專利名稱：用于治療丙型肝炎的四環(huán)化合物的制作方法
對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求2007年8月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/954,813的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬(wàn)人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。
在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。
單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由大約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來(lái)說(shuō)，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。
目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40％的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)方面為式I化合物或者其可藥用鹽
其中 R1為-CO2R5或者-CONR6R7； R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自(R5)2N、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代； 或者R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代(R5)2N、((R5)2N)烷基(R5)N、(R12)烷基(R5)N、烷基CON(R5)、環(huán)烷基CON(R5)、(甲基)噁二唑基、((R5)2N)烷氧基、(R12)烷氧基、R12、((R5)2N)烷基、(R12)烷基、-COR13、(烷基SO2)烷基和-SO2R14； 或者R2為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基或者苯并噻唑基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代； 或者R2是苯并二氧雜環(huán)戊烯基或者二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素和烷基的取代基取代； R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或者烷氧基； R4為環(huán)烷基； R5為氫或者烷基； R6為氫、烷基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-； R7為氫或者烷基； R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、芐基、芐基氧基羰基或者吡啶基； R9為氫或者烷基； R10為氫或者烷基； R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基； R12為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基，并且R12被0-3個(gè)選自氧代和烷基的取代基取代； R13為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
R14為羥基、烷氧基、(R5)2N、((R5)2N)烷基、((R5)2N)烷基(R5)N、(R12)烷基、(R12)烷基(R5)N、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
X是亞甲基或者鍵，或者X不存在。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物或者其可藥用鹽，其中 R1為-CO2R5或者-CONR6R7； R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代； 或者R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14； R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或者烷氧基； R4為環(huán)烷基； R5為氫或者烷基； R6為氫、烷基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-； R7為氫或者烷基； R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、芐基、芐基氧基羰基或者吡啶基； R9為氫或者烷基； R10為氫或者烷基； R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基； R12為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基，并且R12被0-3個(gè)選自氧代和烷基的取代基取代； R13為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
R14為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
X是亞甲基或者鍵，或者X不存在。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R1為-CONR6R7；R6為烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R9)2NSO2-或者(R10)SO2-；以及R7為氫。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代(R5)2N、((R5)2N)烷基(R5)N、(R12)烷基(R5)N、烷基CON(R5)、環(huán)烷基CON(R5)、(甲基)噁二唑基、((R5)2N)烷氧基、(R12)烷氧基、R12、((R5)2N)烷基、(R12)烷基、-COR13、(烷基SO2)烷基和-SO2R14。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R2為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基或者苯并噻唑基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R2為苯并二氧雜環(huán)戊烯基或者二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素和烷基的取代基取代。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R3為氫。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R3為甲氧基。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R4為環(huán)己基。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R6為烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R6為(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-。
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中X是亞甲基。

本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中X是鍵。

本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中X不存在。

本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)
本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)
任何變量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和X)的任何范圍可獨(dú)立與任何其它變量的范圍一起使用。
除非另有說(shuō)明，這些術(shù)語(yǔ)具有下述意義?！巴榛钡囊馑际怯?至6個(gè)碳所組成的直鏈或者支鏈烷基?！跋┗钡囊馑际怯?至6個(gè)碳所組成且具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或者支鏈烷基。“環(huán)烷基”的意思是由3至7個(gè)碳所組成的單環(huán)環(huán)系。“羥基烷基”、“烷氧基”及具有經(jīng)取代烷基部份的其它術(shù)語(yǔ)包括由針對(duì)所述烷基部份的1至6個(gè)碳原子所組成的直鏈與支鏈異構(gòu)體?！胞u代烷基”與“鹵代烷氧基”包括所有鹵化異構(gòu)體，從單鹵素取代的烷基至全鹵素取代的烷基?！胺蓟卑ㄌ辑h(huán)芳族取代基與雜環(huán)芳族取代基。括號(hào)與多重括號(hào)術(shù)語(yǔ)意在向本領(lǐng)域技術(shù)人員闡明鍵合關(guān)系。例如，如((R)烷基)那樣的術(shù)語(yǔ)指進(jìn)一步被取代基R取代的烷基取代基。
苯并二氧雜環(huán)戊烯基是指

部分。
二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基是指

部分。
本發(fā)明包括所述化合物的所有可藥用鹽形式?？伤幱名}為其中抗衡離子不會(huì)顯著地助長(zhǎng)化合物的生理活性或者毒性且其本身作為藥理等價(jià)物的那些可藥用鹽。這些鹽可根據(jù)一般有機(jī)技術(shù)使用商購(gòu)試劑來(lái)制備。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、醋硬脂酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及昔萘酸鹽。一些陽(yáng)離子鹽形式包括銨鹽、鋁鹽、芐星(benzathine)鹽、鉍鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、4-苯基環(huán)己胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、鈉鹽、丁三醇胺(tromethamine)鹽及鋅鹽。
本發(fā)明一些化合物具有不對(duì)稱碳原子(參見(jiàn)例如下述化合物)。本發(fā)明包括所有立體異構(gòu)形式，包括對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物如外消旋體。一些立體異構(gòu)體可使用本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備。所述化合物的立體異構(gòu)混合物與相關(guān)中間體的立體異構(gòu)混合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。

