4-甲基-噻唑-2-基胺將4-甲基-噻唑-2-基胺(1. 50g, 13. 14mmol)溶解于30mL的CH2C12和6mL的乙 酸中，并且于0°c用一氯化碘(13. 8mL在CH2C12中的1M，1. 05eq.)處理，并且在此溫度保持 lh。傾倒到碎冰/Na2C03上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸 發(fā)至干燥，提供3. 10g的標題化合物，為褐色晶體，其對于用于下一步驟足夠純。MS(ISP) :241. 1[M+H] +。ii) (5-碘-4-甲基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯上面制備的5-碘-4-甲基-噻唑-2-基胺(2. 768g，12mmol)溶解于30mL的tBuOH 中，并且相繼用 B0C20 (3. 02g, 1. 2eq. )，DMAP (0. 141g, 0. leq.)和 NaHC03 (3. 39g, 3. 5eq.)處 理。于環(huán)境溫度攪拌18h后，將反應混合物傾倒到冰水/NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用 水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥。隨后進行急驟色譜(Si02，己烷/乙酸乙酯 =8/2)，最后得到2. 383g的標題化合物，為灰白色泡沫。MS(ISP) :285. 0[M+H-tBu]+，340. 9[M+H]+。iii) (4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻嗶-2-基)_氨基甲酸叔丁酯在Ar的流下，將上面制備的(5-碘-4-甲基-噻唑_2_基)-氨基甲酸叔 丁酯(0.913g,2. 68mmol)溶解于17mL的乙腈中，并且相繼用三乙胺(1. 12mL，3eq.)， Cul(0. 051g,0. leq. ), (Ph3P) 2PdCl2(0. 188g，0. leq.)和乙炔基三甲基硅烷(1. llmL，3eq.) 處理。將燒瓶用隔膜密封，并且于32°C進行攪拌4h。然后將反應混合物傾倒到冰水/NH4C1 上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。急驟色譜 (Si02,己烷/乙酸乙酯=85/15)最后提供0. 592g的標題化合物，為淡褐色泡沫。MS(ISP) 255. 3[M+H-tBu] + 0iv) (5-乙炔基-4-甲基-噻嗶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯向溶解于10mL的MeOH中的上面制備的(4-甲基_5_三甲基硅烷基乙炔基-噻 唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0. 592g，1. 907mmol)中，加入 K2C03 (0 . 39 5g，1. 5eq.))，并且 將混合物于環(huán)境溫度攪拌2h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗 滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，接著進行急驟色譜(Si02，己烷/乙酸乙酯=4/1)，制 備0. 391g的標題化合物，為淡褐色泡沫。MS(ISP) 183. l[M+H-tBu] + 0v) (5-乙基-4-甲基-噻嗶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將上面制備的(5-乙炔基-4-甲基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(0.420g， 1. 76mmol)溶解于12mL的乙酸乙酯中，并且在0. 200g的披鈀炭(10%)上，于大氣壓和環(huán) 境溫度氫化過夜。用硅藻土墊過濾并且蒸發(fā)掉所有溶劑，得到0. 396g的標題產物，為淡褐 色粘性油狀物，其對于下一步驟足夠純。
MS(ISP) 187. l[M+H_tBu] +。vi) 5~乙基-4-甲基_噻唑-2-基胺將上面制備的(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(0.394g，
1.626mmol)溶解于8mL的CH2Cl2中，并且用1. 5mL的TFA處理。于RT2h后，所有原料消失。然后將反應混合物傾倒到冰水/NaHCO3上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸 鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。急驟色譜(SiO2,己烷/乙酸乙酯=1/1)得到0. 200g的標題化 合物，為淡褐色粘性油狀物。MS(ISP) 143. 1[M+H] +。ν )Ν-Γ(5-乙基-4-甲基, 3_噻唑_2_基)氨基甲酰基1_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-碘酰胺將5-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(0. 1556g，0. 661mmol)溶 解于4mL的無水乙腈中，并且相繼用氯甲酸苯酯(0. 103g,1.00eq.)和三乙胺(0. 229mL,
2.5eq.)處理，且將混合物于環(huán)境溫度保持lh。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制備的 5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基胺(0. 094g, 1. OOeq.)，并且將混合物加熱至60°C過夜。冷 卻，傾倒到碎冰/NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶 齊U，接著進行急驟色譜(SiO2,乙酸乙酯)，最后得到0. 089g的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ISP) :402· 3 (Μ-ΗΓ。實施例61N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺 ) 4-乙基-5-甲氧基-噻嗶-2-基胺通過將0. 186g(8. Immo 1)的金屬鈉溶解于12mL的無水MeOH中，新鮮制備甲醇鈉。 在冷卻至0°C后，加入5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺(0. 519g，2. 51mmol)，并且移走冷卻浴。 45min后，TLC指示原料不存在。將反應混合物傾倒到碎冰上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用鹽水 洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至于燥。由此，得到0. 298g的標題化合物，為褐色相當不穩(wěn) 定的油狀物，其對于用于下一步驟足夠純；其應當被貯存在_28°C。MS(ISP) 159. 1[M+H] +。 )Ν-Γ(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲酰基1_5_甲基噻吩磺 酰胺類似于實施例57，但是在步驟3中使用4-乙基_5_甲氧基-噻唑_2_基胺代替 5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制備標題化合物，為淡褐色粉末。MS(ISP) :360. 1 (M-H廣。實施例62N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰胺 ) 4~乙基-5-碘_噻嗶-2-基胺將4-乙基-噻唑-2-基胺(0. 960g, 7. 49mmol)溶解于 17mL 的 CH2Cl2 和 3. 5mL 的 乙酸中，并且于0°c用一氯化碘(7. 86mL在CH2Cl2中的1M，1. 05eq.)處理，并且在此溫度保 持lh。傾倒到碎冰/Na2CO3，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸 發(fā)至干燥，提供1.67g的標題化合物，為幾乎黑色的粘性油狀物，其對于用于下一步驟足夠純。MS(ISP) :255· 1[M+H] +。ii)4~乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基胺在Ar的流下，將上面制備的4-乙基-5-碘-噻唑-2-基胺(1. 67g，6. 57mmol) 溶解于40mL的乙腈中，并且相繼用三乙胺(2. 73mL, 3eq. )，CuI (0. 125g，0. leq.)， (Ph3P) 2PdCl2(0. 46g,0. leq.)和乙炔基三甲基硅烷(2. 73mL,3eq.)處理。將燒瓶用隔膜密 封，并且將其于環(huán)境溫度攪拌15h。然后將反應混合物傾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯兩 倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。急驟色譜(SiO2，己烷/AcOEt = 7/3)最后提供0. 598g的標題化合物，為褐色粘性油狀物，其被一些脫(des)-碘-化合物污染。MS(ISP) :225· 3[M+H] +。