專利名稱：：氨基烷氧基芳基磺酰胺化合物及其作為5-HT₆配體的用途的制作方法
技術領域：
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背景技術：
：N.;Druck，T.;Huebner，K.;Sibley，D.R.，JournalofNeurochemistry,1996，66，47-56)。該受體是與腺普酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat,M.;Traiffort，E.;Arrang，J-M.;Tardivel國Lacombe，L.;Diaz,L.;Leurs，R.;Schwartz,J-C.，BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993,193,268-276)。在大鼠和人中幾乎都^Ut中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。使用mRNA在大鼠大腦中的5-HT6受體的原位雜交研究表明在5-HT投射的區(qū)域中的主要定位包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(Ward,R.P.;Hamblin，M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏核、齒狀回以及海馬CA"CA2和CA3區(qū)域中觀察到最高水平的5-HT6受體mRNA。在幾個間腦的核、扁桃體、小腦的顆粒層以及皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)較低水平的5-HT6受體mRNA。Northernblot已揭示5-HT6受體mRNA似乎僅存在于大腦中，幾乎沒有其存在于外周組織中的證據(jù)。許多抗精神病藥劑對5-HT6受體的高親和力、5-HT6受體mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的定位表明，這些化合物的一些臨床作用可以通過該受體介導。其與許多用于精神病學中的治療化合物結(jié)合的能力及其在大腦中的引起興趣的分布已經(jīng)引起了對能夠與所述受體相互作用的新型化合物的極大興趣(參考文獻Sleight,A.J.等(1997)5-HT6and5-HT7receptors:molecularbiology,functionalcorrelatesandpossibletherapeuticindications,DrugNewsPerspect.10，214-224)。為了^5-HT6受體j精神病學、i人知功能障礙、運動功能和控制、記憶、情緒等中可能的作用，正在做出巨大努力。始終在積極尋找在5-HT6受^研究中作為輔劑以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中作為潛在治療劑的對5-HT6受體表現(xiàn)出結(jié)合親和力的4fc合物，例如參見ReavillC.和RogersD.C.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001，2(1):104-109,PharmaPressLtd.。MonsmaF.J.等(1993)和Kohen，R.等(2001)表明幾種三環(huán)抗抑郁化合物(例如阿米替林)和非典型的抗抑郁化合物(例如米賽林)對5-HT6受體具有高親和力。這些發(fā)現(xiàn)導致了5-HT6受體與情感障礙的發(fā)病機理和/或治療相關的假說。焦慮相關行為的嚙齒動物模型對于5-HT6受體在焦慮中的作用得到相矛盾的結(jié)果。利用5-HT6受體拮抗劑的治療提高了大鼠電驚厥休克試驗中的驚厥閾值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsantpropertiesoftheselective5-HT6receptorantagonistSB-271046intheratmaximalelectroshockseizurethresholdtest.Br.J.Pharmacol.127，131P;Routledge，C.等(2000)CharacterizationofSB-271046:apotent,selectiveandorallyactive5-HT6)receptorantagonist.Br.J.Pharmacol.130，1606-1612。盡管這表明5-HT6受體可能調(diào)節(jié)驚厥閾值,但是效果沒有已知的抗驚厥藥顯著。我們對5-HT6受體配體的作用的理解在其中該受體可能具有主要作用的兩種治療指征中是最先進的學習記憶障礙和異常的進食行為。在其它CNS指征(例如焦慮)中還沒有建立確切的5-HT6受體作用；盡管最近一種5-HT6激動劑已經(jīng)達到I期臨床試驗，但是所述受體的確切作用仍然有待建立，并且是重要研究的焦點?；谥苯有Ч蛠碜钥衫玫目茖W研究中的指征，5-HT6受體配體在人中具有多種潛在的治療用途。這些研究包括所述受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力以;sui今為止進行的多種動物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體拮抗劑化合物作為治療劑。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個潛在的治療用途是提高人疾病(例如阿爾茨海默病)中的i人知和記憶。在例如前腦(包括尾狀核/殼)、海馬、伏核和皮層的結(jié)構中所發(fā)現(xiàn)的高水平的受體表明所述受體在記憶和認知中的作用，因為已知這些區(qū)域在記憶中起到至關重要的作用(Gerard,C;Martres,M.P.;Lefevre，K.;Miquel，M.C;Verge,D.;Lanfumey,R.;Doucet，E.;Hamon,M.;EIMestikawy,S.，BrainResearch,1997，746,207-219)。已知的5-HT6受體配體提高膽堿能傳遞的能力還支持所述潛在的認知用途(Bentey，J.C;Boursson，A.;Boess，F(xiàn).G;Kone,F.C;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999，126(7)，1537-1542)0研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的n酸和天冬氨酸的水平，而不提高去曱腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種在記憶和i/w知過程中注意到的特定神經(jīng)化學物質(zhì)的選擇性升高強烈地表明了5-HT6配體在i人知中的作用(Dawson，L.A.;Nguyen,H.Q.;Li，P.BritishJournalofPharmacology,2000，130(1),23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan,J.J.SocietyofNeuroscience，Abstracts,2000，26，680)。5-HT6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥(ADD,也稱為注意力缺陷多動癥或ADHD)。因為5-HT6拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常有關(Ernst，M;Zametkin，A.J.;Matochik，J.H.;Jons，P.A.;Cohen,R.M"JournalofNeuroscience，1998，18(15)，5卯1-5907)，所以5-HT6拮抗劑可以削弱注意力缺陷癥。目前，有少數(shù)完全選擇性激動劑可用。Wyeth激動劑WAY-181187目前處在針對焦慮的I期試驗中[Cole，D.C.等(2005)Discoveryofapotent,selectiveandorallyactive5-HT6receptoragonist,WAY-181187.230thACSNatl.Meet.(Aug28-Sept1，WashingtonDC)，AbstractMEDI17。國際專利公開WO03/066056Al報道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)生長。另一個國際專利7>開WO03/065046A2公開了人5-HT6受體的新型變體，并提出5-HT6受體與許多其它疾病有關。早先的檢驗各種具有已知治療效用或與已知藥物結(jié)構非常相似的CNS配體的親和力的研究表明5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對該受體具有高親和力并在該位點作為拮抗劑(Branchek，T.A.;Blackburn,T.P"AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000，40,319-334)。此外，近來在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療包括癲癇的運動障礙(Stean，T.;Routledge,C.;Upton，N"BritishJournalofPharmacology,1999，127Proc.增刊-131頁；和Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss，S.F.;Price,GLW.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G;Gager，T.;Stean，T.;Upton,N.;Clarke，S.E.;Brown,A.M.,BritishJournalofPharmacology,2000，30(7)，1606-1612)?？傊?，上述研究強烈地表明，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于包括如下的治療適應癥與記憶、i/w知和學習缺陷有關的疾病例如阿爾茨海默病和注意力缺陷癥的治療；>^格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強迫癥的治療；行動或運動障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)退行性有關的疾病例如中風或頭部創(chuàng)傷的治療；或戒斷包括對煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)成癮的藥物成癮。12所述化合物還預計用于治療某些胃腸(GI)病癥，例如功能性腸疾病。參見例如RothB.L.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1994，268，第1403-1412頁，SibleyD.R.等，MolecularPharmacology,1993，43，320-327,SleightA.J.等，Neurotransmission,1995，11，l國5，以及SleightA.J.等，SerotoninIDResearchAlert，1997，2(3)，115-118'此外，已報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸對降低大鼠食物攝取量的作用，由此可能用于治療肥胖。