合成方法 所述化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(包括如下所述的那些方法)來(lái)制備。一些試劑和中間體在本領(lǐng)域中是已知的。其它試劑和中間體可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法使用可得到的原料來(lái)制備。用于描述化合物合成的變量(例如所編號(hào)的“R”取代基)僅意在說(shuō)明如何制備化合物，而不應(yīng)該與權(quán)利要求書(shū)中或者說(shuō)明書(shū)其它段落中所使用的變量相混淆。方案中所使用的縮寫(xiě)通常符合本領(lǐng)域中所使用的慣用意義。
方案1.
方案2.
方案3.
生物學(xué)方法 當(dāng)在以下HCV RdRp檢測(cè)中測(cè)定時(shí)，所述化合物展現(xiàn)出對(duì)抗HCV NS5B的活性。
對(duì)HCV NS5B RdRp進(jìn)行克隆、表達(dá)及純化 將對(duì)HCV基因型1b的NS5B蛋白進(jìn)行編碼的cDNA克隆至pET21a表達(dá)載體中。將所述蛋白質(zhì)表達(dá)成截掉C末端的18個(gè)氨基酸(the protein was expressedwith an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大腸桿菌感受態(tài)細(xì)胞系BL21(DE3)用于所述蛋白質(zhì)的表達(dá)。使培養(yǎng)物在37℃生長(zhǎng)約4小時(shí)，直到培養(yǎng)物達(dá)到600納米處的光密度為2.0。使培養(yǎng)物冷卻至20℃，并用1mM IPTG進(jìn)行誘導(dǎo)。加入新鮮的氨芐青霉素至最終濃度為50微克/毫升，并使細(xì)胞在20℃生長(zhǎng)過(guò)夜。
使細(xì)胞沉淀(3升)溶解以供純化，得到15-24毫克經(jīng)純化的NS5B。溶胞緩沖液由20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制劑藥片(Roche)所組成。加入溶胞緩沖液后，使用組織勻漿器來(lái)使經(jīng)冷凍的細(xì)胞沉淀重新混懸。為了降低樣品的粘度，使用與Branson超聲波處理器相連的微尖頭來(lái)使溶胞產(chǎn)物的等分液在冰上接受超聲波處理。經(jīng)超聲波處理的溶胞產(chǎn)物在4℃以100,000×g離心1小時(shí)，并過(guò)濾經(jīng)過(guò)0.2微米濾器單元(Corning)。
使用三個(gè)連續(xù)的色譜步驟來(lái)純化蛋白質(zhì)肝素瓊脂糖CL-6B、PolyU瓊脂糖4B及HiTrap SP瓊脂糖(Pharmacia)。色譜緩沖液與溶胞緩沖液相同，但不含有溶菌酶、脫氧核糖核酸酶I、MgCl2或者蛋白酶抑制劑，且緩沖液的NaCl濃度根據(jù)將蛋白質(zhì)加載至色譜柱上的需要而調(diào)整。各色譜柱以NaCl梯度液洗脫，所述梯度液的長(zhǎng)度在5至50個(gè)柱體積之間變化，這取決于色譜柱的類型。在最終色譜步驟后，所得到的酶純度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。將酶分成等分液，并貯存在-80℃。
標(biāo)準(zhǔn)HCV NS5B RdRp酶檢測(cè) 在96孔板(Costar 3912)中在最終體積為60微升的情況下進(jìn)行HCV RdRp基因型1b檢測(cè)。檢測(cè)緩沖液由20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM DTT、1.6單位RNAse抑制劑(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2％甘油所組成。所有化合物在DMSO中連續(xù)稀釋(3倍)并在水中進(jìn)一步稀釋，從而使DMSO在檢測(cè)中的最終濃度為2％。HCVRdRp基因型1b酶在最終濃度為28nM時(shí)使用。聚A(polyA)模板在6nM時(shí)使用，且生物素化的寡dT12引物在最終濃度為180nM時(shí)使用。模板是商購(gòu)得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制備。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM總UTP)時(shí)使用。通過(guò)加入酶來(lái)引發(fā)反應(yīng)，在30℃孵育60分鐘，并通過(guò)加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA來(lái)停止。在室溫孵育＞1小時(shí)后，將板在Packard Top Count NXT上讀取。
經(jīng)修改的HCV NS5B RdRp酶檢測(cè) 經(jīng)修改的酶檢測(cè)基本上按照關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)酶檢測(cè)所描述的那樣來(lái)進(jìn)行，不同的是，將生物素化的寡dT12引物預(yù)捕獲在經(jīng)鏈霉抗生物素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測(cè)緩沖液中混合，并在室溫孵育一小時(shí)。離心除去未結(jié)合的引物。使與引物結(jié)合的珠粒重新混懸在20mMHepes緩沖液(pH 7.5)中，并在引物的最終濃度為20nM以及珠粒的最終濃度為0.67微克/微升時(shí)用于檢測(cè)。檢測(cè)中的加入順序如下將酶(14nM)加到經(jīng)稀釋的化合物中，接著加入模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及與引物結(jié)合的珠粒的混合物，從而引發(fā)反應(yīng)(所給濃度為最終濃度)。使反應(yīng)在30℃進(jìn)行4小時(shí)。
化合物的IC50值使用七種不同的[I]([I]為抑制濃度)來(lái)確定。使用方程式y(tǒng)＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通過(guò)抑制作用來(lái)計(jì)算IC50值。
FRET檢測(cè)制劑 為了進(jìn)行HCV FRET篩選檢測(cè)，使用96孔細(xì)胞培養(yǎng)板。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有熒光供體即EDANS，并且在另一端附近含有受體即DABCYL。通過(guò)供體與受體之間的分子間共振能量轉(zhuǎn)移(RET)來(lái)使所述肽的熒光淬滅，但當(dāng)NS3蛋白酶使所述肽裂解時(shí)，產(chǎn)物不再發(fā)生RET淬滅，且供體的熒光變得顯而易見(jiàn)。檢測(cè)試劑如下制備來(lái)自Promega(#E153A)的5×細(xì)胞熒光素酶細(xì)胞培養(yǎng)物溶胞試劑(5×cell Luciferase cell culture lysis reagent)用dH2O稀釋至1×，加入NaCl至最終為150mM，并且將FRET肽自2mM儲(chǔ)備液稀釋至最終為20μM。
為了制備板，帶有或者不帶有海紫羅蘭屬熒光素酶(Renilla luciferase)報(bào)告子基因的HCV復(fù)制子細(xì)胞用胰蛋白酶處理，并置于96孔板的各孔中，其中將經(jīng)滴定的測(cè)試化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有對(duì)照化合物(HCV蛋白酶抑制劑)，且最底行含有不帶有化合物的細(xì)胞。然后將板置于37℃的CO2培養(yǎng)箱中。
檢測(cè) 加入上述測(cè)試化合物(FRET檢測(cè)制劑)后，在不同時(shí)間將板取出，且向每個(gè)孔中加入Alamar藍(lán)色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)，作為細(xì)胞毒性的測(cè)量方法。在Cytoflour 4000儀器(PE Biosystems)中讀取后，板用PBS沖洗，然后通過(guò)向每個(gè)孔中加入30微升上述FRET肽檢測(cè)試劑(FRET檢測(cè)制劑)而用于FRET檢測(cè)。接著將板置于Cytoflour 4000儀器中，其已被設(shè)定成激發(fā)波長(zhǎng)為340nm/發(fā)射波長(zhǎng)為490nm，以自動(dòng)模式歷時(shí)20次循環(huán)，且板在動(dòng)態(tài)模式中讀取。典型地，在讀取后使用終點(diǎn)分析的信號(hào)對(duì)噪聲為至少三倍。可選擇地，在Alamar藍(lán)色讀取后，板用PBS沖洗，加入50微升不帶有酚紅的DMEM(高葡萄糖)，然后使用Promega Dual-Glo Luciferase Assay System而將板用于熒光素酶檢測(cè)。
通過(guò)對(duì)相對(duì)的HCV復(fù)制子抑制作用及相對(duì)的細(xì)胞毒性值進(jìn)行定量而對(duì)化合物進(jìn)行分析。為了計(jì)算細(xì)胞毒性值，將得自對(duì)照孔的平均Alamar藍(lán)色熒光信號(hào)設(shè)定為100％無(wú)毒性。接著將各化合物測(cè)試孔中的各個(gè)信號(hào)除以平均對(duì)照信號(hào)并乘以100％，從而確定細(xì)胞毒性百分比。為了計(jì)算HCV復(fù)制子抑制值，平均背景值得自在檢測(cè)結(jié)束時(shí)含有最高量HCV蛋白酶抑制劑的兩個(gè)孔。這些值類似于得自天然Huh-7細(xì)胞的那些值。
然后將背景值從得自對(duì)照孔的平均信號(hào)中扣除，且將此值用作100％活性。接著將各化合物測(cè)試孔中的各個(gè)信號(hào)除以背景扣除后的平均對(duì)照值并乘以100％，從而確定活性百分比。將就蛋白酶抑制劑滴定而言的EC50值計(jì)算成可使FRET或者熒光素酶活性降低50％的濃度。針對(duì)化合物板所得到的兩個(gè)值即細(xì)胞毒性百分比與活性百分比用于確定有待進(jìn)一步分析的重要化合物。
化合物的代表性數(shù)據(jù)報(bào)道在表1中。
表1.












