用于治療丙型肝炎的胍衍生物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2013年1月25日提交的美國臨時申請系列號61/756, 562的優(yōu)先權(quán)，其通 過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及新穎的式I的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有對抗丙型肝 炎病毒（HCV)的活性，且可用于治療HCV感染者。本發(fā)明也涉及使用這些化合物的組合物 和方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 估計(jì)丙型肝炎病毒（HCV)在世界范圍內(nèi)慢性地感染1. 7億人口，其中僅美國就有3 至4百萬感染者（Boyer, N.和Marcellin, P. J 2000，32:98-112; Alter, M. J.，等人·萬/取/. J 1999，341:556-562)。在二十世紀(jì)九十年代中期以前，用 受感染的血液制品輸血是HCV傳染的主要途徑。在血液篩查方法的引入之后，經(jīng)注射的藥 物使用（drug use)的傳染變成了主要的危險因素。慢性感染通常導(dǎo)致嚴(yán)重肝并發(fā)癥的發(fā) 展，包括纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。HCV感染也是美國常位肝移植的主要原因。疾病進(jìn)展 與病毒和細(xì)胞因素的相關(guān)程度尚未得到完全了解。
[0004] 在HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性 (Simmonds, P. J (?/?. K/ro/of 2004，85:3173-3188)?；谠撔蛄卸鄻有?，已經(jīng)描述 了六種主要的基因型和多個相關(guān)的亞型。HCV的各基因型在其世界范圍內(nèi)的分布上存在差 另IJ，且盡管對于基因型對發(fā)病機(jī)理和治療的可能的影響進(jìn)行了多項(xiàng)研宄，HCV的基因異質(zhì)性 的臨床意義仍舊是難以弄清的。
[0005] HCV的醫(yī)學(xué)治療受疫苗或批準(zhǔn)的特異性地靶向所述病毒的治療的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃腸外施用的聚乙二醇化的α-干擾素和口服利巴韋林的組合治療?；?型I HCV是最難治療的，且該病毒（持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答）的消除僅在大約50%的患者上實(shí) 現(xiàn)（Fried, Μ. W.等人· Λ J JfetZ 2002，347:975-982; Zeumzem，S. Tfeiare 2008，5:610-622)。該較差治療應(yīng)答以及治療所誘導(dǎo)的通常嚴(yán)重的 副作用，突出了對改善的（具有更好的效力和安全性譜）的抗病毒藥物的需要。
[0006] HCV是具有單鏈正義RNA基因組的黃病毒科病毒家族的成員。在感染宿主細(xì)胞后， 所述9.6 Kb基因組被翻譯成大約3, 000個氨基酸的多蛋白前體（在Lindenbach，B. D.和 Rice, C. M. Tfeiare. 2005，436:933-938; Moradpour，D，Penin, F·，和 Rice, C. M. 2007，5:453-463中進(jìn)行了綜述）。細(xì)胞和病毒蛋白酶的翻譯后加工導(dǎo) 致至少10個單獨(dú)病毒蛋白的產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)蛋白（按照定義發(fā)現(xiàn)于成熟病毒粒子中）包括核 心、EU E2和可能的p7,并且來源于多蛋白的氨基端區(qū)域。核心蛋白組裝進(jìn)病毒核衣殼中。 El和E2糖蛋白形成在圍繞病毒顆粒的脂質(zhì)包膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)的異源二聚體，并介導(dǎo)宿主細(xì)胞受 體結(jié)合和病毒進(jìn)入細(xì)胞。不清楚P7是否為結(jié)構(gòu)蛋白，并且仍需要確定其在復(fù)制中的作用。 但是，據(jù)信P7在細(xì)胞膜中形成離子通道，從而防止細(xì)胞內(nèi)隔室（病毒粒子在其中組裝）的 酸化，且已經(jīng)證實(shí)p7對于病毒的復(fù)制和組裝是關(guān)鍵的。非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B是通過多蛋白的羧基端區(qū)域的成熟切割而產(chǎn)生的。NS2與NS3的氨基端一起 形成NS2-3金屬蛋白酶，該酶在NS2-NS3連接部處切割。另外，NS2涉入新生病毒粒子的組 裝和釋出。NS3蛋白在其氨基端區(qū)域含有絲氨酸蛋白酶，且在其羧基端區(qū)域含有核苷酸依賴 性的RNA解螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成異源二聚體，從而構(gòu)成介導(dǎo)NS3的多蛋白下游的 切割（在NS3-NS4A切割位點(diǎn)為順式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)為反 式）的活性蛋白酶。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物形成對加工事件而言似乎是必須的，從而增 強(qiáng)在所有位點(diǎn)的蛋白水解效率。NS3蛋白也顯示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。已 經(jīng)證實(shí)NS4B蛋白對于HCV蛋白向細(xì)胞內(nèi)的改變的膜結(jié)構(gòu)中的復(fù)制復(fù)合物的定位而言是重 要的。NS5B編碼涉入HCV復(fù)制的RNA依賴性的RNA聚合酶。