iii)4~乙基-5-乙炔基-噻唑-2-基胺向溶解于9mL的MeOH中的上面制備的4_乙基_5_三甲基硅烷基乙炔基-噻 唑-2-基胺(0. 595g，2. 651mmol)中，加入K2CO3 (0. 550g, 1. 5eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫 度攪拌2h。傾倒到碎冰/NH4Cl,用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并 且蒸發(fā)至干燥，接著進行急驟色譜(SiO2,己烷/乙酸乙酯=7/3)，制備0. 256g的標題化合 物，為淡褐色固體。MS(ISP) 153. 3 [M+H] +。iv) 4, 5~ 二乙基_噻唑-2-基胺將上面制備的4-乙基-5-乙炔基-噻唑-2-基胺(0. 255g，1. 675mmol)溶解于 8mL的乙酸乙酯中，并且在0. 125g的披鈀炭(10% )上于大氣壓和環(huán)境溫度氫化過夜。用 硅藻土墊過濾并且蒸發(fā)掉所有溶劑，接著進行急驟色譜(SiO2，己烷/乙酸乙酯=6/4)，得 到0. 184g的標題產物，為淡黃色固體。MS(ISP) 157. 3 [M+H] +。ν) N-「(4，5-二乙基-1，3-噻嗶-2-基)氨基甲?；?_5_甲基噻吩磺酰胺類似于實施例57，但是在步驟3中使用4，5- 二乙基-噻唑-2-基胺代替 5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制備標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) :358. 0 (M-H廣。實施例63^[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2_基)氨基甲酰基]_5-(2_甲氧基乙基)_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺類似于實施例62，但是在最后的步驟中使用5-(2_甲氧基-乙基)_4_甲基-噻 吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) :416· 1(Μ-ΗΓ。實施例642-[5-({[(5_溴-4-甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯 ) 5-溴-4-甲基-噻嗶-2-基胺將4-甲基-噻唑-2-基胺(4. OOg, 35. Ommol)溶解于17. 5mL的20%硫酸水溶液中，冷卻至0°C，并且用Br2(1.97mL，l. Ieq.)滴加處理。于0°C IOMin.并且于RT 60Min. 后，將反應混合物小心地傾倒到碎冰/Na2CO3上，用AcOEt兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干 燥，并且蒸發(fā)至干燥。由此，分離出5. 20g的標題化合物，為淡褐色固體，其對于用于下一步 驟足夠純。 MS (ISP) 193. 1，195. 1 [M+H] +。土土)2-「5-({"「(5-、遼-4-甲某-1，3-口案_-2-某)氨某甲酰某1氨某丨磺酰 某)-3_甲某-2-卩案吩某1乙某乙酸酯將乙酸2-(3_甲基-5-氨磺?；?噻吩-2-基)_乙酯(0. 120g，0. 456mmol)溶 解于4. 5mL的無水乙腈中，并且相繼用氯甲酸苯酯(0. 057g, 1. OOeq.)和三乙胺(0. 159mL, 2. 5eq.)處理，且將混合物于環(huán)境溫度保持lh。然后加入溶解于微量乙腈中的5_溴_4_甲 基-噻唑-2-基胺(0. 088g, 1. OOeq.)，并且將混合物加熱至60°C過夜。冷卻，傾倒到碎冰 /NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行急驟 色譜(SiO2,乙酸乙酯/5% MeOH)，接著從乙酸乙酯/庚烷中結晶，最后得到0. 089g的標題 化合物，為淡褐色固體。MS(ISP) :479· 8，481· 9(Μ-ΗΓ。實施例655-甲基-Ν_[ (5-甲基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠噻吩_3_磺酰胺 ) 5-甲基-4-苯基-噻嗶-2-基胺向2-溴-1-苯基-丙-1-酮(3. 64g，17. Immol)在30mL的乙醇中的溶液中，加入 硫脲(1. 30g, 1. OOeq.)，并且將混合物于55_60°C強力攪拌4h。傾倒到碎冰/Na2CO3上，用 乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著從乙酸乙酯/己 烷中結晶，留下2. 87g的標題產物，為灰白色晶體。MS(ISP) 191. 1[M+H] +。ii) 5-甲基-N_「(5-甲基-4-苯基_1，3_噻嗶_2_基)氨基甲?；?噻吩_3_磺 酰胺 類似于實施例57，但是在最后的步驟中使用5-甲基-4-苯基-噻唑_2_基胺代替 5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制備標題化合物，為白色晶體。MS(ISP) :392. 0 (M-H廣。實施例665- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-N- [ (5_甲基_4_苯基_1，3_噻唑_2_)氨基甲?；鵠 噻吩-2-磺酰胺類似于實施例65，但是在最后的步驟中使用5-(2_甲氧基-乙基)_4_甲基-噻 吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP) :450. 1 (M-H廣。實施例672-[5-({[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2_基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯類似于實施例63，但是在最后的步驟中使用乙酸2-(3_甲基_5_氨磺?；?噻 吩-2-基)_乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制備標題化合
64物，為淡黃色固體。MS (ISP) 444. 0 (M-H)-。實施例682- [5- ({[ (5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯類似于實施例60，但是在最后的步驟中使用乙酸2_(3_甲基_5_氨磺酰基-噻 吩-2-基)_乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制備標題化合 物，為黃色固體。MS(ISP) :430. 1(M-Hr實施例69^[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2_基)氨基甲?；鵠_5-(2_羥基乙基)_4_甲基噻 吩-2-磺酰胺將實施例63(0. 097g，0. 218mmol)溶解于lmL的MeOH中，冷卻至0 °C，并且用 NaOMe-溶液(0. 089mL, 5. 4M，在 MeOH 中，2. 2eq.)處理。于 0°C 30Min.后，TLC 指示原料不 存在；將反應混合物傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并 且蒸發(fā)至干燥。從庚烷中研磨提供0. 080g的標題產物，為黃色固體。MS(ISP) :402. 1(M_H廣。實施例70N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于實施例69，但是在最后的步驟中水解實施例68，得 到黃色固體。MS(ISP) :388. 1(M_H廣。實施例71N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰胺i) 5-碘-4-苯基-噻唑-2-基胺將4-苯基-噻唑-2-基胺(0. 881g, 5. OOmmol)溶解于10mL的CH2C12和2mL的乙 酸中，并且于0°C用一氯化碘(5. 25mL的在CH2C12中的1M，1. 05eq.)處理，且于此溫度保持 0. 5h。傾倒到碎冰/Na2C03上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且 蒸發(fā)至干燥制備1. 60g的標題化合物，為深褐色膠，其對于用于下一步驟足夠純。MS(ISP) 302. 9[M+H] + 0ii)4~苯基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻嗶-2-基胺在Ar的流下，將上面制備的5-碘-4-苯基-噻唑-2-基胺(1. 60g，5. 29mmol) 溶解于30mL的乙腈中，并且相繼用三乙胺(2. 09mL, 3eq. )，Cul (0. 096g，0. leq.)， (Ph3P)2PdCl2(0. 353g，0. leq.)，和乙炔基三甲基硅烷(2. 09mL,3eq.)處理。將燒瓶用隔膜 密封，并且將其于環(huán)境溫度攪拌15h。然后將反應混合物傾倒到冰水/NH4C1上，用乙酸乙酯 兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。急驟色譜(Si02，己烷/乙酸 乙酯=8/2)最后得到1. 075g的標題化合物，為褐色泡沫。MS(ISP) 273. 3[M+H] + 0