參見例如BenteyJ.C.,Boursson，A.;Boess,F.G;Kone,F.C.;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.,BritishJournalofPharmacology,1999，126(7),1537-1542;Wooley等，Neuropharmacology,2001，41:210-129;以及WO02/098878。近來，Holenz，Jo，，rg等的綜述DrugDiscoveryToday,11,7/8，2006.4,Medicinalchemistrystrategiesto5-HT6receptorligandsaspotentialcognitiveenhancersandantiobesityagents對5-HT6酉&體的i^^作了詳細闡述。其總結(jié)了用于評價疾病(例如精神分裂癥、其它與多巴胺相關的病癥以及抑郁癥)中5-HT6受體以;5L艮示阻斷或活化5-HT6受體的神經(jīng)化學和電生理作用的藥理學工具和臨床前候選物。此外，它們用于^J枉5-HT6受體以及研究其分布。迄今為止，幾種臨床候選物形成了丐l哚型結(jié)構的部分并且在結(jié)構上與內(nèi)源性配體5-HT密切相關，例如Glennon,R.A.等的2-取代色胺化合物對5-HT65-羥色胺受體具有選擇性的藥劑，J.Med.Chem.43，1011-1018，2000;Tsai，Y.等Nl-(Benzenesulfonyl)tryptaminesasnovel5-HT6antagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.10,2295-2299，2000;DemchyshynL.等，ALX-1161:pharmacologicalpropertiesofapotentandselective5-HT6receptorantagonist,31stAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov10-15)，Abstract266.6，2001;Slassi，A.等Pr印arationofl-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indolesas5-HT6receptorinhibitors,WO200063203,2000;Mattsson，C.等,Novel,potentandselective2-alkyl國3國(l,2，3,6畫tetrahydropyridin-4-yl)-lH國indoleas5-HT6receptoragonists,XVIIthInternationalSymposiumonMedicinalChemistry,2002;Mattsson，C.等，2誦Alkyl-3陽(l,2,3,6隱tetrahydropyridin-4國yl)誦lH-indolesasnovel5-HT6receptoragonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，4230-4234,132005。構效關系被描述于針對吲咮樣結(jié)構的部分中(以及在受體-建模研究中，其中Pullagurla等宣稱對激動劑和拮抗劑的不同結(jié)合位點[Pullagurla，M.R.等(2004)Possibledifferencesinmodesofagonistandantagonistbindingathuman5-HT6receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573。報道的大多數(shù)拮抗劑構成所述單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳基艱喚類的一部分[Bromidge,S.M.等(1999)5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046):Apotent,selectiveandorallybioavailable5-HT6receptorantagonist.J.Med.Chem.42，202-205;Bromidge，S.M.等(2001)Phenylbenzenesulfonamidesarenovelandselective5-HT6antagonists:IdentificationofN國(2，5國dibromo-3隱fluorophenyl)-4-methoxy國3-piperazin-l-ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11,55-58;Hirst,W.D.等(2003)CharacterisationofSB-399885,apotentandselective5-HT6receptorantagonist.33rdAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12,NewOrleans),Abstract576.7;Stadler，H.等(1999)5-HT6antagonists:AnovelapproachforthesymptomatictreatmentofAlzheimer'sdisease.37thIUPACCong.Berlin,AbstractMM-7;Bonhaus,D.W.等(2002)Ro-4368554，ahighaffinity,selective,CNSpenetrating5-HT6receptorantagonist.32ndAnnu.Meet.Soc.Neurosci.，Abstract884.5.;Beard,C.C.等(2002)Preparationofnewindolederivativeswith5-HT6receptoraffinity.WOpatent2002098857。Ro63-0563:Potentandselectiveantagonistsathumanandrat5-HT6receptors.Br.J.Pharmacol.124，(556-562).PhaseIIantagonistcandidatefromGlaxoSmithKline，SB-742457forthetherapeuticindicationofcognitivedysfunctionassociatedwithAlzheimer'sdisease[Ahmed，M.等(2003)Novelcompounds.WO2003080580],and仇eLillycompoundLY-483518[FiIIa，S.A.等(2002)Preparationofbenzenesulfonicacidindol-5-ylestersasantagonistsofthe5-HT6receptor.WO2002060871。SB-271046(第一個lI期臨床研究的5-HT6受體拮抗劑)已經(jīng)乾故棄(可能因為對血腦屏障的低滲透性)。此外，所述選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046在驚厥癥狀為陽性或陰性的動物試驗中無活性[Pouzet,B.等(2002)Effectsofthe5-HT6receptorantagonist,SB-271046,inanimalmodelsforschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643。國際專利/>開WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(均轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關的現(xiàn)有技術。此外，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(均轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKlineBeechamPLC)公開了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基磺跣胺和亞砜化合物，并宣稱其用于治療各種CNS病癥。雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)式(I)的M烷IL&芳基磺酰胺化合物具有非常高的5-HT6受體親和力。因此，本發(fā)明的一個目的是提供化合物，其用作治療受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑。本發(fā)明涉及新的式(I)的M烷氡基芳基磺酰胺化合物、其衍生物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學上可接受的組合物，&表示氫、羥基、卣素、(d-C3)烷硫基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(d-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基、環(huán)(CVC6)烷氧基或環(huán)烷基(CVC6)烷氧基；R、R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨立地表示氫、鹵素、(d-C3)
發(fā)明內(nèi)容其中"q"表示0-4;任選地，R和R2或R3—起與氮原子可形成雜環(huán)基，其可任選地被選自氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(C廣C3)烷基、(d-Cs)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基中的一個或多個取代基取代。本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預防與5-HT6受體選擇性親和力有關的疾病的藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病、血液病、進食障礙、與疼痛相關的疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有與至少一種合適的載體混合的治療有效量的至少一種式(I)化合物、或各立體異構體、立體異構體的外消旋或非外消旋混合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一個方面，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的組合物以及使用式(I)^ffc合物的方法。在又一個方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預防與5-HT6受體選擇性親和力有關的疾病的藥物中的用途。