A＞0.5μM；B為0.00458μM-0.5μM； IC50值使用預(yù)孵育方案來(lái)確定；EC50值使用FRET檢測(cè)來(lái)確定。
藥物組合物和治療方法 所述化合物展現(xiàn)出對(duì)抗HCV NS5B的活性，且可用于治療HCV與HCV感染。因此，本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其包含本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽或者溶劑化物及可藥用載體。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其還包含具有抗HCV活性的化合物。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為干擾素。在本發(fā)明另一個(gè)方面，所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的(pegylated)干擾素α、同感干擾素(consensus interferon)、干擾素α2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素。在本發(fā)明另一個(gè)方面，所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5’-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV絲氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV進(jìn)入(HCV entry)、HCV組裝(HCV assembly)、HCV釋出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷類似物(nucleoside analog)。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種組合物，其包含本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽、可藥用載體、干擾素及利巴韋林。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種抑制HCV復(fù)制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV復(fù)制子與本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽接觸。
本發(fā)明另一個(gè)方面為一種抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白與本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽接觸。
本發(fā)明另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽或者溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可有效抑制HCV復(fù)制子的功能。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本發(fā)明另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽或者溶劑化物，并且給予(之前、之后或者同時(shí))另一種具有抗HCV活性的化合物。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為干擾素的方法。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素τ的方法。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素的方法。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A的方法。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5’-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺的方法。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)功能以治療HCV感染的方法，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白、IMPDH及核苷類似物。
本發(fā)明另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循環(huán)中靶標(biāo)的功能而非抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法。
“治療有效”的意思是提供有意義的患者益處所需要的藥物量，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。
“患者”的意思是被HCV病毒感染且適于治療的人們，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。
“治療”、“療法”、“給藥方案”、“HCV感染”及相關(guān)術(shù)語(yǔ)如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣來(lái)使用。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物的形式來(lái)給予，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽及可藥用載體，且可含有常規(guī)的賦形劑。治療有效量為提供有意義的患者益處所需要的量?？伤幱幂d體為具有可接受安全性的常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見(jiàn)的固體形式與液體形式，包括膠囊劑、片劑、錠劑與粉末劑以及液體混懸劑、糖漿劑、酏劑及溶液劑。組合物使用一般制劑技術(shù)來(lái)制備，且常規(guī)的賦形劑(諸如粘合劑與潤(rùn)濕劑)與介質(zhì)(諸如水與醇)通常用于組合物。
固體組合物通常被配制成劑量單位，且每份劑量提供約1至1000毫克活性成份的組合物是優(yōu)選的。劑量的一些實(shí)例為1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為0.25-1000毫克/單位。
液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。一般而言，液體組合物的單位劑量范圍可以是1-100毫克/毫升。劑量的一些實(shí)例為1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為1-100毫克/毫升。
本發(fā)明涵蓋所有常規(guī)的給藥模式，且口服方法與腸胃外方法是優(yōu)選的。一般而言，給藥方案可類似于臨床上所使用的其它藥物。典型地，每日劑量可以是每日1-100毫克/公斤體重。一般而言，口服方式需要較多的化合物，而腸胃外方式需要較少的化合物。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過(guò)合理的醫(yī)藥判斷來(lái)確定。
本發(fā)明也涵蓋在組合療法中給予所述化合物的方法。即所述化合物可與可用于治療肝炎及HCV感染的其它藥物一起使用，但所述化合物與所述其它藥物分開(kāi)使用。在這些組合方法中，所述化合物通?？纱钆淦渌幬锒悦咳?-100毫克/公斤體重的每日劑量來(lái)給予。其它藥物一般可按治療上所使用的量來(lái)給予。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過(guò)合理的醫(yī)藥判斷來(lái)確定。
適于組合物及方法的化合物的一些實(shí)例列在表2中。
表2.
具體實(shí)施例方式
2-氯-3-(嗎啉-4-基磺?；?-吡啶 在0℃向2-氯吡啶-3-磺酰氯(200mg，0.43mmol)在三乙胺(0.158mL，1.13mmol)和氯仿(2.80mL)中的溶液中加入嗎啉(0.090mL，1.04mmol)。將所得溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后在22℃攪拌3小時(shí)。加入1M HCl(50mL)，水層用CHCl3(2×100mL)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(226mg，91％)，其為米色固體。MS m/z 263(MH+)。
以下化合物通過(guò)與上面就2-氯-3-(嗎啉-4-基磺?；?-吡啶所述相似的方法來(lái)合成。