iii) 5-乙炔基-4-苯基-噻唑-2-基胺向溶解于14mL的MeOH中的上面制備的4_苯基_5_三甲基硅烷基乙炔基-噻 唑-2-基胺(1. 070g, 3. 927mmol)中，加入K2CO3 (0. 814g，1. 5eq.))，并且將混合物于環(huán)境溫 度攪拌2h。傾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥， 并且蒸發(fā)至干燥，接著進行急驟色譜(SiO2,己烷/乙酸乙酯=7/3)，得到0. 667g的標題化 合物，為深褐色粘性油狀物。MS(ISP) 201. 1[M+H] +。iν) 5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基胺將上面制備的5-乙炔基-4-苯基-噻唑-2-基胺(0.665g，3. 321mmol)溶解于 12mL的乙酸乙酯中，并且用0. 330g的披鈀炭(10% )于大氣壓和環(huán)境溫度氫化過夜。用硅 藻土墊過濾并且蒸發(fā)掉所有溶劑，接著進行急驟色譜(SiO2，己烷/乙酸乙酯=65/35)，得 到0. 505g的標題產物，為黃色粘性油狀物。MS(ISP) :205· 3[M+H] +。ν) N-「(5-乙基-4-苯基-1, 3~噻唑_2_基)氨基甲酰基1 ~5~甲基噻吩磺酰胺將5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(0. 0789g, 0. 445mmol)溶解于4mL的無水乙腈中， 并且相繼用氯甲酸苯酯(0. 0697g, 1. OOeq.)和三乙胺(0. 154mL，2. 5eq.)處理，且將混合 物于環(huán)境溫度保持1. h。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制備的5-乙基-4-苯基-噻 唑-2-基胺(0. 0910g, 1. OOeq.)，并且將混合物加熱至55_60°C過夜。冷卻，傾倒到碎冰/ NH4C1上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行急驟 色譜(SiO2，己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到0. OSlg的標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP) :406· 2 (Μ-ΗΓ。實施例72N- [ (5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_ (2_甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺類似于實施例71，但是在最后的步驟中使用5-(2_甲氧基-乙基)-4_甲基-噻 吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP) 464. 1 (M-H廣。實施例732-[3-甲基-5_({[(5-甲基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺 ?；?-2-噻吩基]乙基乙酸酯類似于實施例65，但是在最后的步驟中使用乙酸2-(3_甲基_5_氨磺?；?噻 吩-2-基)-乙酯代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP) :478. 0 (M-H廣。實施例742-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯 ) 5-甲氧基-4-甲基-噻嗶-2-基胺通過將0. 408g(17. 7mmol)的金屬鈉溶解于25mL的無水MeOH中，新鮮制備甲醇鈉。在冷卻至0°C后，加入5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(1.00g，5. 18mmol)，并且移走冷 卻浴。15Min.后，TLC指示原料不存在。將反應混合物傾倒到碎冰/NH4C1上，用乙酸乙酯 兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。急驟色譜(Si02，己烷/乙酸乙酯= 1/1)，得到0. 441g的標題化合物，為褐色油狀物；其應當被貯存在_28°C。MS(ISP) :145. 1[M+H] +。ii)2-「5_({T(5-甲氧基-4-甲基, 3_噻唑基)氨基甲?；?氨基丨磺酰 某)-3_甲某-2-卩案吩某]乙某乙酸酯類似于實施例64，但是在最后的步驟中使用5-甲氧基-4-甲基-噻唑_2_基胺代 替5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺，制備標題化合物，為褐色固體。MS(ISP) :432. 1(M_H廣。實施例752-[5-({[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯i)三甲基-(2-甲基-1-亞甲基_丙氧基)_硅燒向新鮮制備的在THF/己烷中的LDA-溶液(1. 05eq.)中，于_78°C慢慢地加入 氯-三甲基-硅烷(7. 59mL，60mmol，1.2eq.)，接著加入 3_ 甲基-丁 _2_ 酮(5. 32mL， 50mmol)。將反應容器于_78°C保持30Min.，然后使其達到RT。將反應混合物用200mL的戊 烷稀釋，并且過濾。然后將所有揮發(fā)性溶劑從濾液中蒸發(fā)，并且將剩余物在真空中蒸餾(50 毫巴，bp. 40-45°C )，得到4. 38g的區(qū)域異構純的標題化合物，為無色液體。ii) 1-溴-3-甲基-丁 -2-酮 將上面制備的三甲基-(2-甲基-1-亞甲基-丙氧基)-硅烷(4. 30g, 27. 2mmol)溶 解于120mL的戊烷中，并且經由滴液漏斗于-78°C用溴在戊烷中的溶液(9. 05mL,3M)處理。 將反應混合物于_78°C保持30Min.，然后使其達到RT。傾倒到碎冰上，用戊烷兩倍萃取，用 水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)所有揮發(fā)性溶劑，留下3. 58g的標題產物，為無色液體。iii)4~異丙基_噻嗶-2-基胺向上面制備的1-溴-3-甲基-丁-2-酮(3. 58g，21.6mmol)在40mL的乙醇中的 溶液中，加入硫脲(1. 64g，1. OOeq.)，并且將混合物于55_60°C強力攪拌3h。傾倒到碎冰/ Na2C03上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行 急驟色譜(Si02，己烷/乙酸乙酯=6/4)，留下2. 996g的標題產物，為無色油狀物。MS(ISP) :143. 1[M+H] +。iv) 5-碘-4-異丙基-噻嗶-2-基胺將上面制備的4-異丙基-噻唑-2-基胺(1. 020g，7. 17mmol)溶解于14mL的CH2C12 和2. 8mL的乙酸中，并且于0°C用一氯化碘(7. 53mL的在CH2C12中的1M，1. 05eq.)處理，并 且于此溫度保持0. 5h。傾倒到碎冰/Na2C03上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水和鹽水洗滌，用 硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，得到1. 922g的標題化合物，為深褐色粘性油狀物，其對于用 于下一步驟足夠純。MS(ISP) 269. 0[M+H] + ov)2-「5-(IT(5-乙基異丙基_1，3_噻嗶_2_基)氨基甲?；?氨基丨磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基1乙基乙酸酯
類似于實施例67，但是用5-碘-4-異丙基-噻唑_2_基胺代替4_乙基_5_碘-噻 唑-2-基胺開始所述反應序列，制備標題化合物，為淡黃色晶體。MS(ISP) :458· 2 (Μ-ΗΓ。
實施例765-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰 基]噻吩-2-磺酰胺如實施例68中所述，由實施例73與NaOMe制備標題化合物，為白色晶體。MS(ISP) :436. 1 (M-H廣。實施例77N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺類似于實施例75，但是在最后的步驟中使用5-(2_甲氧基-乙基)_4_甲基-噻 吩-2-磺酸酰胺代替乙酸2- (3-甲基-5-氨磺?；?噻吩-2-基)-乙酯，制備標題化合物， 為灰白色晶體。MS(ISP) :430· 3 (Μ-ΗΓ。實施例78N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲酰基]_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺類似于實施例75，但是在最后的步驟中使用5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺代替乙酸 2- (3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，制備標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP) :372. I(M-H)_。實施例79N- [ (5-乙基-4-異丙基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_ (2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺如實施例69中所述，由實施例75與NaOMe制備標題化合物，為白色晶體。