在又一個方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法下面是屬于通式(I)的化合物、其立體異構體和其鹽的部分列舉l畫[3，-(N，N-二曱基氨基乙猛)糾絲-lH-吲哚；5-氟-l-[3，-(N，N-二甲基絲乙緣)輛絲-lH-吲哚；5-溴小(3，-[N，N-二甲基絲乙猛)糾絲-lH-吲哚；5-氟-l-[3，-(N，N-二曱基絲丙猛)糾絲-lH-吲哚；5-澳小[3，-(N,N-二甲基狄丙猛)輛跣基-lH-吲哚；l-[3，-(N，N-二甲基猛丙緣)輛酰基-5-甲猛-lH-吲哚；l-[3，-(l-甲基哌咬-4-基緣)輛絲-lH-吲咮；5-氟-l-[3，-(l-甲基哌咬-4-基H^)樹絲]-lH-吲哚；5-甲猛-l-3，-(l-甲基派咬-4-基HiL)樹絲HH-吲哚；l畫[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙緣)輛絲國lH畫吲哚；5國氟-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙HiO輛絲HH-吲哚；5-溴-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙猛)轉(zhuǎn)絲-lH-吲哚；l-4，-曱基-3，-(N,N-二甲基絲乙ltJ0輛絲-5-甲緣-lH-丐l哚;5-乙猛-l-[4，-曱基-3，-(N,N-二曱基絲乙mO糾絲-lH-吲哚;6畫氯-1-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲乙IUO^t絲HH-吲哚；l畫[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙H^)樹絲-lH-吲哚；5-氣小[4，-曱基-3，-(N，N-二甲基絲丙SJ0樹絲-lH-吲哚；5國溴-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙HiO輛絲-lH-吲哚；l-[4，-曱基-3，-(N，N-二曱基絲丙lL&)糾醋-5-甲猛-lH-P引哚;5畫乙猛-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基猛丙fU0輛絲-lH-吲哚;6-氯-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙猛)樹絲-lH-吲哚；6國氯-l-[4，-甲基-3，-(l-甲基艱咬-4-基IU0輛絲-lH-吲哚；1-[4，-甲基-3，-(1-甲基哌咬-4-基ft^)樹絲-lH-吲哚；5-氣小(4，-甲基-3，-(b曱基艱咬-4-基ltJ0^t絲)-:iH-吲哚鹽酸鹽;4-氯-l-[4，-甲基-3，-(l-甲基艱咬-4-基HJ^Ut絲-lH-吲哚；l-4，-乙基-3，-(N，N-二曱基絲乙IU0輛絲-lH-丐l哚；5-溴-l-[4，-乙基-3，-(N,N-二甲基絲乙緣)輛絲-lH-吲咮；l國[4，-乙基-3，-(N,N-二甲基絲乙HJ0糾絲]-5-甲IL^-lH-吲哚;6畫氯-l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲乙liJ0輛絲l-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基狄乙緣)樹絲-5-氟-lH-吲哚；l畫[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙H^)輛絲-lH-吲哚；5畫溴-l-[4，-乙基-3，-(N,N-二甲基絲丙緣)糾絲-lH-吲哚；l誦[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙IU0^t絲H-氯-lH-吲咮；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)樹絲卜5-甲猛-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙猛)樹絲-5-氟-lH-吲哚；l國[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲乙緣)輛絲-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基氨基乙氧基)樹?；?5-甲氧基-3-甲基-IH-P引咮；1-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基絲-2-丙猛)絲絲-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(2-二曱基絲-l-丙猛)輛SL&]-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二曱基絲乙lLiO輛絲-3-甲基-lH-丐l哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙猛)輛絲-3-甲基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二曱基氨基乙氧基)苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲哚；l一[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基丙氧基)苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲咮；l-[4，-異丙基-3，-(2-二甲基絲丙猛)糾絲]-5-甲緣-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基氨基-2-丙氧基)苯磺酰基-5-甲氧基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基絲乙IL&)輛絲-5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙H^)輛絲-5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(2-二甲基狄丙H&)輛?；?5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基猛-2-丙猛)樹絲l-5-氟-lH-丐l哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯磺?；?5-氟-3-甲基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基氨基丙氧基)苯磺酰基-5-氟-3-甲基-lH-吲哚；5-甲緣-l-[4，-異丙基-3，-(1-甲基哌咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；185-氟-l-[4，-異丙基-3，-(l-曱基派咬-4-基猛)樹絲-lH-吲哚；3-甲基-l-[4，-甲基-3，-(l-曱基哌咬-4-基猛)樹絲-lH-吲哚；5-甲猛-1-[4-乙基-3，-(1-甲基派咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5-甲緣-1-[4，-甲猛-3，-(哌咬-4-基緣)輛酰基]-lH-吲哚鹽酸鹽；5-甲猛-1-[4，-甲猛-3，-(1-甲基旅咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5_氣-1-4，-甲猛-3，-(1-甲基哌咬-4-基猛)輛絲]-lH-吲哚；5畫氟-l-[4，-氯-3，-(l-甲基派咬-4-基HiO輛?；?lH-吲哚；5-氟-3-甲基-1-[4，-甲氧基-3，-(1-曱基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?lH-吲哚；5-曱氧基-3-甲基-l-[4，-異丙基-3，-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?lH-丐l咮；6-氯-1-[4-甲猛-3，-(1-曱基艱吱-4-基猛)絲絲-lH-吲哚；5-澳-b[4、甲猛-3，-(1-曱基派咬-4-基緣)絲絲-lH-吲哚；3_澳_5_氣-1-[4，-甲緣-3，-(1-甲基哌咬-4-基猛)輛?；?lH-吲哚；3-溴-5-氟-l-[4，-乙基-3，-(哌咬-4-基fU0輛絲HH-吲哚鹽酸鹽；5-氣小4，-乙基-3，-(派咬-4-基猛)糾絲-lH-吲哚鹽酸鹽；3-溴-5-氣小[4，-乙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基緣)輛絲-lH-吲哚；6-溴-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基派咬-4-基HiO樹絲]-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基緣)輛絲-lH-吲哚；6畫氯-l-[4，-乙基-3，-(l-曱基艱咬-4-基SJ0輛絲-lH-吲咮；5國氟-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基IL^)樹絲HH-吲哚；5-氟-3-甲基-l-[4，-異丙基-3，-(1-甲基哌啶-4-基氧基)糾?；?lH-巧l哚；5-溴-l-[4，-異丙基-3，-(l-曱基旅咬-4-基IU0糾絲HH-吲哚；5一溴-l-[4，-氯-3，-(l-甲基哌咬-4-基H^)樹絲-lH-吲哚；6-曱猛-1-[4，-氯-3，-(1-甲基派咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基p底咬-4-基HiO轉(zhuǎn)絲-lH-吲哚；6-氯-l-[3，-(l-甲基哌咬-4-基緣)糾絲-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-氯-3，-(旅咬-4-基lliO輛絲-lH-吲咮鹽酸鹽；4-氯-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙fLfe糾綠-lH-吲哚；5-甲猛-l-[3，-(N，N-二曱基絲乙猛)樹絲]-lH-吲哚；l-[3，-(N，N-二甲基絲丙緣)輛絲-lH-吲哚；l陽[4，-異丙基-3，-(N，N-二曱基氨基丙IU0轉(zhuǎn)絲]-lH-吲哚；5-氯-l-[4，-氯-3，-(l-甲基艱咬-4-基SJ0輛絲-lH-吲哚；1-4，-氯-3，-(1-曱基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?5-甲氧基-3-甲基-lH-吲咮；l-[4，-乙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基猛)樹跣基-5-氟-3-甲基-lH-丐l哚。具體實施方式除非另有說明，否則i兌明書和權利要求書中所用的下述術語具有下述含義"鹵素"意指氟、氯、溴或碘。"(d-C3)烷基"意指含有一到三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基和異丙基；"(d-C3)烷氧基，，意指含有一到三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲氡基、乙氣基、丙lL^和異丙氡基；"卣代(d-C3)烷基，，意指含有一到三個^^子的直鏈或支鏈烷基，包括氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等；"卣代(d-C3)烷猛"意指含有一到三個^f子的直鏈或支鏈烷基，包括氟代甲氡基、二氟甲氡基、三氟甲氣基、三氟乙氡基、氟代乙氣基、二氟乙氡基等；"環(huán)(CVC6)烷基，，意指含有三到六個碳原子的環(huán)狀或支鏈的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其可以是取代的或未取代的，任選地，所述取^J^可選自離素、(d-C3)烷基或(d-C3)烷ll^;"環(huán)(C3-C6)烷氡基"意指含有三到六個碳原子的環(huán)狀或支鏈的環(huán)烷基，包括環(huán)丙氡基、環(huán)丁氡基、環(huán)戊SJ^或環(huán)己氡基；"環(huán)烷基(QrC6)烷氧基"意指環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基曱M或環(huán)己基甲ll基等；"雜環(huán)基，，意指含有約3-10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)體系，其中所述環(huán)體系中的一個或多個原子《:碳以外的元素，例如單獨的氮、氧或硫或者其組合。