[0007] 亞基因組HCV復(fù)制子（其含有融合至非結(jié)構(gòu)蛋白或全長多蛋白的編碼序列的5' 和3'非翻譯區(qū)）能夠在培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行翻譯、病毒蛋白表達(dá)和復(fù)制（Lohmann，V.等 人· 5bi<9/?c<9· 1999，285:110-113; Moradpour，D，Penin，F(xiàn).，和Rice, C. M. Tfeiare Tfeher1S. 2007，5:453-463)。已經(jīng)證實(shí)所述復(fù)制子系統(tǒng)對于靶向與這些功能有關(guān)的非結(jié) 構(gòu)蛋白的抑制劑的鑒定是有價值的。但是，僅有限的HCV基因型的子集已經(jīng)用于產(chǎn)生功能 性復(fù)制子。
[0008] 其它系統(tǒng)已經(jīng)用于研宄介導(dǎo)向宿主細(xì)胞中的進(jìn)入的HCV結(jié)構(gòu)蛋白的生物學(xué)。例 如，在重組桿狀病毒感染的細(xì)胞中制備的病毒樣顆粒（其具有HCV核心、El和E2蛋白） 也已經(jīng)用于研宄HCVEl和E2蛋白的功能（Barth，H·，等人·t7；歷o乂C?￡??·2003， 278:41003-41012)。此外，已經(jīng)開發(fā)了假型化系統(tǒng)，其中El和E2糖蛋白用于在功能上 代替逆轉(zhuǎn)錄病毒的糖蛋白（Bartosch, B·，Dubuisson, J.和 Cosset, F.-L. J /??. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, Μ.等 k . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2收?>， 100:7271-7276)。這些系統(tǒng)會產(chǎn)生以據(jù)信類似于天然病毒的方式結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的 HCV假顆粒，因此使其成為研宄病毒進(jìn)入步驟以及鑒定阻斷該過程的抑制劑的方便工具。
[0009] 近年來，分離了全長基因型2a HCV克?。碕FHl)，并證實(shí)了在體外復(fù)制的能力。 通過重復(fù)的傳代和在細(xì)胞培養(yǎng)中適應(yīng)，制備了具有增加的效價的傳染性病毒（Lindenbach， Β· D·，等人· 5bi<9/?c<9· 2005，309:623-626; Wakita, Τ·等人· Tfeiare ifed 2005， 11:791-796)。與HCV復(fù)制子或假型化系統(tǒng)相比，傳染性病毒可用于研宄完整的HCV復(fù)制循 環(huán)，不僅包括鑒定復(fù)制蛋白的抑制劑，還包括鑒定涉入病毒感染的早期步驟（進(jìn)入和脫殼） 以及子代病毒的生成（基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包封和釋出）的那些的抑制劑。
[0010] 已經(jīng)公開了三嗪類。參見 WO 2009/091388 和 US 2009/0286778。
[0011] 本發(fā)明提供了技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如，所述化合物是新的并且有效對抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了藥學(xué)用途的優(yōu)點(diǎn)，例如，關(guān)于它們的作用機(jī)理、結(jié)合、抑制效力、祀標(biāo)選擇 性、溶解度、安全性譜或者生物利用度中的一種或多種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個方面是式I的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 a、b和c各自是氣； 或者a和b各自是氣，同時c是-CH ; 或者b和c各自是氣，同時a是-CH ; 或者a和c各自是氣，同時b是-CH ; R1選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、齒 代環(huán)烷基、環(huán)烯基、茚滿基、烷基羰基和芐基，其中所述芐基基團(tuán)被0-3個取代基取代，所述 取代基選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、羥基、氛基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基； R2選自烷基、環(huán)烷基、（(Ar1)烷基、（Ar1)環(huán)烷基、（(Ar 1)環(huán)烷基）烷基、（(Ar1)烷基） 環(huán)烷基和（（(Ar1)烷基）環(huán)烷基）烷基； Ar1是被0-3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、烯 基、炔基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基； R3是氫、烷基或環(huán)烷基； R4選自氣、鹵素、烷基、烷氧基、烷基氣基和焼硫基； 或者R2和R4可以通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成環(huán)； Y是