MS(ISP) :416· 2 (Μ-ΗΓ。實施例802- [5- ({[ (5-乙基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯類似于實施例71，但是在最后的步驟中使用乙酸2-(3_甲基_5_氨磺酰基-噻 吩-2-基)-乙酯代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制備標題化合物，為淡褐色晶體。MS (ISP) 492. 0 (Μ-ΗΓ。實施例81N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(2_羥基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺如實施例69中所述，由實施例80與NaOMe制備標題化合物，為白色晶體。MS(ISP) :450. 1 (M-H廣。實施例82N-{[4-乙基_5-(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲?；鶀_5_(2-甲氧基乙基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺 ) (4-乙某-_半-2-某)_ t[某甲酸叔丁酯將上面制備的4-乙基-噻唑-2-基胺(1. 50g，ll. 7mmol)溶解于23mL的tBuOH中， 并且相繼用 DMAP (0. 143g，0. Ieq. )，NaHCO3 (2. 46g，2. 5eq.)和 BOC2O(2. 81g, 1. leq.)處理。 在于40°C攪拌0. 5h后，將反應混合物傾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水洗 滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。隨后進行急驟色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯=85/15)， 最后得到2. 04g的標題化合物，為黃色固體。MS (ISP) 173. 3 [M+H—tBu] +，229. 1 [M+H] +。ii) (4-乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯將上面制備的(4-乙基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(1. 12g,4. 90mmol)溶解 于12mL的無水THF中，并且于_78°C用nBuLi在己烷中的溶液(6. 53mL, 1. 5M，2eq.)處理。 將反應混合物于_78°C保持15Min.，然后使其達到RT。在再冷卻至_78°C后，加入甲基二硫 基甲烷(0.870mL，2eq.)，并且將混合物于此溫度保持30Min.，然后慢慢地溫熱至RT。傾倒 到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行 急驟色譜(SiO2,己烷/乙酸乙酯=85/15)，提供1. 067g的標題產物，為灰白色固體。MS(ISP) :219· l[M+H_tBu] +。iii)4~乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺將上面制備的(4-乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(1.067g， 3. 888mmol)用20mL的HCl (4M在二噁烷中)處理。于RT 48h后，將反應混合物蒸發(fā)至干 燥，并且由于仍然存在一些原料，重復所述的程序，但是此時，將溫度升高至30°C。小必蒸發(fā) 并且干燥留下0. 814g的標題化合物，為鹽酸鹽。MS(ISP) 175. 3 (M+H)+。 ν)Ν-{Γ4-乙基-5_(甲硫基)-I，3_噻嗶基1氨基甲酰基丨_5-(2_甲氧基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺將5- (2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(0. 235g，1. OOmmo 1)溶解于 6mL的無水乙腈中，并且相繼用氯甲酸苯酯(0. 157g，1.00eq.)和三乙胺(0. 348mL，2. 5eq.) 處理，并且將混合物于環(huán)境溫度保持1. h。然后加入上面制備的4-乙基-5-甲硫基-噻 唑2-基胺(0. 211g，1. OOeq.，為鹽酸鹽)，并且將混合物加熱至60°C過夜。冷卻，傾倒到碎 冰上，用乙酸乙酯兩倍萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行急驟色譜 (SiO2,乙酸乙酯/MeOH = 95/5)并且用庚烷研磨，得到0. 296g的標題化合物，為淡褐色固 體。MS(ISP) 434. 0 (M-H廣。實施例832-{5-[({[4-乙基_5-(甲硫基)-1，3_噻唑_2_基]氨基甲?；鶀氨基)磺酰 基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯類似于實施例82，但是在最后的步驟中使用乙酸2-(3_甲基_5_氨磺酰基-噻 吩-2-基)_乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制備標題化合 物，為淡褐色固體。MS (ISP) 462. 0 (Μ-ΗΓ。
實施例84N-{[4_乙基-5_(甲硫基)-l，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺如實施例69中所述，由實施例83與NaOMe制備標題化合物，為白色晶體。MS(ISP) :420· 0(Μ-ΗΓ。 實施例852- {3-甲基-5- [ ({[4-甲基_5_ (甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲酰基}氨基) 磺?；鵠-2-噻吩基}乙基乙酸酯 ) 4~甲基-5-甲硫基_噻唑-2-基胺將5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(1. 35g，7mmol，)溶解于無水甲醇(13. 5mL)中， 并且將甲硫醇鈉(0. 6g，7. 7mmol) 1. lequiv.)于rt分份地加入。攪拌過夜后，將深色的混 合物在減壓下濃縮，并且由50g 二氧化硅筒(NH2-改性的)，用乙酸乙酯作為洗脫劑純化。 將需要的級分蒸發(fā)，得到標題化合物，為淡黃色固體180mg，MS(ISP) :m/e 161. 1(M+H) +ii)2-{3~甲基-5-「({T4-甲基_5_(甲硫基), 3_噻唑_2_基1氨基甲?；?；S )石黃酉媒1-2- 口案· 1如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于4-甲基-5-甲硫 基-噻唑-2-基胺和乙酸2- (3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，得到所需要的化 合物，為白色無定形固體。MS(ISN) :m/e 448. 2 (M-H)"實施例865-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基_5_(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲 ?；鶀噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例56中所述的程序，開始于2-{3_甲 基-5_[({[4-甲基-5-(甲硫基)-l，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀氨基)磺?；鵠-2-噻 吩基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，為白色無定形固體。MS(ISN) :m/e 406. 4 (M-H) _實施例872- {5- [ ({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲酰基}氨基) 磺?；鵠-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯i)4-甲氧基甲基-噻嗶-2-基胺將1，3-二溴-丙-2-酮(9g，42mmol)溶解于甲醇(90mL)中，接著加入硫脲(3. 2g， 42. 5mmol)，并且將深色混合物回流過夜。然后在減壓下移除溶劑，并且將剩余的油狀物溶 解于乙酸乙酯/水中。將混合物用IN HCl酸化至pH 1，并且用三部分的乙酸乙酯萃取。 然后將水層用固體碳酸鈉處理至PH 8，并且再次用三部分的乙酸乙酯萃取。將合并的有 機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到粗制產物。在硅膠 (NH2-改性的)上，用乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑純化后，將需要的級分合并，并且在減壓 下濃縮，得到固體，將其在二乙醚中攪拌，過濾并且干燥，得到標題化合物，為淡褐色固體。 (0. 53g，收率 9% )MS(ISP) :m/e 145.1 (M-H)+ii) (4~甲氧基甲基-噻嗶-2-基)_氨基甲酸叔丁酯將4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(16. 7g，116mmol，約l.Oequiv.