優(yōu)選的雜環(huán)基包含5-6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或減源子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選地通過被一個或多個取代基替代可利用的氫而被取代，所述取代基可以相同或不同。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選地被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性實例包括哌咬基、吡咯烷基、旅溱基、吡喃基、四氫蓉吩基、嗎啉基等。術語"精神分裂癥"是指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙和精神病性精神障礙，其中術語"精神病"是指妄想、明顯的幻覺、無組織的語言或無組織行為或僵直化行為。參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,第四版,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.。術語"藥學上可接受的，，是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分、其所治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。"治療有效量"定義為"本發(fā)明化合物(i)治療或預防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀，(iii)防止或延緩本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀的發(fā)作的量"。術語"治療"包括所有含義，例如預防、防治和緩解。術語"立體異構體"是各分子的僅在原子空間取向上不同的所有異構體的通稱。其包括鏡像異構體(對映體)、幾何(順-反)異構體和具有超過一個手性中心的彼此不是鏡像的化合物的異構體(非對映體)。式(I)的某些化合物能夠以立體異構體的形式(例如非對映體和對映體)存在，本發(fā)明擴展到這些立體異構體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體。可以通過常規(guī)方法將不同的立體異構體形式彼此分離，或者可以通過立體定向合成或不對稱合成得到任意給定的異構體。本發(fā)明還擴展到互變異構體形式及其混合物。一般地，立體異構體通常作為外消旋體得到，可以以本身已知的方式將所述外消旋體分離為光學活性的異構體。在具有一個不對稱碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在具有多個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對映體形式，并且本發(fā)明擴展到這些立體異構體形式中的每一種及其包含外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法彼此分離那些具有不對稱碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)的那些化合物，或者可以通過立體定向合成或不對稱合成得到任意給定的異構體。然而，還可以從開始就使用光學活性化合物，然后得到相應的光學活性的化合物或非對映的化合物作為最終化合物。可以通過如下所示的一種或更多種方法制備通式(I)化合物的立體異構體i)可以以其光學活性形式使用一種或更多種試劑。ii)在還原過程中可以使用光學純催化劑或與金屬催化劑一起的手性配體。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選為手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.,Tetrahedronseries,14,311-316)。iii)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映體鹽。然后可以通過例如分步結(jié)晶、色鐠等方法分離所得的非對映體混合物，隨后進行通過水解所述衍生物來分離所述光學活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，"Enantiomers,RacematesandResolution",WileyInterscience,1981)。iv)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構體的混合物，例如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽。可以使用的手性酸可以是酒石酸、苯乙醇酸、乳酸、樟腦磺酸、M酸等?？梢允褂玫氖中詨A可以是金雞納生物堿、二甲氧基馬錢子堿或堿性氨基酸例如賴氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含幾何異構體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構體。合適的藥學上可接受的鹽對本領域技術人員將是顯而易見的，并包括在J.Pharm.Sci.,1977，66，1-19中記載的那些，例如與無機酸(例如鹽酸、22氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、梓檬酸、酒石酸、苯曱酸、對甲笨璜酸、甲磺酸或M酸)形成的^成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學計量和非化學計量的形式?？梢酝ㄟ^用1-6當量的堿例如氳化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化釣、氫氧化鎂、氯化鎂等處理式(I)的化合物，來制備構成本發(fā)明一部分的藥學上可接受的鹽?？梢允褂萌軇├缢⒈?、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。除了藥學上可接受的鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體?？梢砸跃w或非晶體形式制備式(I)的化合物，并且如果是晶體的話，可以任選地被溶劑化，例如作為7jC合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學計量的溶劑化物(例如水合物)以及含有不同含量溶劑(例如7jC)的化合物。本發(fā)明還提供一種用于制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括下述途徑，其中所述關鍵中間體可通過制備l-3中所述方法來合成。式(I)化合物(a〉方案I本發(fā)明的方法包括在惰性溶劑存在下于環(huán)境溫度下利用合適的堿使下式(a)的化合物與胺衍生物相接觸以得到式(I)化合物，23其中所有取代如上文所述。上述反應優(yōu)選在溶劑例如四氫呋喃(THF)、甲苯、乙酸乙酯、水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、甲醚(DME)等或其混合物中進行，優(yōu)選利用DMF。惰性氣氛可利用惰性氣體例如N2、Ar或He來維持?？稍趬A例如碳酸鉀、碳酸氬鈉、氳化鈉或其混合物的存在下進行所述反應。根據(jù)所選的溶劑，反應溫度范圍可為20'C-150'C，優(yōu)選地，溫度范圍可為30'C-100'C。反應持續(xù)時間可為l-24小時，優(yōu)選2-6小時。中間體化合物(a)可通過在惰性有機溶劑存在下于合適的溫度下利用合適的堿使吲咮衍生物與芳基磺酰氯(ArS02Cl)反應而制得，反應中所用的溶劑可選自芳烴，例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二曱苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醚，例如乙醚、二異丙醚、叔丁基曱基醚、二氧六環(huán)、苯甲醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF、DMSO和水。優(yōu)選溶劑的清單包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以4吏用這些溶劑的不同比例的混合物。反應中所用的堿可選自無機化合物例如堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣；堿金屬氳化物和堿土金屬氬化物，例如氫化鋰、氫化鈉、氳化鉀和氬化鉀；堿金屬氨化物和堿土金屬氨化物，例如M鋰、M鈉、M鉀和JLi^5;堿鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氬鈉；有機金屬化合物，尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；卣化烷基鎂，例如氯化甲基鎂，以及堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲氧基鎂，以及有機堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基哌啶、吡啶。尤其優(yōu)選氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。，例如碳酸鋰和碳酸鉀；以及堿金屬碳酸氫適當?shù)?，該反應可以在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基^^酸氫銨等存在下進行。通過使用惰性氣體例如N2、Ar或He可以維持惰性氣氛，反應時間可以為1-24小時，優(yōu)選2-6小時，如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。通過眾所周知的反應(例如氧化、還原、保護、去保護、重排反應、鹵化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫曱基化、O-烷基化、O-?；?、N-烷基化、N-烯^^化、N-SL^化、N-氰化、N-磺跣化、4吏用過渡金屬的偶聯(lián)反應等)的進一步化學修飾，可以將通過本發(fā)明的上述制備方法得到化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。如果必要的話，可以進行下列步驟中的任意一個或超過一個，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；ii)除去任意保護基團；或iii)形成其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥?？梢岳贸Ｒ?guī)的互化步驟(例如差向異構、氧化、還原、統(tǒng)基化、親核或親電子芳族取代以及酯水解或酰胺鍵形成)進行方法(i)。在方法(ii)中，在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)中可以找到保護基團的例子及其去除方法。