2-氯-3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-吡啶。MS m/z302(MH+)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(苯基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 向3-環(huán)己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸1，1-二甲基乙基酯(6.00g，13.8mmol)在二氧雜環(huán)己烷(28.0mL)和BEMP(7.97mL，27.6mmol)中的溶液中加入苯基乙烯基砜(27.6g，2.21mmol)。在密封管中將所得混合物在120℃的微波中攪拌15分鐘。將所得溶液減壓濃縮。對(duì)濃縮物進(jìn)行硅膠色譜(CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(6.36g，79％)，其為黃色油狀物。MS m/z 584(MH+)。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-1.33(1H，m)，1.34-1.45(2H，m)，1.49-57(1H，m)，1.64(9H，s.)，1.74-1.82(2H，m)，1.90-2.09(4H，m)，2.73(1H，m)，3.93(3H，s)，4.38(1H，寬二重峰)，5.08(1H，寬二重峰)，7.09(1H，d，J＝2.75Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.22(1H，d，J＝7.45Hz)，7.30(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.85Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.61(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.55)，8.01(1H，s)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲錫烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(苯基磺?；?-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.00g，1.71mmol)溶于26mL苯以及二(三丁基錫)[bis(tributyltin)](2.8mL，5.54mmol)、三丁基甲錫烷(tributyltinhydride)(136μL，0.513mmol)和三乙胺(1.05mL，7.5mmol)中。溶液用氮?dú)夤呐菁s10分鐘，然后向反應(yīng)混合物中加入2，2’-偶氮二異丁腈(2，2’-bisazoisobutyronitrile，AIBN)(96mg，0.58mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。然后對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行LC-MS，所述LC-MS使用以下HPLC條件使用Discovery VP軟件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸銨；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸銨；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度＝3分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝10分鐘；流速＝5毫升/分鐘；波長(zhǎng)＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7。向反應(yīng)混合物中加入三丁基甲錫烷(0.45mL，1.7mmol)和AIBN(95mg，0.58mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，對(duì)反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行分析。向反應(yīng)混合物中加入AIBN(99mg，0.60mmol)，將反應(yīng)混合物再加熱回流6小時(shí)(使用計(jì)時(shí)器)。用LC-MS分析反應(yīng)進(jìn)程，然后加入三丁基甲錫烷(1.0mL，3.8mmol)和AIBN(97mg，0.59mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)20分鐘。用LC-MS對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，向反應(yīng)混合物中加入AIBN(97mg，0.59mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)，然后冷卻，并用LC-MS分析。真空除去反應(yīng)混合物中的揮發(fā)性物質(zhì)，反應(yīng)混合物通過(guò)柱色譜(使用用190g YMC GEL ODS-A，120A球形75μm裝填的C18)純化。將反應(yīng)殘留物(6.67g黃色油狀物)溶于最小量的二氯甲烷中，將溶液加載至反相色譜柱(以10％二氯甲烷/乙腈裝填)上。使用10％二氯甲烷/乙腈進(jìn)行初始洗脫，然后用15％二氯甲烷/乙腈進(jìn)行洗脫。色譜通過(guò)使用Whatman MKC18F反相1”×3”200μm厚TLC板的TLC(使用15％二氯甲烷/乙腈進(jìn)行洗脫)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。通過(guò)在254nm的UV燈和碘染色的TLC板實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物的觀察。收集產(chǎn)物級(jí)分，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到647mg(52％)，其為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.71-0.83(m，9H)0.85-0.96(m，3H)0.95-1.08(m，6H)1.15-1.27(m，7H)1.27-1.49(m，11H)1.53(s，5H)1.60-1.67(m，9H)1.68-1.82(m，2H)1.84-1.96(m，1H)1.96-2.16(m，3H)2.74-2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.16-4.40(m，1H)4.82-5.03(m，1H)6.72-6.90(m，2H)6.96(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.43(d，J＝8.55Hz，1H)7.66(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.81(d，J＝8.55Hz，1H)8.04(s，1H)。LC-MS使用DiscoveryVP軟件的Shimadzu分析性HPLC；％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸銨；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸銨；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度＝3分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝10分鐘；流速＝5毫升/分鐘；波長(zhǎng)＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm×50mm，S7；保留時(shí)間＝4.2分鐘；MS m/z 734(MH+)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 向13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲錫烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.136mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉(47mg，0.21mmol)、TEA(0.029mL)和四(三苯基膦)鈀(16mg，0.014mmol)。將混合物在氮?dú)庀路馍w，在160℃的微波加熱2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用Discovery VP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(38mg，44％)，其為黃色膏狀物。MS m/z634(MH+)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.079mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。將所得溶液在22℃攪拌2小時(shí)。將溶液減壓濃縮，得到黃色固體。由此得到標(biāo)題化合物(41mg，64％)，其為黃色膏狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-.27(m，10H)2.42(m，1H)2.92(m，3H)3.30(m，3H)3.61-3.80(m，2H)3.89(s，3H)4.53(寬二重峰，1H)5.90(寬二重峰，1H)6.92(d，1H)7.07(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.17(s，1H)7.40(m，1H)7.52(d，J＝8.55Hz，1H)7.70(m，2H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)7.99(s，1H)8.82(s，1H)。MS m/z578(MH+)。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.27(m，10H)2.88(m，1H)3.47(寬多重峰，2H)3.70(m，3H)3.92(s，3H)3.96(m，3H)4.38(寬二重峰，1H)6.02(寬二重峰，1H)6.70(m，1H)7.02(m，2H)7.13(d，1H)7.44(s，1H)7.52(d，1H)7.57(t，1H)7.63(d，1H)7.82(d，1H)8.25(s，1H)。LCMSm/e 550(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.14(m，10H)2.88(m，1H)3.70(寬多重峰，4H)3.91(s，3H)3.96(m，4H)4.42(寬二重峰，1H)5.78(寬二重峰，1H)6.79(d，1H)7.06(m，2H)7.33(d，1H)7.42(s，1H)7.49(d，1H)7.59(t，1H)7.87(d，1H)8.18(s，1H)。LCMSm/e 551(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.13-2.16(m，10H)2.91(m，1H)3.71(寬單峰，3H)3.85(寬單峰，3H)3.90(s，3H)4.22(寬二重峰，1H)6.12(寬二重峰，1H)6.68(s，1H)6.72(m，1H)6.90(s，1H)7.06(m，2H)7.55(d，1H)7.79(d，1H)7.90(d，1H)8.43(s，1H)。LCMSm/e 509(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.11(m，10H)2.87(m，1H)3.30(寬單峰，3H)3.69(寬單峰，3H)3.95(s，3H)4.40(寬二重峰，1H)5.95(寬二重峰，1H)6.52(d，1H)7.14(dd，1H)7.20(s，1H)7.32(m，1H)7.52(d，1H)7.90(d，1H)8.29(d，1H)8.33(m，1H)8.50(s，1H)。LCMSm/e 508(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.15(m，10H)2.90(m，1H)3.42(m，2H)3.53(m，2H)3.80(m，4H)3.92(s，3H)4.51(寬二重峰，1H)5.92(寬二重峰，1H)7.06(d，1H)7.12(dd，1H)7.38(d，1H)7.56(d，1H)7.60(s，1H)7.79(m，2H)7.90(d，1H)8.39(s，1H)8.90(d，1H)。LCMSm/e 578(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基磺?；?-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.13(m，10H)2.51(m，4H)2.91(m，1H)3.24(m，4H)3.88(s，3H)4.65(寬二重峰，1H)5.47(寬二重峰，1H)6.91(d，1H)7.05(dd，1H)7.30(s，1H)7.47(m，1H)7.53(d，1H)7.71(d，1H)7.88(d，1H)8.02(s，1H)8.40(d，1H)8.87(d，1H)。LCMSm/e 614(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)磺?；鵠-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.13(m，13H)2.30(m，1H)2.43(m，1H)2.81(s，3H)2.89-3.12(m，3H)3.32(m，2H)3.67(m，1H)3.89(s，3H)4.50(寬二重峰，1H)6.02(寬二重峰，1H)6.93(d，1H)7.07(dd，1H)7.20(s，1H)7.35(m，2H)7.52(d，1H)7.58(m，1H)7.88(m，2H)8.75(d，1H)。LCMSm/e 653(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.85(寬單峰，3H)1.09(寬單峰，3H)1.13-2.16(m，11H)2.78(m，1H)2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.63(寬二重峰，1H)5.44(寬二重峰，1H)6.78(s，1H)6.92(d，1H)7.10(dd，1H)7.25(m，1H)7.36(m，1H)7.54(d，1H)7.88(m，2H)8.27(d， 1H)8.50(d，1H)。LCMSm/e 562(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-苯基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.15(m，10H)2.91(m，1H)3.92(s，3H)4.53(寬二重峰，1H)5.88(寬二重峰，1H)6.97(dd，1H)7.02(m，1H)7.32(m，2H)7.41(m，2H)7.53(m，3H)7.90(d，1H)8.05(s，1H)8.37(s，1H)。LCMSm/e464(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.13(m，10H)2.90(m，1H)3.91(s，3H)4.60(寬二重峰，1H)5.19(寬二重峰，1H)6.30(t，1H)6.83(s，1H)6.95(d，1H)7.05(dd，1H)7.21(m，3H)7.38(m，2H)7.52(d，1H)7.90(m，2H)。LCMSm/e 530(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-2.12(m，10H)2.18(s，3H)2.93(m，1H)3.90(s，3H)4.59(寬二重峰，1H)4.76(寬二重峰，1H)6.71(s，1H)6.94(d，1H)7.02(dd，1H)7.22(m，1H)7.48(m，4H)7.91(m，2H)8.58(s，1H)。LCMSm/e 546(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-2.13(m，10H)2.73(寬單峰，6H)2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.70(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.87(s，1H)6.93(寬二重峰，1H)7.03(dd，1H)7.35-7.51(m，4H)7.70(s，1H)7.93(m，2H)8.17(s，1H)。LCMSm/e 571(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.12-2.10(m，10H)2.35(m，1H)2.83(m，2H)3.15-3.81(m，6H)3.93(s，3H)5.05(d，1H)5.55(d，1H)6.30(d，1H)6.36(s，1H)6.77(m，2H)6.88(dd，1H)7.40(m，2H)7.52(s，1H)7.61(d，1H)7.80(s，1H)。LCMSm/e 617(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.30-1.09(m，4H)1.13-2.16(m，10H)2.50(m，1H)2.75(m，1H)3.90(s，3H)4.22(d，1H)4.63(寬二重峰，1H)5.44(寬二重峰，1H)6.78(m，2H)6.92(d，1H)7.10(dd，1H)7.25(m，1H)7.36(m，1H)7.54(d，1H)7.88(m，2H)8.27(d，1H)8.50(d，1H)。LCMSm/e547(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.21(m，10H)2.40(m，1H)2.82(m，1H)3.00(m，3H)3.47(m，3H)3.63(m，3H)3.92(s，3H)4.27(m，2H)4.49(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.78(s，1H)6.88(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)7.98(m，3H)。LCMSm/e 593(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.40(m，16H)2.92(m，2H)3.50(m，1H)3.92(s，3H)4.21(m，2H)4.49(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.87(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.25(m，1H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)8.00(m，2H)。LCMSm/e 551(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(甲基磺?；?甲基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.19-2.20(m，10H)2.45(寬單峰，3H)2.90(m，1H)3.60(寬單峰，1H)3.91(s，3H)4.19(寬單峰，1H)4.62(寬二重峰，1H)5.03(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.90(d，1H)7.04(dd，1H)7.17(m，1H)7.36(m，2H)7.45(m，2H)7.88(s，1H)7.92(m，2H)。LCMSm/e556(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.13(m，10H)2.90(m，1H)3.00(寬單峰，6H)3.60(m，2H)3.92(s，3H)4.29(m，1H)4.49(寬二重峰，1H)4.72(m，1H)5.45(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.87(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.25(m，1H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)7.90(m，2H)。LCMSm/e 551(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.15(m，10H)2.90(m，1H)3.03(m，4H)3.42(m，5H)3.92(s，3H)3.98(m，2H)4.50(寬二重峰，1H)4.63(m，1H)5.28(寬二重峰，1H)6.75(dd，1H)6.95(m，2H)7.01(dd，1H)7.20(m，2H)7.27(m，1H)7.50(d，1H)7.69(d，1H)7.88(d，1H)8.32(s，1H)。LCMSm/e593(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺?；鵠苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.15-2.15(m，10H)2.65-3.58(m，14H)3.92(s，3H)4.65(寬二重峰，1H)5.04(寬二重峰，1H)6.75(m，1H)6.97(dd，1H)7.02(m，2H)7.49(m，5H)7.90(m，2H)。LCMSm/e 628(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.21-2.19(m，10H)2.58(m，2H)2.93(m，1H)3.11-3.59(m，4H)3.91(s，3H)3.95(m，4H)4.70(寬二重峰，1H)5.09(寬二重峰，1H)6.63(s，1H)6.92(d，1H)7.11(dd，1H)7.40(m，2H)7.53(m，4H)7.72(s，1H)7.97(d，1H)。LCMSm/e 563(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 532(M+H)；保留時(shí)間2.99分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 597(M+H)；保留時(shí)間2.83分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 598(M+H)；保留時(shí)間3.11分鐘。

13-環(huán)己基-6-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 550(M+H)；保留時(shí)間3.03分鐘。

13-環(huán)己基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 522(M+H)；保留時(shí)間2.89分鐘。