X 選自 0、NR11、CO、CONR11、NR11NR12和 CONR 11NR12; R11選自氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)焼 基、鹵代環(huán)烷基、環(huán)烯基、茚滿基、烷基羰基和芐基，其中所述芐基基團(tuán)被0-3個取代基取 代，所述取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基； R12選自氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)焼 基、鹵代環(huán)烷基、環(huán)烯基、茚滿基、烷基羰基和芐基，其中所述芐基基團(tuán)被0-3個取代基取 代，所述取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基； R5選自烷基、環(huán)烷基、（環(huán)烷基）烷基、（烷基）環(huán)烷基、（（烷基））環(huán)烷基）烷基、橋 連的二環(huán)烷基、稠合的二環(huán)烷基和螺二環(huán)烷基，且被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵 素、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、辛氧基、CO2R13、CON (R14) (R15)、N (R14) (R15)、四氫呋喃基、四氫吡喃基和Ar2; 或者R5是Ar 3; R13選自氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、（（羥基烷基）烷氧基）烷氧基和（（烷氧基） 烷氧基）烷氧基； R14選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基和烷氧基羰基，其被0-4個取代基取代，所述取代基 選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、節(jié)氧基、CO2R21、CON (R22) (R23) 和 N(R22) (R23); R15是氫或烷基； 或者R14和R 15與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎 琳基，且被〇_2個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基； R21選自氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、（（羥基烷基）烷氧基）烷氧基和（（烷氧基） 烷氧基）烷氧基； R22選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基和烷氧基羰基，其被0-4個取代基取代，所述取代基 選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、節(jié)氧基、醋、醜氣基和氣基； R23是氫或烷基； 或者R22和R23與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎 琳基，且被〇_2個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基； Ar2選自苯基、茚滿基、四氫萘基、異色滿基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡啶基、吡唑基、 咪唑基和三唑基，且被0-3個取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、烷基、烯基、鹵代烷 基、烷氧基、鹵代烷氧基、N(R16) (R17)和烷基CO ; R16是氣、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R17是氫或烷基； 或者R16和R 17與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎 琳基，且被〇_2個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基； Ar3選自苯基、茚滿基、芴基、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、 三唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基和二苯并呋喃基，且被0-3個取代基取代，所述取代基選自 氰基、鹵素、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、（CO2R13)烷基、（CO2R 13)烯基、（C0N(R16) (R17))烷 基、苯基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基、C02R13、CON(Rie) (R17)和PhCONHSO2; 或者Ar3是被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自芐基、四唑