合適的胺保護基團包括磺g(例如甲^tSt^)、g(例如乙Sfe^、2，，2，，2，-三氯乙IL^羰基、千SJ^^或叔丁IU^^)和芳烷基(例如芐基)，其可以通過適當?shù)乃?例如使用酸，例如鹽酸或三氟乙酸)去除或還原(例如氫解千基或在乙酸中用鋅還原去除2',2',2，-三氯乙ll&m^)去除。其它合適的胺保護基團包括三氟乙?；淇梢酝╥t^催化的水解去除，或固相樹脂結(jié)合的芐基，例如Merrifield樹脂結(jié)合的2，6-二甲f^節(jié)基(Ellman連接基)，其可以通過酸例如三氟乙酸催化的水解去除。在方法(iii)中，可以通過與上文詳細描述的合適的酸或酸衍生物反應來進行常規(guī)卣化、羥化、烷基化和/或制備其藥學上可接受的鹽。為了在治療中使用式(I)化合物，通常會根據(jù)標準藥學實踐將其配制成藥物組合物。可以使用一種或更多種藥學上可接受的載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于經(jīng)口、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸施用或者適于通過^UV或吹入施用的形式。對于口服施用，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)方法用藥學上可接受的賦形劑制備的片劑或膠嚢的形式，所述藥學上可接受的賦形劑例如為粘合劑(例如預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基曱基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鉀)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如十二烷M酸鈉)?？梢酝╥t^領域眾所周知的方法對片劑進行包衣。用于經(jīng)口施用的液體制劑可以釆取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物存在以在使用前用水或其它合適的載體進行配制?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法用藥學上可接受的添加劑制備這種液體制劑，所述藥學上可接受的添加劑例如是助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。對于經(jīng)頰施用，所述組合物可以釆取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于通過注射的腸胃外施用，包括4吏用常規(guī)導管插入術的注射或輸注。用于注射的制劑可以以單位劑型存在于例如加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳狀液的形式，并且可以包含例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^L劑的配制劑?？商娲?，活性成分可以處于粉末形式，以在使用前用合適的栽體例如無菌無熱原的水配制。本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。對于鼻內(nèi)施用或通過^U^施用，以來自加壓容器或噴霧器或者來自利用吸入器或吹入器的膠嚢的氣霧劑噴霧的形式便利地遞送本發(fā)明的活性化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過i殳置用于遞送計量的量的閥來確定合適的拋射劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對于膠囊，優(yōu)選應該為粉末形式?？梢耘渲朴糜赹^器或^器的膠嚢和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。26優(yōu)選i殳置用于治療普通成人的上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑配方，使得氣霧劑的每個計量劑量或"噴一次"含有20嗎~1000嗎的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繉?00照10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予l、2或3個劑量。連同常規(guī)藥物輔助劑、載體和添加劑，可以將有效量的通式(I)化合物或如上所限定的其衍生物用于制備藥物。所述治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時施用兩種相容的化合物或以分開的劑量單獨施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時間間隔或分開地施用，以根據(jù)已知的藥理學原理使有益效果最大化或使藥物的潛在副作用最小化。活性化合物的劑量可以基于例如施用途徑、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度等因素以及類似因素改變。因此，本文對通式(I)化合物的藥物有效量的任何提及均參考上述因素。對于普通成年人，對于上述病癥的治療，對于口服、腸胃外、鼻部或經(jīng)頰施用，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1-200mg活性成分，其每天可施用例如1~4次。用于說明性目的，本文所描述的反應方案提供合成本發(fā)明化合物以及關鍵中間體的可能途徑。對于各個反應步驟的更詳細的描述，參見實施例部分。本領域技術人員會理解，可以使用其它合成路線來合成本發(fā)明的化合物。雖然在方案中描述特定的原料和試劑并在下面討論，但是可容易地替換為其它原料和試劑，以提供多種衍生物和/或M條件。此外，根據(jù)本公開，使用本領域技術人員已知的常規(guī)化學方法可以進一步修飾通過下述方法制備的多種化合物。不經(jīng)過進一步純化地使用商業(yè)試劑。室溫是指25-30。C。使用KBr并在固態(tài)下得到IR光譜。除非另有說明，否則所有質(zhì)鐠均使用ESI條件進行。在Bruker儀器上以400MHz記錄&NMR謙。將氖代氯仿(99.8%D)用作溶劑。將TMS用作內(nèi)標物?；瘜W位移值以每百萬的份數(shù)(5)值表示并記錄。下列縮寫用于表示NMR信號的多重性s-單峰、bs-寬的單峰、d=雙峰、t-三重峰、q:四重峰、qui-五重峰、h:七重峰、dd:雙雙峰、dt-雙三重峰、11=三三重峰、m-多重峰。色鐠是指使用100-200目珪膠并在氮壓力(快速色鐠)條件下進行的柱色鐠。實施例本發(fā)明的新化合物是根據(jù)下述方法利用合適的物質(zhì)制備的，并且通過下述具體實例進一步舉例說明。本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是這些實施例中具體列舉的任意一種或全部。然而，這些化合物不能解釋為構成本發(fā)明所考慮的唯一類別，而且所述化合物或其部分的任意組合本身均可構成類別。下述實施例進一步舉例說明制備本發(fā)明化合物的細節(jié)。本領域技術人員容易理解，可使用下述制備方法中條件和步驟的已知變化方案來制備這些化合物。制備l:l-(3，-羥基M^)-lH-吲哚的制備步驟(i):3-硝基笨璜酰氯的制備將氯磺酸(4.16mmol，0.475g)置于裝有防護管和加液漏斗的1L三頸圓底燒瓶中。將氯磺酸在水浴上冷卻至5-10。C，以使溫度維持在10。C以下的速度將硝基苯(0.83mmol，0.102g)緩慢加到所述酸中。然后使反應混合物達到25。C，然后在油浴中緩慢加熱至80-85。C。在80-85。C的溫度下進一步攪拌上述反應混合物3小時。反應完成后，將反應混合物冷卻至iox:并在攪拌下倒入水水混合物上，同時將溫度維持在10"C以下。然后在布氏漏斗上過濾所得淤漿。將固體濾餅在干燥器中以五氧化二磷干燥，得到近白色固體的標題化合物。產(chǎn)率0.144g。步驟(ii):l-(3-硝基^tSfe^)-lH-吲哚的制備將丐l咮(17.09mmol,2.0g)置于100mL三頸圓底燒瓶中的1,2-二氯乙烷(20mL)中。在25。C下向其中加入三乙胺(34.19mmo1，3.45grams).將上述混合物加入到3-硝基^t酰氯(25.64mmol,5.68g)(由步驟(i)所得)和二氯甲烷(25mL)的溶液中，同時將溫度維持在10"C以下。然后在25'C下攪拌M混合物24小時。Jl應完成后，將反應混合物在攪拌下倒入水水混合物上，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無7JC硫酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到5.4g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和正己烷(5:95)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用桂膠(100-200目)進行純化。步驟(m):l-(3-t^糾?；?-lH-吲哚的制備將l-(3-硝基^t^)-lH-吲哚(由步驟(ii)所得)(6.62mmol,2.0g)置于50mL三頸圓底燒瓶中的乙醇(IOmL)中。在25。C下向其中加入鐵粉(33.11mmol，1.85g),然后加水(2mL)和1-2滴鹽酸。然后在75-80'C下攪拌反應混合物4小時。>^應完成后，將^^應混合物通過布氏漏斗過濾，用熱乙醇(20mL)清洗濾器上的固體物質(zhì)2次。在真空下濃縮合并的乙醇層，將殘留物倒在冰冷的水(30mL)中，用40%氫氧化鈉溶液堿化。水層用二氯甲烷(50mLx3)萃取。用水、鹽水清洗合并的二氯曱烷萃取物，用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到2.4g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和正己烷(2:3)作為洗脫劑，通過柱色譜利用中性珪膠(100-200目)進行純化。步驟(iv):l-(3-羥基MSt^)-lH-吲哚的制備將l-(3-t^^t酖基)-lH-吲哚(由步驟(iii)所得)(25.7mmol,7.0g)置于250mL三頸圓底燒瓶中。加7jc(80mL)，在室溫下攪拌混合物15分鐘。通過滴液漏斗逐滴加入iML酸(128.5mmol，7mL)，攪拌反應物質(zhì)15分鐘。將所述物質(zhì)在冰浴上冷卻至0-5。C。緩慢加入溶解在7JC(3mL)中的亞硝酸鈉(38.6mmol，2.72g)，在0-5。C下攪拌反應混合物1小時。在另一個500mL燒瓶中，加入水冷的水(50mL)，并在10分鐘內(nèi)向其中緩慢加入絲酸(50mL)。將所述物質(zhì)加溫至60-65X:，加入上述重氮化物質(zhì)并將溫度維持在60-65°C，在95-98。C下再攪拌所得反應物質(zhì)60分鐘。反應完成后，在攪拌下將M混合物倒在水水混合物上，所得混合物用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到7.33g半固體化合物。制備2:6-氯-l-(3-羥基-4-甲基Mit^)-lH-兮l咪的制備步驟(i):N-乙絲-2-甲苯胺的制備將鄰曱苯胺(0.75mol,80g)置于裝有加液漏斗和防護管的1L圓底燒瓶中。向其中一次性加入三乙胺(1.13mmol,113.77g)。將上述混合物冷卻至0-5匸，逐滴加入乙酰氯(1.13mmol，88.7g),同時將溫度維持在10。C以下。加入乙酰氯以后，除去冷卻，在25-281C下攪拌反應物質(zhì)3小時。