13-環(huán)己基-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 544(M+H)；保留時(shí)間2.95分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(7-硝基-1H-吲哚-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 548(M+H)；保留時(shí)間2.81分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 534(M+H)；保留時(shí)間2.87分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 535(M+H)；保留時(shí)間2.79分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(40mg，0.077mmol)溶于THF(1mL)中，加入羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)。將所得溶液在22℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至室溫后，加入N，N-二甲基硫酰胺(70mg，0.46mmol)和DBU(0.012mL，0.92mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，在22℃攪拌18小時(shí)。加入1M HCl(10mL)，水層用CHCl3(2×25mL)萃取。將有機(jī)相減壓濃縮，通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用DiscoveryVP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(36mg，67％)，其為黃色膏狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.27(m，11H)2.48(m，1H)2.94(m，3H)3.07(s，3H)3.33(m，3H)3.60-3.80(m，2H)3.89(s，3H)4.52(寬二重峰，1H)5.91(寬二重峰，1H)6.91(d，1H)7.05(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.16(s，1H)7.42(m，1H)7.53(d，J＝8.55Hz，1H)7.71(m，1H)7.85(d，J＝8.55Hz，1H)8.00(s，1H)8.81(s，1H)。MS m/z684(MH+)。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.15-2.21(m，10H)2.89(m，1H)3.05(s，6H)3.49(寬多重峰，2H)3.73(m，3H)3.91(s，3H)3.96(m，3H)4.38(寬二重峰，1H)6.01(寬二重峰，1H)6.70(m，1H)7.04(m，2H)7.13(d，1H)7.44(s，1H)7.52(d，1H)7.57(t，1H)7.63(d，1H)7.82(d，1H)8.25(s，1H)。LCMSm/e 656(M+H)。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.17(m，10H)2.89(m，1H)3.02(s，6H)3.70(寬多重峰，4H)3.91(s，3H)3.96(m，4H)4.42(寬二重峰，1H)5.78(寬二重峰，1H)6.79(d，1H)7.06(m，2H)7.33(d，1H)7.42(s，1H)7.49(d，1H)7.59(t，1H)7.87(d，1H)8.18(s，1H)。LCMSm/e 657(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.12(m，10H)2.90(m，1H)3.06(s，6H)3.72(寬單峰，3H)3.83(寬單峰，3H)3.91(s，3H)4.19(寬二重峰，1H)6.15(寬二重峰，1H)6.70(s，1H)6.72(m，1H)6.90(s，1H)7.07(m，2H)7.56(d，1H)7.81(d，1H)7.90(d，1H)8.43(s，1H)。LCMSm/e 615(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)-吡啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.11(m，10H)2.88(m，1H)3.04(s，6H)3.30(寬單峰，3H)3.69(寬單峰，3H)3.95(s，3H)4.40(寬二重峰，1H)5.95(寬二重峰，1H)6.52(d，1H)7.14(dd，1H)7.20(s，1H)7.32(m，1H)7.52(d，1H)7.90(d，1H)8.29(d，1H)8.30(m，1H)8.51(s，1H)。LCMSm/e 614(M+H)。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.13(m，10H)2.91(m，1H)3.07(s，6H)3.43(m，2H)3.54(m，2H)3.80(m，4H)3.92(s，3H)4.51(寬二重峰，1H)5.92(寬二重峰，1H)7.06(d，1H)7.12(dd，1H)7.38(d，1H)7.56(d，1H)7.60(s，1H)7.79(m，2H)7.90(d，1H)8.39(s，1H)8.90(d，1H)。LCMSm/e 684(M+H)。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.13(m，10H)2.51(m，4H)2.91(m，1H)3.03(s，6H)3.24(m，4H)3.88(s，3H)4.65(寬二重峰，1H)5.47(寬二重峰，1H)6.91(d，1H)7.05(dd，1H)7.30(s，1H)7.47(m，1H)7.53(d，1H)7.71(d，1H)7.88(d，1H)8.02(s，1H)8.40(d，1H)8.87(d，1H)。LCMSm/e 720(M+H)。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)磺?；鵠-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.13(m，13H)2.30(m，1H)2.43(m，1H)2.81(s，3H)2.89-3.12(m，3H)3.06(s，6H)3.32(m，2H)3.67(m，1H)3.89(s，3H)4.50(寬二重峰，1H)6.02(寬二重峰，1H)6.93(d，1H)7.07(dd，1H)7.20(s，1H)7.35(m，2H)7.52(d，1H)7.58(m，1H)7.88(m，2H)8.75(d，1H)。LCMSm/e759(M+H)。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.86(寬單峰，3H)1.10(寬單峰，3H)1.13-2.16(m，11H)2.79(m，1H)2.92(m，1H)3.92(s，3H)4.63(寬二重峰，1H)5.45(寬二重峰，1H)6.77(s，1H)6.91(d，1H)7.11(dd，1H)7.25(m，1H)7.35(m，1H)7.52(d，1H)7.89(m，2H)8.28(d，1H)8.52(d，1H)。LCMSm/e 668(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(90mg，0.17mmol)溶于THF(1.65mL)中，加入羰基二咪唑(107mg，0.66mmol)。將所得溶液在22℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至室溫后，加入丙-2-磺酰胺(122mg，0.99mmol)和DBU(75mg，0.50mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，在22℃攪拌18小時(shí)。加入1M HCl(25mL)，水層用CHCl3(2×25mL)萃取。將有機(jī)相減壓濃縮，通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用Discovery VP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(66mg，61％)，其為黃色膏狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm1.15-2.14(m，16H)2.20(s，3H)2.93(m，1H)3.91(s，3H)4.04(m，1H)4.61(寬二重峰，1H)4.76(寬二重峰，1H)6.72(s，1H)6.94(d，1H)7.02(dd，1H)7.22(m，1H)7.48(m，4H)7.91(m，2H)8.58(s，1H)。LCMSm/e 651(M+H)。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.13(m，16H)2.90(m，1H)3.91(s，3H)4.05(m，1H)4.60(寬二重峰，1H)5.19(寬二重峰，1H)6.30(t，1H)6.83(s，1H)6.95(d，1H)7.05(dd，1H)7.21(m，3H)7.38(m，2H)7.52(d，1H)7.90(m，2H)。LCMSm/e 635(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-苯基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.15(m，16H)2.91(m，1H)3.92(s，3H)4.02(m，1H)4.52(寬二重峰，1H)5.89(寬二重峰，1H)6.99(dd，1H)7.05(m，1H)7.33(m，2H)7.41(m，2H)7.52(m，3H)7.91(d，1H)8.05(s，1H)8.38(s，1H)。LCMSm/e 569(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-2.13(m，16H)2.73(寬單峰，6H)2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.06(m，1H)4.70(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.87(s，1H)6.93(寬二重峰，1H)7.03(dd，1H)7.35-7.51(m，4H)7.70(s，1H)7.93(m，2H)8.17(s，1H)。LCMSm/e 676(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.12-2.10(m，16H)2.35(m，1H)2.83(m，2H)3.15-3.81(m，6H)3.93(s，3H)4.02(m，1H)5.05(d，1H)5.55(d，1H)6.30(d，1H)6.36(s，1H)6.77(m，2H)6.88(dd，1H)7.40(m，2H)7.52(s，1H)7.61(d，1H)7.80(s，1H)。LCMSm/e722(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.29-1.10(m，4H)1.13-2.16(m，16H)2.51(m，1H)2.74(m，1H)3.92(s，3H)4.07(m，1H)4.22(d，1H)4.65(寬二重峰，1H)5.46(寬二重峰，1H)6.77(m，2H)6.93(d，1H)7.10(dd，1H)7.25(m，1H)7.36(m，1H)7.54(d，1H)7.88(m，2H)8.27(d，1H)8.50(d，1H)。LCMSm/e 652(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.21(m，16H)2.40(m，1H)2.82(m，1H)3.00(m，3H)3.47(m，3H)3.63(m，3H)3.92(s，3H)4.03(m，1H)4.27(m，2H)4.49(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.78(s，1H)6.88(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)7.98(m，3H)。LCMSm/e 698(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.40(m，22H)2.92(m，2H)3.50(m，1H)3.92(s，3H)4.05(m，1H)4.21(m，2H)4.49(寬二重峰，1H)5.00(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.87(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.25(m，1H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)8.00(m，2H)。LCMSm/e 656(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-6-[2-[(甲基磺?；?甲基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-2.21(m，16H)2.45(寬單峰，3H)2.90(m，1H)3.60(寬單峰，1H)3.91(s，3H)4.03(m，1H)4.19(寬單峰，1H)4.62(寬二重峰，1H)5.03(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.90(d，1H)7.04(dd，1H)7.17(m，1H)7.36(m，2H)7.45(m，2H)7.88(s，1H)7.92(m，2H)。LCMSm/e 661(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.13(m，16H)2.90(m，1H)3.00(寬單峰，6H)3.60(m，2H)3.92(s，3H)4.01(m，1H)4.29(m，1H)4.49(寬二重峰，1H)4.72(m，1H)5.45(寬二重峰，1H)6.75(s，1H)6.87(dd，1H)6.93(d，1H)7.04(m，2H)7.25(m，1H)7.33(m，1H)7.41(m，1H)7.51(d，1H)7.90(m，2H)。LCMSm/e 656(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.20-2.15(m，16H)2.90(m，1H)3.03(m，4H)3.42(m，5H)3.92(s，3H)3.98(m，3H)4.50(寬二重峰，1H)4.63(m，1H)5.28(寬二重峰，1H)6.75(dd，1H)6.95(m，2H)7.01(dd，1H)7.20(m，2H)7.27(m，1H)7.50(d，1H)7.69(d，1H)7.88(d，1H)8.32(s，1H)。LCMSm/e 698(M+H)。