粗)溶解于THF 中，并且用硅藻土填料(dicalite)墊過濾。將濾液用冰浴冷卻，并且分份地加入二碳酸二叔丁酯(30. 3g，139mmol，1.2equiv.)，接著加入 4-二 甲基氨基吡啶(1. 4g，11. lmol)。然后 將混合物于rt攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。在乙酸乙酯中用硫酸氫鉀溶液5%和半飽和 的碳酸鈉溶液萃取處理后，將有機部分用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮。然后將粗 制產物在硅膠上，用叔丁基甲基醚和正庚烷作為洗脫劑純化，得到標題化合物，為淡橙色固 體。(1. 0g,3. 7% )MS(ISN) :m/e 243. 1 (M-H”iii) (4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯將(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(840mg，3.4mmol)溶解于無 水THF(21mL)中。于 _75°C，滴加在己烷中的正丁基鋰溶液1. 6M(8. 6ml，13. 7mmol)。將 深紅色混合物于 _75°C攪拌30min。然后，于 -70°C滴加二甲二硫(970mg，10. 3mmol)。 將得到的黃色混合物慢慢地溫熱至rt，并且進一步攪拌過夜。在用飽和氯化銨溶液猝滅反 應后，將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯 和正庚烷作為洗脫劑純化后，得到標題化合物，為淡黃色固體。(630mg，59%)MS(ISP) :m/e 291. 3(M-H) +iv) 4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺將(4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(380mg，l. 3mmol) 溶解于4M HC1/1，4-二噁烷(7. 2mL,28. 8mmol)中，并且于50°C攪拌4小時。將反應物在減 壓下濃縮，并且將剩余物溶解于乙酸乙酯中，且用半飽和的碳酸氫鈉溶液萃取。將有機層用 硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。(238mg，86% )v)2-{5-「({T4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基), 3_噻唑基1氨基甲酰基丨氨 基)磺?；?-3-甲基-2-噻吩基丨乙基乙酸酯如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于4-甲氧基甲 基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺和乙酸2- (3-甲基-5-氨磺?；?噻吩-2-基)-乙酯，得到 所需要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 477.9(M_H)_實施例885-(2-羥基乙基)4-{[4_(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)_1，3_噻唑_2_基]氨基甲 酰基} -4-甲基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例56中所述的程序，開始于2- {5- [ ({[4-(甲 氧基甲基)-5-(甲硫基)_1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀氨基)磺?；鵠-3-甲基-2-噻 吩基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 436.0(M_H)_實施例89N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例45中所述的程序，開始于5_(2_甲氧 基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基胺，得到所需 要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 440. 2(M_H)_實施例905-(2-甲氧基乙基)-N_[(5-甲氧基[1,3]噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例45中所述的程序，開始于5_(2_甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和5-甲氧基-噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基胺，得 到所需要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 441. 3 (M-H)“實施例915-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠 噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例45中所述的程序，開始于5-(2_甲氧 基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和4-甲基-苯并噻唑-2-基胺，得到所需要的化 合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 424. 3 (M-H)+實施例92N-[(7_氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]_5_(2_羥基乙 基)-4_甲基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于乙酸3-甲 基-5-氨磺?；鵢噻吩-2-基甲酯(89mg，0. 34mmol)和7-氯-4-甲氧基-苯并噻唑_2_基 胺(79.8mg，0.37mmol)，得到粗制的乙酸酯中間體。然后將此中間體以類似于在實施例56 中所述的程序轉化，得到標題化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 460. 4(M-H)“實施例935-(2-羥基乙基)-N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于乙酸3-甲 基-5-氨磺酰基_噻吩-2-基甲酯(112mg，0. 43mmol)和4-甲氧基-苯并噻唑_2_基胺 (115mg，0. 64mmol)，得到粗制的乙酸酯中間體。然后將此中間體以類似于在實施例56中所 述的程序轉化，得到標題化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 426. 2 (M-H)“實施例945-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3_苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于乙酸3-甲 基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基甲酯(131mg，0. 5mmol)和4-甲基-苯并噻唑-2-基胺(123mg， 0. 75mmol)，得到粗制的中間體。然后將此中間體以類似于在實施例56中所述的程序轉化， 得到標題化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 410. O(M-H)"實施例95N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_5_甲基噻吩_3_磺酰 胺如下制備標題化合物類似于在實施例52中所述的程序，開始于5-甲基-噻 吩-3-磺酸酰胺和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺，得到所需要的化合物，為淡褐色固 體。MS(ISN) :m/e 346. 0 (M-H)“實施例965-(2-甲氧基乙基)-N_[(5-甲氧基_4_甲基-1，3_噻唑_2_基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例52中所述的程序，開始于5-(2_甲氧基-乙基)-4_甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺，得到所需 要的化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 404. 2 (M-H)“實施例975-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基_1，3_噻唑_2_基)氨基甲?；鵠_4_甲基噻 吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例54中所述的程序，開始于5-(2_甲氧 基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和2-氨基-5-甲氧基噻唑，得到所需要的化合物， 為白色固體。MS(ISN) :m/e 390. 0 (M-H)“實施例985- (2-羥基乙基)4-甲基-N- ({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基} 氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺 ) 4-甲基-5-三氟甲硫基-噻唑-2-基胺如下制備標題化合物類似于在實施例87iii)中所述的程序，開始于4-甲基-噻 唑-2-基胺和三氟_三氟甲基二硫基_甲烷。ii)5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N_({4-甲基「(三氟甲基)硫基]-1,3-噻 P半-2-某1氡某甲酰某)PJI吩-2-磺酰胺如下制備標題化合物類似于在實施例55中所述的程序，開始于乙酸3-甲 基-5-氨磺?；?噻吩-2-基甲酯(36.8mg，0. 14mmol)和4-甲基-5-三氟甲硫基-噻 唑-2-基胺(30mg，0. 14mmol)，得到粗制的乙酸酯中間體。然后將此中間體以類似于在實施 例56中所述的程序轉化，得到標題化合物，為白色固體。MS(ISN) :m/e 460. 3 (M-H)^0實施例A式I化合物可以以本身已知的方式作為活性成分用于制備下列組成的片劑每片