反應完成后，將反應混合物倒在500g水7jC上，用二氯甲烷(2x300mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的二氯甲烷萃取物，用無7jC硫酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到U3.6g固體產(chǎn)物。步驟(ii):3-(N-乙耽絲)-4-甲基輛酰氯的制備將氯磺酸(500g)置于裝有防護管的三頸圓底燒瓶中并冷卻至iox:。分29小批次加入N-乙?；?2-甲苯胺(100g)(由步驟(i)所得)，同時將溫度維持在IO"C以下。然后除去冷卻，在25'C下攪拌反應混合物24小時。反應完成后，將Jl應混合物倒在水水上，然后在布氏漏斗上過濾所得淤漿。用500mL水清洗漏斗上的固體濾餅，所得固體在干燥器中以五氧化二磷干燥，得到113.5g近白色固體的標題化合物。通過由M行的結(jié)晶來純化粗產(chǎn)物并用于下一步實驗中。步驟(iii):6-氯-1-[3，-(]\-乙酖絲)-4，-甲基樹絲)-lH-吲哚的制備在氮氣氛下將氳化鈉(132.0mmol，6.42g)置于500mL三頸圓底燒瓶中的四氫吹喃(20mL)中，并冷卻至5X:。向此混合物中緩慢加入溶解在四氫呋喃(50mL)中的6-氯丐l咮(66.0mmol，10g)。然后使Jl^混合物達到室溫，攪拌l小時。將反應混合物冷卻至101C并分次加入3-乙酰Jl^-4-甲基苯磺酰氯(99.0mmol，24.60g)(由步驟(ii)所得)。il應完成后，使A^混合物逐漸達到室溫并維持過夜。>^應完成后，由反應混合物中蒸鎦出四氫呋喃。然后在攪拌下將濃縮的反應混合物倒在水上，所得混合物用乙酸乙酯(4xl50mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無tMI酸鈉干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到22g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和正己烷(1:3)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用M(100-200目)進行純化得到7.66g產(chǎn)物。步驟(iv):6-氯-l-[3，-猛-4，-甲基樹?；?-lH-吲哚的制備將6-氯-l-[3，-(N-乙酰氨基)-4，-甲基苯磺?；?-lH-吲咮(21.1mmol，7.66g)(由步驟(iii)所得)置于250mL三頸圓底燒瓶中，加入乙醇(80mL)。將所得溶液在水浴上加熱至50-55t:并逐滴加入鹽酸(52.8mmol，6.42g)。^^混合物在80-85匸下回流3小時。>^應完成后，由M混合物中蒸餾出乙醇。然后將濃縮的^L混合物倒在水(150mL)上。產(chǎn)物用乙酸乙酯(4x50mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無M酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到6.72g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和己烷(1:9)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用a(100-200目)進行純化得到1.32g純化合物。步驟(v):6-氯-l-[3，-羥基-4，-甲基糾絲)-lH-吲哚的制備如制備l的步驟(iv)中所述，將6-氯-1-[3-#^-4-曱基^^^)-111-丐l咮(8.48mmol，2.72g)(由步驟(iv)所得)重氮化。以乙酸乙酯和己烷(3:97)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用>^(100-200目)進行純化得到0.76g純化合物。制備3:1-(3，-羥基-4，-乙基^^tfe-lH-吲哚的制備步驟(i):2-乙基乙酰苯胺的制備將2-乙基苯胺(82.6mmol,10g)置于裝有加液漏斗和防護管的圓底燒瓶中。一次性加入三乙胺(165mmol,16.69g)。將如此得到的物質(zhì)冷卻至0-5"C，逐滴加入乙酰氯(123mmol，9.73g)，同時將溫度維持在10X^以下。加入乙酰氯以后，除去冷卻，在25-28t:下攪拌反應3小時。反應完成后，將反應混合物倒在200mL冰水上，水層用二氯甲烷(2xl00mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的二氯曱烷萃取物，用無M酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到14.09g化合物。步驟(ii):3-(N-乙酰^J。-4-乙基^t酰氯的制備將氯磺酸(426mmol,49.63g)置于裝有防護管的500mL三頸圓底燒瓶中，并冷卻至IO"C。分小批次加入2-乙基乙酰苯胺(85.2mmol，13.89g)(由步驟(i)所得)，同時將溫度維持在iox:以下。完全加入2-乙基乙酰苯胺后，除去冷卻，在室溫下再攪拌反應24小時。Jl應完成后，在攪拌下將反應混合物倒在冰水上，然后用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取所得混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無5ML酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到17.51g化合物。步驟(iii):l-[3，-(N-乙酰M)-4，-乙基輛絲)-lH-吲哚的制備在氮氣氛下將氬化鈉(132.0mmol,6.42g)置于三頸圓底燒瓶中的四氫呋喃(20mL)中，并冷卻至5匸。向此混合物中緩慢加入溶解在四氫呋喃(50mL)中的6-氯丐1咮(66.0mmol，10g)。然后佳^^應混合物達到室溫，攪拌1小時。將上述反應混合物冷卻至10r并分次加入3-乙酰#^-4-乙基笨璜酰氯(56.5mmol,16.41g)(由步驟(ii)所得)。完成添加后，使反應混合物逐漸達到室溫。由反應混合物中蒸餾出四氫呋喃。然后在攪拌下將濃縮的反應物質(zhì)倒在水上。所得混合物用乙酸乙酯(4xl50mL)萃取。然后連續(xù)用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無7jC5克酸鈉干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到22g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和正己烷(1:3)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用慰交(100-200目)進行純化得到7.66g產(chǎn)物。步驟(iv):l-(3，-絲-4，-乙基糾?；?-lH-吲哚的制備將3，-乙酰^^-4，-乙基笨璜酰氯(7.16mmol，2.5g)(由步驟(iii)所得)置于250mL三頸圓底燒瓶中的乙醇(80mL)中。將上述溶液在水浴上加熱至50-55匸并逐滴加入鹽酸(52.8mmol，6.42g，30%純度)。使反應混合物在80-85"C下回流3小時。《J[完成后，由反應混合物中蒸餾出乙醇。然后將濃縮的反應混合物倒在7JC(150mL)上，用乙酸乙酯(4x50mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無^ML酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到6.72g濃稠的糖漿狀物，以乙酸乙酯和己烷(1:9)作為洗脫劑，通過柱色譜利用硅膠(100-200目)進行純化，得到L32g純化合物。步驟(v):l-(3-羥基-4-乙基^tg)-lH-吲哚的制備將l-(3，-^^-4，-乙基^Ptit^)吲哚(2.99mmol，0"09g)(由步驟(iv)所得)置于250mL三頸圓底燒瓶中。將水(80mL)加到上述化合物中，在室溫下攪拌混合物15分鐘。通過滴液漏斗逐滴加入^WL酸(128.5mmol，7mL)，再攪拌>^應物質(zhì)15分鐘。將所述反應物質(zhì)用冰浴冷卻至0-5'C。緩慢加入溶解在水(3mL)中的亞硝酸鈉(38.6mmol,2.72g)，在0-5。C下攪拌反應混合物1小時。在另一個含有水冷卻的水(50mL)的500mL燒瓶中，在10分鐘內(nèi)緩'艮加入^MIL酸(50mL)。將所述物質(zhì)溫熱至60-65匸，加入上述重氮化物質(zhì)并將溫度維持在60-65。C，在95-98。C下再攪拌所得反應物質(zhì)60分鐘。反應完成后，在攪拌下將反應混合物倒在水水上，并將所得混合物用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到0.221g粗的半固體化合物。實施例1:l-[3，-(N，N-二甲基氨基乙lL&)^t絲HH-吲哚的制備將l-(3，-羥基^titi0吲咮(0.602mmol，0.163g)(由制備1制得)置于50mL兩頸圓底燒瓶中并加入四氫呋喃(7mL)。向上述混合物中添加碳酸鉀(1.24mmol，0.171g)，攪拌15-20分鐘。將2-二曱基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.48mmol，0.358g)溶解在40%氬氧化鈉水溶液(3mL)中而產(chǎn)生游離堿，將其用5mL水稀釋并用曱苯(3mL)萃取，直接加到M混合物中。使反應混合物保持在回流溫度下，并監(jiān)測進程。反應完成后，將反應物質(zhì)冷卻至室溫，倒在25mL水上，產(chǎn)物用乙酸乙酯(IOmLx4)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到0.214g粗化合物。32以乙酸乙酯和正己烷(2:3)作為洗脫劑，通過柱色鐠利用硅膠(100-200目)進行純化得到純化合物。1R(cm"):2947,1373，1170;''H德R(ppm):2.32(6H,s),2.70-2.73<2H,t,JS.57Hz),4,00-4.03(2H,t,J=5.58Hz),6.66-6.67(1H,d,〗-3,33m〉，7.04*7.07(1H,m);7.207.24(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.37-7.38(IH,ni)，7.43-7.48(1H，m),7,52曙7.54(1H,J-7,94Hz),7.54-7.55(1H，d,J=3.76他)，7,"-7,99(JH，d，J=8.29Hz》實施例2:5-氟-l-[3，-(N,N-二曱基絲乙緣)樹絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)制備了上述衍生物。1R《cm力:2945,1374,lH-NMR(ppm):2.32(6H,s).2,7Q-2.72(2H，t，J-5,53叫,4加-4.03(2H，t,J=5.57Hz)>"2-"3d,J-3.-fz),7.01-7.04(2H,fn)，7.16-7.19('H，dd,J-8.72，2.53Hz〉，7.31-7,33(1H，d,J-7.96Hz)，7.35-7.36(IH,dd,J2.14llz),7.41-7.43(1H,m),7.57■7.58(lH,d,J-3.66Hz),7,90-7》4(1H,dd，J-9.04,4.4Hz);質(zhì)譜〔m/z):363(M+H)'.