13-環(huán)己基-6-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺?；鵠苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-2.16(m，16H)2.64-3.58(m，14H)3.91(s，3H)4.06(m，1H)4.66(寬二重峰，1H)5.03(寬二重峰，1H)6.76(m，1H)6.99(dd，1H)7.04(m，2H)7.50(m，5H)7.91(m，2H)。LCMSm/e 733(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.21-2.19(m，16H)2.58(m，2H)2.93(m，1H)3.11-3.59(m，4H)3.91(s，3H)3.95(m，4H)4.07(m，1H)4.70(寬二重峰，1H)5.09(寬二重峰，1H)6.63(s，1H)6.92(d，1H)7.11(dd，1H)7.40(m，2H)7.53(m，4H)7.72(s，1H)7.97(d，1H)。LCMSm/e 668(M+H)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 637(M+H)；保留時(shí)間3.04分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 702(M+H)；保留時(shí)間2.98分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 703(M+H)；保留時(shí)間3.08分鐘。

13-環(huán)己基-6-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 655(M+H)；保留時(shí)間3.06分鐘。

13-環(huán)己基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-基)-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e627(M+H)；保留時(shí)間2.99分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 使用氣囊向13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺(10mg，0.015mmol)和10％Pd/C(10mg)在異丙醇(2.0mL)中的混合物中施加1大氣壓的H2。將所得混合物在22℃攪拌6小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)硅藻土，減壓濃縮。所得黃色固體通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用Discovery VP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(7.4mg，72％)，其為白色膏狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm1.14-2.27(m，10H)2.89-4.05(m，13H)3.05(s，6H)3.92(s，3H)4.70(m，1H)6.92(d，2H)7.07-7.70(m，3H)7.87(m，2H)8.52(m，2H)。MS m/z 686(MH+)。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e658(M+H)；保留時(shí)間2.78分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e686(M+H)；保留時(shí)間2.88分鐘。

13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-6，7-二氫-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e659(M+H)；保留時(shí)間2.69分鐘。

13-環(huán)己基-6，7-二氫-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e701(M+H)；保留時(shí)間2.74分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 將13-環(huán)己基-6-[3-(乙氧基羰基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(159mg，0.269mmol)溶于THF/MeOH的1∶1溶液(10mL)中，加入1M NaOH(5mL)。將所得混合物在22℃攪拌16小時(shí)。加入1M HCl(25mL)，水層用CHCl3(2×25mL)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到白色固體。將該固體重新溶解在THF(1mL)中，加入羰基二咪唑(60mg，0.370mmol)。將所得溶液在22℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至室溫后，加入1-甲基哌嗪(62mg，0.615mmol)和DBU(46mg，0.370mmol)，將反應(yīng)混合物在22℃攪拌18小時(shí)。加入1M HCl(10mL)，水層用CHCl3(2×25mL)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(165mg，95％)，其為黃色膏狀物。MS m/z 647(MH+)。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.094mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。將所得溶液在22℃攪拌3小時(shí)。將溶液減壓濃縮，通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用Discovery VP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire 30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(36mg，64％)，其為黃色膏狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm1.14-2.27(m，12H)2.55(寬單峰，3H)2.90-3.30(m，6H)3.85(s，3H)4.57(寬二重峰，1H)5.74(寬二重峰，1H)6.88(d，1H)7.05(dd，1H)7.21(m，1H)7.32(m，1H)7.50(d，1H)7.61(d，1H)7.73(d，1H)7.84(d，1H)7.95(s，1H)8.77(寬二重峰，1H)。MS m/z591(MH+)；保留時(shí)間2.59分鐘。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 536(M+H)；保留時(shí)間2.64分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 562(M+H)；保留時(shí)間2.68分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 617(M+H)；保留時(shí)間2.61分鐘。

13-環(huán)己基-6-[3-[(4-羥基-哌啶-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 592(M+H)；保留時(shí)間2.64分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸。LCMSm/e 576(M+H)；保留時(shí)間2.69分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(30mg，0.051mmol)溶于THF(1mL)中，加入羰基二咪唑(23mg，0.14mmol)。將所得溶液在22℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至室溫后，加入N，N-二甲基硫酰胺(50mg，0.33mmol)和DBU(18mg，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，在22℃攪拌18小時(shí)。加入1M HCl(10mL)，水層用CHCl3(2×25mL)萃取。將有機(jī)相減壓濃縮，通過(guò)制備性HPLC在以下條件下純化使用Discovery VP軟件的Shimadzu制備性HPLC；％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA；％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA；初始％B＝30；最終％B＝100；梯度＝12分鐘；運(yùn)行時(shí)間＝20分鐘；流速＝40毫升/分鐘；柱＝Waters Sunfire30×100mm S5。由此得到標(biāo)題化合物(22mg，61％)，其為黃色膏狀物。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.16-2.24(m，18H)2.56(寬單峰，3H)2.89-3.31(m，6H)3.85(s，3H)4.01(m，1H)4.58(寬二重峰，1H)5.76(寬二重峰，1H)6.88(d，1H)7.07(dd，1H)7.19(m，1H)7.33(m，1H)7.50(d，1H)7.61(d，1H)7.73(d，1H)7.86(d，1H)7.96(s，1H)8.78(寬二重峰，1H)。MS m/z 697(MH+)。保留時(shí)間2.65分鐘。
以下化合物通過(guò)與上面就13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺所述相似的方法來(lái)合成。

13-環(huán)己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-吡啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e642(M+H)；保留時(shí)間2.71分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 668(M+H)；保留時(shí)間2.78分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 723(M+H)；保留時(shí)間2.69分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[3-[(4-羥基-哌啶-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e698(M+H)；保留時(shí)間2.73分鐘。

13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-(哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺。LCMSm/e 682(M+H)；保留時(shí)間2.77分鐘。