活性成分200mg
微晶纖維素155mg
玉米淀粉25mg
滑石25mg
羥丙基甲基纖維素20mR
425mg實施例B式I化合物可以以本身已知的方式作為活性成分用于制備下列組成的膠囊每個膠囊
活性成分100. Omg
玉米淀粉20. Omg
乳糖95. Omg
滑石4. 5mg
硬脂酸鎂0. 5mg
220. Omg
權利要求
式(I)化合物其中R1是或X是S，N-R7或O；R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，鹵素，芳烷基，羥基，-S-R8，-O-R8，-N(R8)2，-R10-S-R8，-R10-O-R8，-R10-N(R8)2，硝基，氰基和-C(O)R7，-R8-C(O)R7；或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和環(huán)，其可以含有1或2個選自N、O和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-O-R9，-O-CO-R9，-NR9-CO-R9，-S-R9，-SO-R9，-SO2-R9，-CO2-R9，-CON(R9)2，-R10-O-R9，-R10-O-COR9，-R10-NR9-COR9，-R10-S-R9，-R10-SO-R9，-R10-SO2-R9，-R10-CO2-R9，-R10-CON(R9)2和N(R9)2；條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素；R4和R5獨立地選自氫，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，鹵素，芳烷基，羥基，氨基，硝基，氰基或-C(O)R7，-R8-C(O)R7和R10-O-C(O)R7；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1或2個選自N、O和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-O-R9，-O-CO-R9，-NR9-CO-R9，-S-R9，-SO-R9，-SO2-R9，-CO2-R9，-CON(R9)2，-R10-O-R9，-R10-O-COR9，-R10-NR9-COR9，-R10-S-R9，-R10-SO-R9，-R10-SO2-R9；-R10-CO2-R9；-R10-CON(R9)2，N(R9)2，氰基，硝基和鹵素；R6是氫，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基或烷氧基烷氧基；R7是氫，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，羥基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳烷基，羥基或鹵代烷基；R8在每種情況下獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳烷基或鹵代烷基；R9在每種情況下獨立地選自氫或飽和和/或不飽和的、無環(huán)和/或環(huán)狀的具有至多20個碳原子的有機殘基，其可以包含至多5個選自N、S和/或O中的雜原子，其可以被以下基團取代鹵素，羥基，烷氧基，-C(O)R7，-R8-C(O)R7，R10-O-C(O)R7，羧基酯或羧基酰胺；R10是亞烷基，亞芳基，亞芳烷基，亞烷芳基；及其藥用鹽和酯。FPA00001142725200011.tif,FPA00001142725200012.tif,FPA00001142725200013.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中 R1是 X 是 S，N-R7 或 0 ；R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，烷基，烷氧基，芳基，烷氧基烷基，鹵素和-S-R8 ； 或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子N， 其中所述環(huán)被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，R9和-0-R9 ； 條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素； R4和R5獨立地選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基和R1q-0-C (0) R7 ； 或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自 R9，-0-R9，-S02-R9，-C02-R9，氰基和鹵素； R6是氫或烷基； R7是氫，烷基或烷氧基烷基； R8在每種情況下獨立地是烷基或鹵代烷基；R9在每種情況下獨立地選自飽和和/或不飽和的、無環(huán)和/或環(huán)狀的具有至多7個碳 原子的有機殘基，其可以包含1或2個選自N和0中的雜原子，其可以被以下基團取代鹵 素，羥基，烷氧基，_0-C(0)R7，羧基酯或羧基酰胺； R10是亞烷基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1 或2個選自N、0和S中的雜原子，其中所述環(huán)任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-0-R9, -0-C0-R9 ，-NR9-C0-R9，-S-R9，-S0-R9，-S02-R9，-C02-R9，-CON (R9) 2，-R1CI_0-R9，-R1CI-0_C0R9，-R10-NR9-COR9, -R 10-S-R9, -R10-SO-R9, -R10-S02-R9 ；-R10-C02-R9 ；-R10-CON(R9)2, N(R9)2，氰基，硝基和鹵素。
4.根據前述權利要求中任何一項的化合物，其中按照權利要求1中的R1的定義，X被定義為N-R7或0。
5.根據權利要求1或2的化合物， 其中R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，直鏈或支鏈C1-C3-烷基，甲氧基，苯基，甲氧基甲 基，溴和-S-R8，其中R8是烷基或鹵代烷基； 或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子N， 其中所述環(huán)被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自氯，R9和-0-R9，其中R9是烷基；條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素。
6.根據權利要求5的化合物， 其中R2和R3在每種情況下獨立地選自氫，直鏈或支鏈甲基，乙基，異丙基，甲氧基，苯基，甲 氧基甲基，溴和-S-R8，其中R8是甲基或氟代烷基； 或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和烴環(huán)，其可以含有1個雜原子N， 其中所述環(huán)被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自氯，R9和-0-R9，其中R9 是甲基；條件是當X是S并且R4和R5不形成環(huán)時，R2不是氫并且R3不是鹵素。
7.根據權利要求6的化合物， 其中所述氟代烷基是三氟代烷基。
8.根據權利要求1至4中任何一項的化合物，其中R4和R5獨立地選自氧，甲基，羥乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R1tl-O-C(O)R7,其中 R10是亞烷基并且R7是烷基； 或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子 0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-O-R9, -SO2-R9, -CO2-R9,其中R9是烷基，烷氧基或芳烷基，其中所述烷基任選被以下 基團取代羥基，羧基酯，羧基酰胺或-O-C (O)R7 ；氰基，氯，氟和溴。