實施例3:5-溴-l-[3，-(N，N-二甲基絲乙猛)輛絲-lH-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm,2947,1373,1170;!H-NMR(ppm):2.32(6H，s)，2.70■2.73(2HtJ=5.6Hz)，4.01-4.03(2&q,J=5.6Hz),6.596.60(1H,d,J=3.71Hz),7.06-7.09(1H,m),7.3-7.33(H,d,J-7鄰Hz)，7.35-7.36(mm);7.39-7,43(2H,m),7.54.7,55(1H，d,J3.65Hz)，7.66-7.67(1H,d,J=l.訴Hz),7,84-7.87(1H，d>Js02Hz);質(zhì)譜(m/z):423,425(M+H)+.實施例4:5-氟-l-[3，-(N，N-二甲基絲丙H^)輛絲卜lH-吲哚的制備以與實施例i中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)，利用3-二曱基^丙基氯鹽酸鹽(2.48mmol，0.393g)處理5-氟-l-(3-羥基苯磺g)吲哚，得到上述衍生物。33R(cm"):2946,1374，1175;lH-NMR(ppm):1鄰-i,97(2H，m),2.25(6H，s),2.-2.46(2H,"J=7.08Hz),3.%-3.99(2H,"=6,36Hz)，6.62-6.63(H，d'J=.3.44Hz>,7.03-7.06(2H'm),7.18-7.28(1H,dd),7.30-7J2(1H,d>J=8Hz),7,33-7.39(2H，m)，7.58-7.59(H,d,J=3.6Hz)，7.90-7.94(IH,dd,4.4Hz);質(zhì)譜(m/z):"7(M十H廣實施例5:5-溴-l-[3，-(N,N-二甲基絲丙ltJ0輛絲HH-吲咮的制備利用與實施例4中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm"):2947,i373，1170;''H-隨(ppn'):1.89-1.97(2H,m>，2.25(6H,s),2.40-2,44(2H,t,J=7.08Hz)，3.96-3.99(2H，t，J-6.41Hz),6,卯-"1(1H,d,■/-3.54Hz)，7.04-7.06(1H,m〉,7.30-7.34(2H,m),7.38-7.42(2H,m),7.55-7.56(111,4』=3.7Hz),7.66-7.67<IH,d,J-箭.85Hz)，7.85-7.87(1H,d，J-8.82Hz);質(zhì)譜(mfe):437.439(M+H)+、實施例6:l-[3，-(N,N-二甲基氨基丙IL^)^t絲-5-曱猛-lH-吲咮的制備利用與實施例4中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm-'):29'l8'1373,1170;'H-NMR(ppm):1.88-1.99(2H，m),2.24(6H,s),2.40-2.44(2H，t,J==7.09Hz),3.81(3H,s〉，3.95-3.卯(2H't,J。6.37Hz),6.58-6.59(IH^d,J=3.70Hz),6.91-6.94(1H,dd,J-9.0'2,5Hz),-6.97(m,d,J=2.43Hz),7.0-7.03(IH，m〉,7.27誦7.4D(3H,n0，7.50-7.51(IH，d,J=3.幼Hz)，7.86-7.89(1H,J-9,01Hz);質(zhì)譜(m/z):389(M+H)+.實施例7:l-3，-(l-甲基派咬-4-基氧基)MSt^-lH-吲哚的制備將1-(3，-羥基#^^)丐|咮(0.36mmol,O.lg)(由制備1得到)溶解在二甲基亞砜(2mL)中。加入碳酸鉀(0.074g)，在40-45。C下攪拌所得反應混合物1小時。在另一個圓底燒瓶中，將4-氯-N-甲基哌咬(0.54mmol,0.072g)溶解在二曱基亞砜(1.5mL)中。在40-45。C下將第一個燒瓶中的內(nèi)容物加到第二個燒瓶中。將所得反應物質(zhì)進一步加熱至140-145。C并在此溫度下維持5小時，同時通過薄層色鐠監(jiān)測>^應。將反應物質(zhì)冷卻至室溫，將其倒在水(25mL)上，產(chǎn)物用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到0.110g粗化合物。以乙酸乙酯和1%三乙胺作為洗脫劑，通ii柱色鐠利用>^(100-200目)進行純化得到50mg純4t合物。限(咖-'>:2933，159S,l"5，1372，1173;1H-NMR(ppm):L73'1.79(2H,m)，l.卯-2.05(2H，m),2.17(2H,m),2,3J(3H，s),2.64-2.66<2H,m),4.32(1H,m),《.66-6.67(1H，4J=3.72Hz〕，7.01-7.03(IH,dd，J，8.24,2.36Hz)，7,23-7.29(1H,ni)，7.29-7.33(4H,m)，7.52-7.54(2H,7.的-8,01(1H>d,J-S.28Hz);質(zhì)譜(m/z):371.2(M+H)+.實施例8:5-氟-l-[3，-(l-甲基哌咬-4-基ILS^Ut絲]-lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm力'2933,1445，1373，1,72;(H扁NMR(ppm):1.80-1,8S(2H,n、>,2.02-2.05(2H,m),2.39(3H,s),2.56-2.57(2H,m),2.71-2,73(2H,m),4.36(1H，m),6.22-6.31(1H,d，J一3.60Hz),7.01-7.05(2H,m),7.16.7.19(IH，dd，J=8.8,2.5Hz),7.28-7.29(IH,t,J2.0Hz),7.32-7.34(1H,d，J8,0Hz),739-7.41(III,d，J-3.6Hz),7.56.7,57(1H、d，J=3.6Hz),7.90-7.94(lK，tn);質(zhì)譜(m/z):389.3(M十H廣實施例9:5-曱猛-l-[3，-(l-曱基旅咬-4-基緣)輛?；?lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cirT'):2933，1445,1373,1172;,H-NMR(ppm》1.76.l別(2H,m),1.93-l鄰(2H，m)，2.35(3H，s)2.38-2.42(2H,m)，2.65.2,75(2H,m>,3.8!(3H,s)，4.29-4.30(1H,m),6.58-6.60(1H,d,J=3.60Hz),6.9"6.94(IHd,J=8.鄰他),&》7(1H，d,J=2.44他),7.28.7.29(2H，m),7.30機7.32(IH，d>J=8.12Hz)，7.38(1H,m),7.48-7.49(1H,d，J=3.6Hz),7.87_7.的(IH,d,J"他)；質(zhì)譜(m/z):401.3(M+H)+.實施例10:l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲乙猛)糾絲-lH-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)和l-(S-羥基一曱基)^^St^-lH-吲哚(由制備2得到)來制備上述衍生物。!R(cm-'):2944,1372,1177;.'H-NMR(ppm):2.17(3H's),2.33(6H,s),2.70-2.73(2H，t,J=5.(58Hz),4力1-4.03(2H,t,J-5.72H力,6.64-6.6S(1H,d,J=3.6Hz),7.14-7.16(!H,d,J-7.肪Hz),7,21-7.30(3H,m),7.36-7.38(1H,dd,J-7.84,1.76Hz),7.5卜7,53(1H，d,J-7.8他),7.54-7.55(1H，d,J3.72Hz),7.97-8.00(lH，d,J-8.28Hz);質(zhì)譜(m/;t):359.4(M+H)+.實施例11:5-氟-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙IU0樹絲I-lH-兮l咪的制備利用與實施例10中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。說(加-'y.2944，1372，1172,1138;,H-MMR(ppm):2,18(3H,s),2,33(6H,s),2.72-2.74(2H,t,J-S.68Hz),4.0卜4.03(2H,t，J=5.72Hz),6,60-6.61(1H,d>J-3.6Hz),7.02隱7,03(1H,dt,J=2.52)，7.15.7.18(2H,m)，7.20(1H,d,J1.68Hz),7,34-7.36(1H,dd，J=7,S夂1.76Hz);*7.57-(1H，d,J=3似Hz),7.卯-7.92(1H，q,J-4.64Hz);質(zhì)譜(m/z):377.3(M屮Hf.實施例I2:S-溴-l-W，-甲基-S，-(N,N-二甲基M乙IL^)^t絲I-lH-兮l咪的制備利用與實施例10中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。股(cm"):2939,13訴，U7l;'H-NMR(ppm):2,18(3J^s),2.38(6H,s>,2.74-2.76(2H，、Jl，=S.48Hz〉,4.02-4.05(2H,t,J-5.64Hz),6.58-6.59(1H',d,J-3.92Hz),7,15-7.17(1Hd,J。7.92Hz),7.20(1H,d,J1.72Hz),7.34."6(1H，djj,J-7.84,1,76H),7.38-7.41(1H,dd,J-8.8,1.92Hz)'7.54.55(1H,d,J-3.64Vfz),7,65-7.66(巧,d,J-1.88Hz),7.84-7.87(IH,d'J-8.8Hz);質(zhì)譜(m/z):437，439(M+H)+,'實施例13:l-[4，-甲基-3，-(N，N-二曱基絲乙S^)輛絲-5-甲猛-lH畫吲咮的制備利用與實施例10中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(cm"):2944,1373,1170;'H德R(ppm):2.17(3H,s),2.34(6H，s),2.72-2.75(2H,t，J-5.66Hz),3.S0(3H,s),4.01-4.04(2HtJ=5.弱Hz),6(1Hd,J3.57Hz),6.卯-6,93(1H,dd,J9.0'2.47Hz),6.96(1H,d，J-2.44Hz)，7.13-7.15(IH,cl.J-7.WHz),7,20(1H,d,J"7Hz)，7.33.7.35(1H,dcU=7.85,1.75Hz),7.49-7.50(1H,d,J-3,62Hz),7.訴7.88(IH,d,J8,時Hz);質(zhì)譜(m/z);389.4(M+H)+.實施例14:5-乙IL^-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基氨基乙ftJ0輛絲-lH隱吲哚的制備利用與實施例10中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm'):2947，〗3",1170;'H-NMR(pptn):1.38-1.42(3H，^J=6.962.17(3H,s)'2.37(6H,s),2.75-2.