8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 向碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(20mg，0.092mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液中加入90％NaH(2.5mg，0.092mmol)。將該混合物在22℃攪拌15分鐘，然后加入13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺(16mg，0.023mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液。將所得溶液在60℃攪拌3小時(shí)，加入1M HCl(15mL)，水層用CHCl3(2×30mL)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。所得油狀物通過(guò)如上所述的反相制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(11mg，67％)，其為黃色膏狀物。MS m/z711(MH+)。保留時(shí)間2.76分鐘。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(甲氧基羰基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 在含有磁性攪拌子的20mL微波容器中將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲錫烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(520mg，0.710mmol)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(6.8mL)中。向反應(yīng)混合物中加入2-溴苯甲酸甲酯(0.189mL，1.349mmol)，然后加入二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(35.7mg，0.051mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，浸入油浴(60℃)中，加熱至100℃。將反應(yīng)混合物在100℃加熱過(guò)夜(18小時(shí))，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物與先前批次的反應(yīng)混合物(規(guī)模為0.349mmol)合并，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到約1克深綠色油狀物。將粗反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，在40g硅膠漿料(以40％己烷/60％二氯甲烷裝填)上進(jìn)行色譜純化。產(chǎn)物用40％己烷/二氯甲烷洗脫，色譜柱用30％己烷/二氯甲烷沖洗。合并純的產(chǎn)物級(jí)分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，其為黃色無(wú)定形固體。在室溫將標(biāo)題化合物真空干燥過(guò)夜，得到387mg(63％)。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.92(t，J＝7.32Hz，1H)1.19-1.30(m，2H)1.30-1.51(m，5H)1.52-1.57(m，13H)1.58-1.72(m，3H)1.71-1.86(m，2H)1.86-2.01(m，1H)2.00-2.18(m，3H)2.84-2.96(m，1H)3.66(s，3H)3.88(s，3H)4.68(d，J＝11.60Hz，1H)4.92(d，J＝10.38Hz，1H)6.60(s，1H)6.90(d，J＝2.44Hz，1H)7.00(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.03-7.07(m，1H)7.34-7.44(m，2H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)7.63(d，J＝8.55Hz，1H)7.79(s，1H)7.82(d，J＝8.55Hz，1H)7.96-8.04(m，1H)。LC-MS保留時(shí)間2.9分鐘；578m/z(MH+)。在ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述Shimadzu LC-10AS液相色譜配備有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。

6-(2-羧基苯基)-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(甲氧基羰基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(381mg，0.660mmol)加到四氫呋喃(4.7mL)、甲醇(4.70mL)和1.0M氫氧化鈉(4.7mL，4.70mmol)的預(yù)混合溶液中。反應(yīng)混合物為油狀非均相混合物，加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(8mL)，得到澄清均相混合物。溶液在幾分鐘后變得渾濁，再加入二氧雜環(huán)己烷(2mL)和甲醇(1mL)，其中對(duì)溶解狀態(tài)沒(méi)有明顯作用。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^(guò)夜(19小時(shí))。將反應(yīng)混合物在室溫(21℃)真空濃縮，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與1.0N鹽酸水溶液之間分配。加入乙酸乙酯以使總有機(jī)相體積為約100mL，從而實(shí)現(xiàn)完全溶解。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到黃色膜狀物。為了除去痕量的水和乙酸乙酯，將樣品溶于二氯甲烷中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。然后將殘留物溶于苯中，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到黃色泡沫狀物/膜狀物，在室溫真空干燥后，得到382mg粗產(chǎn)物，其為黃色無(wú)定形固體。LC-MS保留時(shí)間2.19分鐘；562m/z(MH-)。在Shimadzu LC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述Shimadzu LC-10AS液相色譜配備有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 將6-(2-羧基苯基)-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯(192mg，0.341mmol)溶于DMF(3.4mL)中，向反應(yīng)混合物中加入TBTU(208mg，0.647mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后使DMAP(214mg，1.752mmol)溶解。向反應(yīng)混合物中加入胺試劑3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(148mg，0.743mmol)，將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，先后用1.0N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。在室溫真空干燥后，粗產(chǎn)物為黃色固體，其重量為214mg。產(chǎn)物在7g硅膠柱(在溶劑即1％甲醇/二氯甲烷中漿化)上純化。合并產(chǎn)物級(jí)分，真空除去溶劑，得到161mg產(chǎn)物，其為黃色固體。HPLC分析表明需要進(jìn)一步純化，因此將經(jīng)富集的產(chǎn)物溶于4mL DMF/乙腈混合物中，通過(guò)反相HPLC純化，其中典型的HPLC條件Shimadzu高壓液相色譜系統(tǒng)，其使用Discovery VP軟件，與SCL-10A控制器、SIL-10A自動(dòng)進(jìn)樣器和FRC-10A級(jí)分收集器接口，使用Waters SunfirePrep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱來(lái)純化，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器來(lái)監(jiān)測(cè)。使用以下洗脫條件流速為25毫升/分鐘，梯度為70％溶劑A/30％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為15分鐘，運(yùn)行時(shí)間為30分鐘，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶劑系統(tǒng)。產(chǎn)物的保留時(shí)間＝10分鐘。使用以中檔加熱設(shè)置運(yùn)行的Speed-vac從產(chǎn)物級(jí)分中真空過(guò)夜除去溶劑。合并純的產(chǎn)物級(jí)分，使用二氯甲烷轉(zhuǎn)移至小瓶中，真空除去溶劑，在室溫真空干燥，得到102mg(38％)產(chǎn)物，其為黃色無(wú)定形膜狀物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm0.85(m，1H)1.09-1.51(m，6H)1.60(s，10H)1.65-1.96(m，6H)2.05(s，3H)2.19-2.78(m，5H)2.91(t，J＝10.99Hz，1H)2.97-3.37(m，1H)3.38-3.72(m，2H)3.88(s，3H)4.20-4.84(m，2H)5.18(s，1H)6.88(d，J＝2.14Hz，1H)6.99(s，1H)7.03(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.31-7.46(m，3H)7.50(d，J＝8.55Hz，2H)7.67(d，J＝8.24Hz，1H)7.82(d，J＝8.55Hz，1H)7.97(s，1H)。LC-MS保留時(shí)間2.94分鐘；672m/z(MH+)。在Shimadzu LC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述ShimadzuLC-10AS液相色譜配備有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸 將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯(99mg，0.147mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中，然后加入TFA(2mL)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，在室溫?cái)嚢?.3小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。將反應(yīng)殘留物溶于二氯甲烷和苯的混合物中，然后真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，重復(fù)進(jìn)行溶解和除去揮發(fā)性物質(zhì)以有助于除去TFA。將樣品在室溫真空干燥過(guò)夜，得到93mg標(biāo)題化合物，其為米色無(wú)定形固體。反應(yīng)產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.15-1.33(m，2H)1.34-1.45(m，2H)1.45-1.74(m，3H)1.75-1.87(m，J＝9.16Hz，2H)1.94(s，1H)2.01-2.17(m，J＝5.80Hz，3H)2.37-2.72(m，J＝78.43Hz，3H)2.92(t，J＝12.05Hz，1H)3.13-3.77(m，4H)3.90(s，3H)4.66(d，J＝58.29Hz，4H)4.94-5.27(m，1H)6.91(s，1H)6.97(s，1H)7.04(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.40(d，J＝7.63Hz，1H)7.45(d，J＝8.24Hz，2H)7.51(d，J＝8.55Hz，2H)7.75(d，J＝5.49Hz，1H)7.87(d，J＝8.24Hz，1H)7.93-8.23(m，1H)。LC-MS保留時(shí)間1.68分鐘；614m/z(MH-)。在ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述Shimadzu LC-10AS液相色譜配備有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。

