用于治療丙型肝炎的方法
【專利說(shuō)明】用于治療丙型肝炎的方法
[0001] 領(lǐng)域 本發(fā)明涉及泛基因型（pan-genotypic)的HCV抑制劑和使用其來(lái)治療HCV感染的方 法。
[0002] 背景 丙型肝炎病毒（"HCV"）是屬于黃病毒科中肝炎病毒屬的RNA病毒。包膜的HCV病毒 體含有正鏈RNA基因組，其在單一不間斷的可讀框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白?？?讀框包含約9500個(gè)核苷酸，且編碼約3000個(gè)氨基酸的單一的大的多蛋白。所述多蛋白包 含核心蛋白，包膜蛋白El和E2,膜結(jié)合蛋白p7,和非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
[0003] HCV感染與進(jìn)行性肝臟病理包括肝硬化和肝細(xì)胞癌相關(guān)。慢性丙型肝炎可以用聚 乙二醇干擾素與利巴韋林組合治療。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因?yàn)樵S多使 用者飽受副作用之苦，且病毒從體內(nèi)的消除經(jīng)常是不足的。因此，需要新藥物來(lái)治療HCV感 染。
[0004] 概述 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，（2S，2' S) -1，1' - ((2S，2' S) -2, 2' - (4, 4' - ((2S，5S) -1- (4-叔丁基苯 基）吡咯烷-2, 5-二基）雙（4, 1-亞苯基））雙（氮烷二基）雙（氧代亞甲基）雙（吡咯 烷-2, 1-二基））雙（3-甲基-1-氧代丁烷-2, 1-二基）二氨基甲酸二甲酯（下文為"化合 物1"）及其藥學(xué)上可接受的鹽是泛基因型HCV抑制劑。這些化合物有效抑制寬范圍的HCV 基因型和變體，諸如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
[0005] 因此，本發(fā)明的第一方面的特征在于用于治療HCV的方法。所述方法包括將有效 量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于HCV患者，而不管所述患者具有的具體HCV基 因型。因此，患者優(yōu)選在治療前未進(jìn)行基因分型，且治療可以在不預(yù)先篩選患者的具體HCV 基因型的情況下起始。
[0006] 在本發(fā)明的該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型2，諸如基因型2a或2b。在 本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型3,諸如基因型3a。在本發(fā)明的該方 面的另一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在本發(fā)明的該方面的又另一個(gè) 實(shí)施方案中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在本發(fā)明的該方面的仍又另一個(gè)實(shí)施方案 中，患者感染基因型6,諸如基因型6a。
[0007] 在本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與另一種抗HCV劑組合 或共同施用。所述另一種抗HCV劑的非限制性實(shí)例包括HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑 制劑、其他HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES) 抑制劑。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感 染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在又另 一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型6， 諸如基因型6a。
[0008] 在本發(fā)明的該方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑 或HCV聚合酶抑制劑組合或共同施用。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或 2b。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因 型4,諸如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一 個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型6,諸如基因型6a。
[0009] 在本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑組 合或共同施用。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中， 患者感染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在 又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因 型6,諸如基因型6a。
[0010] 在本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV聚合酶抑制劑組 合或共同施用。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中， 患者感染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在 又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因 型6,諸如基因型6a。
[0011] 在本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑和 HCV聚合酶抑制劑組合或共同施用。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或 2b。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因 型4,諸如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一 個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型6,諸如基因型6a。
[0012] 在本發(fā)明的該方面以及本文下面描述的各個(gè)和每個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，治療優(yōu)選 持續(xù)少于24周，且不包括向所述患者施用干擾素。此類治療可以，例如，包括向所述患者施 用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋 白酶抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。例如，治療可以包括向所述患者施用化合物1或 其藥學(xué)上可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，治療可以包括向所述患者 施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同HCV聚合酶抑制劑。對(duì)于又另一個(gè)實(shí)例，治療可 以包括向所述患者施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑和HCV聚 合酶抑制劑的組合。
[0013] 在本發(fā)明的該方面以及本文下面描述的各個(gè)和每個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，治療優(yōu)選 持續(xù)不超過(guò)12周（例如，治療持續(xù)8、9、10、11或12周；優(yōu)選地，治療持續(xù)12周），且不包 括向所述患者施用干擾素。此類治療可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其藥學(xué)上 可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑和HCV聚合 酶抑制劑的組合。例如，治療可以包括向所述患者施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，連 同HCV蛋白酶抑制劑。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，治療可以包括向所述患者施用化合物1或其藥學(xué) 上可接受的鹽，連同HCV聚合酶抑制劑。對(duì)于又另一個(gè)實(shí)例，治療可以包括向所述患者施用 化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。
[0014] 在本發(fā)明的該方面以及本文下面描述的各個(gè)和每個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，治療可以 包括或可以不包括向所述患者施用利巴韋林；例如，治療可以包括向所述患者施用利巴韋 林。
[0015] 在第二方面，本發(fā)明的特征在于治療HCV的方法。所述方法包括將有效量的化合 物1或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于HCV患者，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
[0016]在本發(fā)明的該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或2b。在 本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型3,諸如基因型3a。在本發(fā)明的該方 面的另一個(gè)實(shí)施方案中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在本發(fā)明的該方面的又另一個(gè) 實(shí)施方案中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在本發(fā)明的該方面的仍又另一個(gè)實(shí)施方案 中，患者感染基因型6,諸如基因型6a。
[0017]在本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與另一種抗HCV劑組合 或共同施用。所述另一種抗HCV劑的非限制性實(shí)例包括HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑 制劑、其他HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES) 抑制劑。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感 染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型4,諸如基因型4a。在又另 一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型5,諸如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型6， 諸如基因型6a。
[0018]在本發(fā)明的該方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑 或HCV聚合酶抑制劑組合或共同施用。在一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型2,諸如基因型2a或 2b。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因型3,諸如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，患者感染基因 型4,