9.根據權利要求8的化合物，其中R4和R5獨立地選自氧，甲基，羥乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R1tl-O-C(O)R7,其中 R10是亞乙基并且R7是甲基； 或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成6-元不飽和或飽和環(huán)，其可以含有1個雜原子 0，其中所述環(huán)任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R9，-O-R9, -SO2-R9, -CO2-R9,其中R9是甲基，乙基，甲氧基或芐基，其中甲基任選被以下 基團取代羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R7,并且乙基被羥基取代； 氰基，氯，氟和溴。
10.根據權利要求9的化合物，其中所述羧基酯是羧基乙酯并且所述羧基酰胺是乙酰胺。
11.根據權利要求1或2的化合物，其中R6是氫或甲基。
12.根據權利要求1或2的化合物，其中R7是氫，甲基或甲氧乙基。
13.根據權利要求1或2的化合物，其中R8在每種情況下獨立地是甲基或氟代烷基。
14.根據權利要求13的化合物，其中所述氟代烷基是三氟代烷基。
15.根據權利要求1或2的化合物，其中R9在每種情況下獨立地選自甲基，其任選被 氯，羧基酰胺或羧基酯取代；乙基，其被以下基團取代輕基，甲氧基_0-C(0)R7，其中R7是烷基；二甲基異噁唑基，吡 啶基和芳烷基。
16.根據權利要求15的化合物，其中所述羧基酰胺是乙酰胺，所述羧基酯是羧基乙酯， 所述烷基是甲基，并且所述芳烷基是芐基。
17.根據權利要求1或2的化合物，其中R"1是亞乙基。
18.根據前述權利要求中任何一項的化合物，其選自N-N-N-N-5-N-酰胺； N-N-N-3-甲酯； N-N-N-N-7-胺N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；臭-N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]_6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2_c]吡喃_2_磺(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺； (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺； (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； {[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-1_苯并噻吩-5-甲酸(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺； (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺； (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； 臭-N-[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5- (3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；N-(5-溴-1，3-噻唑-2--基)氨基甲酰基]N-(5-溴-1，3-噻唑-2--基)氨基甲?；鵠N-(5-溴-1，3-噻唑-2--基)氨基甲?；鵠N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩_2-磺酰胺；N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠5-(芐氧基)-N-[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-1_甲基-1H-吲哚-5-甲 酸甲酯；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺； 3_ ({[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲 酸甲酯；6-(芐氧基)-N-[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺； N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-6-(甲基磺?；?-1H-吲哚-3-磺 酰胺；N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-磺酰胺；3_ ({[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲 酸甲酯；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺； N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_5-(甲氧基甲基)_4_甲基呋喃-2-磺酰胺；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；7-(芐氧基)-N-[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7- (2-甲氧基乙氧基)-1-苯并噻吩-2-磺 酰胺；N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；7-(芐氧基)-N- [ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-l-甲基-1H-吲 哚-3-磺酰胺；N_[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺； 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-3-磺 酰胺；N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；2_ {[3- ({[ (5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲6哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；7-(2-羥基乙氧基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-IH-口引 哚-3-磺酰胺；2-{[3-({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-1_甲基-IH-口引 哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；N-[ (5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7- (2-羥基乙氧基)-1-甲基-IH-吲 哚-3-磺酰胺；{[3-({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)-1_甲基-IH-吲 哚-7-基]氧基}乙酸乙酯；2-{[3-({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-1_甲基-IH-口引 哚-7-基]氧基}乙酰胺；7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-IH-口引 哚-3-磺酰胺；2_ {[3- ({[ (5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-1-甲 基-IH-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；5-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； 2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；5-(2_羥基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N- [ (5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基乙基)_5_甲基噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺；N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基噻 吩-2-磺酰胺；2-[5-({[(5_溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?