13-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-3-甲氧基-6-(2-((3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)苯基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 在2打蘭小瓶中將13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(44.5mg，0.072mmol)混懸在THF(725μL)中，然后加入CDI(羰基二咪唑)(30mg，0.185mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將CDI加到反應(yīng)混懸液中后5分鐘，反應(yīng)混合物變成澄清均相溶液。然后在密封小瓶中將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入丙-2-磺酰胺(45mg，0.365mmol)，然后加入DBU(32.7μL，0.217mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障略俅畏馍w，加熱至70℃且過(guò)夜(16小時(shí))。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與1.0N鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)層用1.0N鹽酸水溶液洗滌，然后合并的水層用乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，產(chǎn)物如下得到使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到62mg粗產(chǎn)物，其為黃色膜狀物。樣品通過(guò)Shimadzu高壓液相色譜系統(tǒng)純化，所述Shimadzu高壓液相色譜系統(tǒng)使用Discovery VP軟件，與SCL-10A控制器、SIL-10A自動(dòng)進(jìn)樣器和FRC-10A級(jí)分收集器接口。將樣品溶于乙腈/DMF(1∶1)(2mL)中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5μm 19mm×100mm柱來(lái)純化，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器來(lái)監(jiān)測(cè)。使用以下洗脫條件流速為25毫升/分鐘，梯度為70％溶劑A/30％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為15分鐘，運(yùn)行時(shí)間為30分鐘，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA和％B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶劑系統(tǒng)。產(chǎn)物的保留時(shí)間為6.74分鐘。除去揮發(fā)性物質(zhì)，將經(jīng)純化的產(chǎn)物在室溫真空干燥，得到27.7mg(46％)標(biāo)題化合物，其為黃色無(wú)定形固體。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 0.36(s，0.7H)1.06-1.31(m，2.6H)1.31-1.57(m，10.8H)1.59-1.71(m，1.1H)1.79(d，J＝10.07Hz，2.7H)1.90-2.15(m，4.8H)2.23(d，J＝11.90Hz，1.1H)2.35(s，0.9H)2.57(s，2.7H)2.63-2.85(m，2.6H)2.83-2.98(m，3.2H)3.06(s，1.3H)3.21(d，J＝11.60Hz，1.6H)3.34(d，J＝12.21Hz，1.1H)3.48(s，1.3H)3.66(d，J＝6.41Hz，1.1H)3.93(s，3.0H)4.00-4.17(m，1.2H)4.45(s，0.3H)4.62(d，J＝15.26Hz，1.0H)4.96(d，J＝15.87Hz，0.8H)5.16(d，J＝14.34Hz，0.3H)6.94(d，J＝16.48Hz，2.0H)7.03-7.08(m，1.1H)7.41(d，J＝7.32Hz，1.2H)7.46-7.61(m，4.2H)7.65(d，J＝8.24Hz，0.9H)7.73(s，0.8H)7.92(d，J＝8.54Hz，1.3H)10.05(s，0.2H)10.22(s，0.7H)。LC-MS保留時(shí)間1.91分鐘；719m/z(MH-)。在Shimadzu LC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述Shimadzu LC-10AS液相色譜配備有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。

13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯 在2打蘭小瓶中將6-(2-羧基苯基)-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯(186.6mg，0.331mmol)溶于DMF(3.3mL)中。向反應(yīng)混合物中加入TBTU(212mg，0.660mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將DMAP(214mg，1.752mmol)溶于反應(yīng)混合物中，然后加入胺試劑即嗎啉(115μL，1.324mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障路馍w，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，先后用1.0N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到198mg粗產(chǎn)物，其為黃色膜狀物。將粗產(chǎn)物溶于2mL乙腈，向混合物中加入4mL DMF。產(chǎn)物溶液使用反相HPLC通過(guò)進(jìn)行三次體積為2毫升的注射來(lái)純化。樣品通過(guò)Shimadzu高壓液相色譜系統(tǒng)純化，所述Shimadzu高壓液相色譜系統(tǒng)使用Discovery VP軟件，與SCL-10A控制器、SIL-10A自動(dòng)進(jìn)樣器和FRC-10A級(jí)分收集器接口。樣品使用WatersSunfire Prep C18OBD，5μm 19mm×100mm柱來(lái)純化，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器來(lái)監(jiān)測(cè)。使用以下洗脫條件流速為25毫升/分鐘，梯度為70％溶劑A/30％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為15分鐘，運(yùn)行時(shí)間為25分鐘，使用％A＝10％乙腈/90％水/0.1％TFA％和B＝90％乙腈/10％水/0.1％TFA的溶劑系統(tǒng)。產(chǎn)物的保留時(shí)間為17.6分鐘。合并產(chǎn)物級(jí)分，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。將經(jīng)純化的產(chǎn)物以二氯甲烷溶液的形式轉(zhuǎn)移至小瓶中，真空除去溶劑，得到74mg(35％)標(biāo)題化合物，其為琥珀色-橙色無(wú)定形固體。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm1.17-1.29(br.sH)1.31-1.50(m，2H)1.51-1.67(m，10H)1.78(d，J＝10.07Hz，2H)1.94(d，J＝7.93Hz，1H)2.08(d，J＝16.17Hz，4H)2.28-2.81(m，4H)2.83-3.12(m，2H)3.37(寬單峰，3H)3.75(寬單峰，1H)3.88(s，3H)4.59(d，J＝13.43Hz，1H)5.28(寬單峰，1H)6.90(d，J＝2.44Hz，1H)6.95(s，1H)7.02(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.30(d，J＝7.32Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.42-7.54(m，3H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.78-7.94(m，2H)。LC-MS保留時(shí)間2.69分鐘；633m/z(MH+)。在ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，所述Shimadzu LC-10AS液相色譜配備有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱，使用檢測(cè)器波長(zhǎng)為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測(cè)器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時(shí)間為3分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，分析時(shí)間為4分鐘，其中溶劑A為5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸銨，溶劑B為5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸銨。MS數(shù)據(jù)使用針對(duì)LC的Micromass Platform以電噴霧模式來(lái)測(cè)定。
權(quán)利要求
1.式I化合物或者其可藥用鹽
其中
R1為-CO2R5或者-CONR6R7；
R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自(R5)2N、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代；
或者R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代(R5)2N、((R5)2N)烷基(R5)N、(R12)烷基(R5)N、烷基CON(R5)、環(huán)烷基CON(R5)、(甲基)噁二唑基、((R5)2N)烷氧基、(R12)烷氧基、R12、((R5)2N)烷基、(R12)烷基、-COR13、(烷基SO2)烷基和-SO2R14；
或者R2為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基或者苯并噻唑基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代；
或者R2為苯并二氧雜環(huán)戊烯基或者二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素和烷基的取代基取代；
R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或者烷氧基；
R4為環(huán)烷基；
R5為氫或者烷基；
R6為氫、烷基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-；
R7為氫或者烷基；
R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、芐基、芐基氧基羰基或者吡啶基；
R9為氫或者烷基；
R10為氫或者烷基；
R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基；
R12為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基，并且R12被0-3個(gè)選自氧代和烷基的取代基取代；
R13為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
R14為羥基、烷氧基、(R5)2N、((R5)2N)烷基、((R5)2N)烷基(R5)N、(R12)烷基、(R12)烷基(R5)N、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
X是亞甲基或者鍵，或者X不存在。
2.式I化合物或者其可藥用鹽，其中
R1為-CO2R5或者-CONR6R7；
R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代；
或者R2是苯基，并且R2被0-2個(gè)選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代，以及被0-1個(gè)選自下面的取代基取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、R12、-COR13和-SO2R14；
R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或者烷氧基；
R4為環(huán)烷基；
R5為氫或者烷基；
R6為氫、烷基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-；
R7為氫或者烷基；
R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、芐基、芐基氧基羰基或者吡啶基；
R9為氫或者烷基；
R10為氫或者烷基；
R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基；
R12為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或者高嗎啉基，并且R12被0-3個(gè)選自氧代和烷基的取代基取代；
R13為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
R14為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、
X是亞甲基或者鍵，或者X不存在。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CONR6R7；R6為烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-(R9)2NSO2-或者(R10)SO2-；以及R7為氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，并且R2被0-1個(gè)選自(R5)2N、R12、-COR13和-SO2R14的取代基取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為環(huán)己基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或者(R11)SO2-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X是亞甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X是鍵。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X不存在。
12.一種化合物或者其可藥用鹽，所述化合物選自
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)磺?；鵠-吡啶-2-基1-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-苯基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(甲基磺酰基)甲基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-[[[2-(三甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(7-硝基-1H-吲哚-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)-吡啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基磺?；?-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-苯基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[2-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-不己基-6-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-[(甲基磺?；?甲基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-基)-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6，7-二氫-3-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基羰基)-吡啶-2-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-6，7-二氫-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6，7-二氫-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-6-[3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-6-[3-[(4-羥基-哌啶-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[3-(哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-6-[3-[(二甲基氨基)羰基]-吡啶-2-基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[3-[(4-羥基-哌啶-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-[3-(哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；
8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-吡啶-2-基]-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-5-甲酰胺；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯；
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-[(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸；
13-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-3-甲氧基-6-(2-((3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)苯基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酰胺；以及
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜
-10-甲酸1，1-二甲基乙基酯。
13.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽和可藥用載體。
14.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I化合物及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治療被HCV感染的那些患者。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101821268SQ200880110882
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2008年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日
發(fā)明者卡爾·P·伯格斯特羅姆, 斯科特·W·馬丁 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司