-3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；5-甲基-N-[ (5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-3-磺酰胺； 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺；2_ [5- ({[ (4，5- 二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；2-[5-({[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-3_甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；N- [ (4，5- 二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5- (2-羥基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；N-[ (5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺；2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰 基)-2-噻吩基]乙基乙酸酯；2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺酰基)_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；2- [5- ({[ (5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-3-甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；5-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[ (5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；N-[ (5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲基 噻吩-2-磺酰胺；2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}磺?；?_3_甲 基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；N- {[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基} -5- (2-甲氧基乙基)_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；2- {5- [ ({[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀氨基)磺酰基]-3-甲 基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-5-(2-羥基乙基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺 ?；鵠-2-噻吩基}乙基乙酸酯；5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲酰 基}噻吩-2-磺酰胺；2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺 ?；鵠-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；5-(2-羥基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3_噻唑-2-基]氨基甲酰 基}-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺；N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；5-(2_羥基乙基)-N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻 吩-2-磺酰胺；N_[ (5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠_4_甲 基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；和5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑_2_基} 氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺。
19.根據前述權利要求中任何一項的化合物，其選自^[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-B引哚-3-磺酰胺；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺； 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺 酰胺；2--{[3-({[(5_溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-1_甲基-1H-吲哚-.7-基]氧基}乙酰胺；7--甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；2-_ {[3- ({[ (5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺?；?-1-甲基-■1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；5--(2-羥基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)_4_甲基 噻吩-2-磺酰胺；N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-3-磺酰胺； N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻 吩-2-磺酰胺；N-{[4-乙基_5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-5-(2-羥基乙基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-l，3-噻唑-2-基]氨基甲酰 基}噻吩-2-磺酰胺；5-(2-羥基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰 基}-4_甲基噻吩-2-磺酰胺；5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰 基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-羥基乙基)-4-甲 基噻吩-2-磺酰胺；5-(2_羥基乙基)-4_甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠噻 吩-2-磺酰胺；N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；禾口5-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基} 氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺。
20.一種用于制備根據權利要求1至19中任何一項的式I化合物的方法， 該方法包括根據式II a或II b的化合物， 在堿、氯甲酸苯酯和根據式III的化合物存在下的反應， 其中R1至R6是根據權利要求1至19中任何一項定義的。
21.根據權利要求1至19中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
22.根據權利要求1至19中任何一項的化合物，其用于制備藥劑，所述的藥劑用于預防 和/或治療由與酶果糖-1，6- 二磷酸酶相關的病癥引起的疾病。
23.藥物組合物，其包含根據權利要求1至19中任何一項的化合物和治療惰性載體。
24.根據權利要求1至19中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述的藥物用于 治療和/或預防n型糖尿病，I型糖尿病，in型糖尿病，空腹血糖受損(ire)，葡萄糖耐量 減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥和/或局部缺血。
25.權利要求24所述的應用，其用于制備用于治療和/或預防II型糖尿病和/或I型 糖尿病的藥物。
26.根據權利要求1至19中任何一項的化合物，其可由權利要求20所述的方法得到。
27.一種用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損 (ire)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥和/或局部缺血的方法，該方法包括給藥有效 量的如權利要求1至19中任何一項所定義的化合物。
28.權利要求26所述的方法，該方法用于治療和/或預防II型糖尿病和/或I型糖尿病。
29.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1至R3具有權利要求1中給出的含義，并且所述的化合物及其藥用鹽和酯可以以藥物組合物的形式使用。
文檔編號A61K31/427GK101878211SQ200880118468
公開日2010年11月3日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權日2007年11月30日
發(fā)明者保羅·哈貝森, 埃里克·A·基塔斯, 彼得·莫爾, 漢斯·彼得·韋塞爾, 魯道夫·E·明德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司