的(2H,t，J=5J6Hz),3,99-4,02(2H,q,J-6.96Hz),4.03-4.06(2H,t,J-5.6Hz),6.SS-6.56(1H,d，J=3.68Hz)，(S.S9-6.92(iH，<W,J-9.0,2.48Hz),6.94-6.95(1H,d，J'-2,4Hz),7.13-7.15(IH,d,J=7.88Hz)，7.19-7.20(iH,d,J-1.56Hz),7,33-7.35(1H，dd，J-7.84,1.64Hz),7.48-7.49(IH,d，J=3.6Hz),7.85-7.87(111,d,J-9.08Hz);質(zhì)譜(m/z):403(M+H廣實施例15:6-氯-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二曱基絲乙ltJ0輛酰基HH-吲哚的制備利用與實施例10中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cfn"):1371,1172,1137;'H.NMR(ppm):2.!9(3H,s)，2.38(6H,s),2.80-2.83(2H,t,J=5.56Hz),4.0-4.10(2H,t,J=S.S6Hz),6.61-6.62(1H,d,J3.68Hz),7.17-7.21(2H,m>,7.24-7.25(1H,d,J-1.72Hz),7.36-7.38(1H,dd,J-7,88,1.76Hz>,7,427.44(1H,d,j=8.4Hi),7.53-7.54(1H,d，J=3.64Hz),8.01'8.02<1Hd,J=1.68Hz);實施例16:l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基樣丙ltJ0輛絲-lH-丐l咮的制備將l-(3-羥基-4-曱基^tSt^)-lH-丐l味(0.622mmol,0.2g)(由制備2得到)溶解在四氫呋喃(7mL)中。向上述混合物中添加碳酸鉀(1.024mmol，0.171g)并攪拌15-20分鐘。將通過3-二曱基氨基丙基氯鹽酸鹽(2.48mmol，0.393g)產(chǎn)生的游離堿用曱苯(3mL)萃取并直接加到反應混合物中。混合物保持在回流溫度下，并監(jiān)測反應進程。反應完成后，將反應物質(zhì)冷卻至室溫，倒在7JC(25mL)上，用乙酸乙酯(IOmLx4)萃取產(chǎn)物。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到0.219§粗化合物。通過柱色鐠利用魁史(100-200目)進行純化，得到0.143g純化合物。IR(cm"):2944,1373,1171;'H德R(ppm):1.9卜1.98(2H,m),2.16(3H,s》2.26(6H,s),2.43-2.46(2H,t,J-7.12Hz),3.96:3.99(2H,t,J=6.24Hz)，6.64-6.65(1Hd,J=3.68Hz),7.13-7.15(1H，d,J=7.88Hz),7.22-7.30(3H,m),7.34-7.37(1H，dd,J7.84，1.76Hz)，7.51-7.53(lH^d,J=7.8Hz),7.55(H，d，J-3.72Hz),7.鄰-8.00(1H,d，J=8.28Hz);質(zhì)譜(m/z):373(M+H)'.實施例17:5-氟-l-[4，-曱基-3，-(N,N-二甲基絲丙緣)糾絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm''):2947,2860，1373,1171,1137;,H-NMR(ppm):1.92-!.P8(2H，m),2.17(3H，s)，2.25(6H,s),2.42-2.46(2H，t,J-7.36Hz)，3.96-3.外(2H,t>J=6.28Hz),6.606.61(1H，d，J3,48Hz7.03-7,16(1H,dt，J=2.52Hz),7.18(2H,m)，7.21(1H,d，J-.76Hz)，7.327.34(IH,dd,.,=7.84,1.SHz),7.57-7.58("I'd,J=3.64Hz),7.91-7.92(1H,dd，J=4.4Hz>;質(zhì)譜(m/z):39"(M十H,實施例18:5-溴-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)絲絲-lH-吲咮的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(oiT'):2948,1374，l股；'H-NMR(ppm):1.93-2.00(2H,m),2.18(3H,s),2,27(6Hs),2.44-2.48tJ=7.12Hz),3.96~3.妙(2H,t，J-6.24Hz〉,6.586.5^{1Hd,J=3,84Hz),7.15-7.17(1Hd，？=7,92Hz),7.207.21(1H,d,J-1.72Hz),7.32-7.34(1Hd<J,J=7,88，1.8他)，7.38-7,(IH，dd,J=Hz),7.SS-(1H,d,J=3.64叫7.65-7.66(1H，d，J。1.84Hz)T85-7.87(lH,d,J-8.8Hz);質(zhì)譜(m/z):451,453(M+H)\實施例19:1-[4，-甲基-3，-(>[,]\-二甲基絲丙猛)糾絲-5-曱*1^-111-吲咮的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm國'):2944，I"3,II";'H-N處(ppm):l，卯-1.94(2H2.16(3H,s),2.25(6H,3),2.41-2.45(2H,J-7.挑Hz),3.抑(3H,s),3.95-3.鄰(21itJ=62Hz》，6.57-6.58(1H,s，J=3.S^^z》，6.鄰-6.93<1H,dd,J-9.04,2.48Hz)'(IH,d,Jf-2.44Hz),7.12-7.14(1H,d,J-7.88Hz),7_2l(1H,d，J-1.6SHz)，7.31.733(1H，dd,J匿7.84,1.76Hz),7.50(IH,d,J-3.<SHz),7.867.豕9(1H,d,J-9Hz);質(zhì)譜(m/z):403.5(M+H)+.實施例20:5-乙猛-1-[4，-甲基-3，-(1\，]\-二甲基氨基丙|1^)輛?；?11-吲咮的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。Hl(加'):2械1373，"70;'H-NMR(ppm):1.39-1.42(3H,tJ-6.92Hz)，1.訴-2.06(2H,m、2.16(3H,s>,2JS(6H,s)，2.57-2.61(2H,t>J="2Hz),3.95-3.98(2H，t,J-6.〗0Hz)，3.99-4.04(2H,q,J-6,99Hz),6.56-6.57(IH,d,J=3.47Hz)，6.卯-6.93(IH，dd，J=豕.95,2,47Hz),6.95(1Hd,J=235Hz).7.12-7.I4(1H,dj=7.89Hz)'7.!S-7.19(，H，d,J=i.67Hz)，7.32-7.34(iH,drf,J=7.87，1.73fk),7.49(IH，d,J=3.(53Hz〕，7.85-7.87(IH，d,J-S朋他〉；質(zhì)譜(m/z):417(M+K0'.實施例21:6-氯-l-[4，-曱基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)輛絲-lH-吲哚的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。阪(citt力1371，1172,U37;'H-NMR(ppm〉2.0-2.10(2ri，m),(3H,s)，2.40(6H，s乂2.66-2.70(2H,-7.將Hz),3.99-4.0(2H，t,J-6.12Hz),6.^51'6.62(1H,d,<T3.64Hz>,7.7-7.21(2H，jn),7J2-7.23,(IH,dJ=1.68Hz)、7.35-7.37(1H,錄J=7.跟Hz)'7.42-7.44(1H,d,J一8.4他)，7.53-7.54(1H,d，J-3.64Hz),8.01(諷<U=1.64蹄質(zhì)譜(m/z):407.5(M+H)+.實施例22:6-氯-l-[4，-甲基-3，-(l-曱基哌咬-4-基HiO輛醋HH-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)和6-氯-l-(3-羥基-4-曱基)輛絲-lH-丐l哚(由制備2得到)來制備上述衍生物。漢(cm"):2933,1445，13"，i172;'H-NMR(ppm〉1.78-1.81(2H'加)，1.92-1,94(2Hm、2.18(3H，s),2,31(3H/s)'2鄰(2Hm),2.73(2H，m),4.34(1Hm)，6.61(1H,《J=3.6Hz),7.18-7.21(2H，m),7.23-7.24(恥dJ-、.64Hz),7.31-7.33(1H,dd，J-7.84，l.秘Hz、7.42-7-44(1H,J-Hz)，7il-7.52(1H,d、J=3.64Hz),8,02-豕.03(1HU=.64Hz);質(zhì)譜(m/z):419.5,421.5(M+H)+.實施例23:l-[4，-甲基-3，-(l-甲基旅咬-4-基緣)糾絲-lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cnT'):2933;14'4'5,'i372,1170;，H-NMR(ppm):1.73-1.76(2H,m),l.紹-l鄰(2H,nft2.16(3Hs),2.32(5H,2.59(2H，mX《27-4.31(1H，m>,6,64-6必(1H,d，J-3說他)》7.15-7.33(3H，ro)，7.33'735(2H，m〉,7.51-7.53(2H，m),7.99-8.01(1H,d，J=8.28Hz);質(zhì)譜(m/z;):385.3(M+H),實施例24:5-氟-l-[4，-甲基-3，-(l-甲基哌咬-4-基猛)輛絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'，)2954,2715，1595，M56，1365,1134;'H-NMR(ppm):1.83-1》3(2H,m),2.04-2肌<2H,m>,2.23(3H,s),2.51(3H，s),2.75(2H,m),3-02(2H'm)，4.92(fH，m),"2(1H，7.18-7.20(1H,=7.6Hz),7J鄉(xiāng)-7,鄰(IH,d，J=6.5Hz),7-42-7.44(IH,d'J=2.2Hz)，7.47-7^50(2H，m>,7.91-8.01(2H，m)'10.67(，H'bs>;質(zhì)譜(m/z〗:403.2(W+H)+.實施例25:4-氯-l-[4，-曱基-3，-(l-曱基p底咬-4-基緣)輛錄-lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):2933,1445，1373，1172;，H-NMR(ppm〉1.73-1.78(2H,m),l'卯-1.91(2H，m),2.18(3H，s),2.27-2.33(2H,m),2.39(3H<s)2.57(2H，mX4:29-4.32(1H，m)，6.77..6.78(1H，dJ=3.64Hz)，7.17-7-19(2H>m),7.23-7-26(2HmX7.33-735(1H>dd，J-7.8S，l.抑Hz),7,57-7,58(1H，d，J=質(zhì)譜(m/z):419.5(M+H)+.實施例26:l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲乙IL^)絲絲-lH-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)和中間體l-(3-羥基-4-乙基)^m^吲哚(由制備3得到)來制備上述衍生物。限(加'，):2965,2932,1372"70,1131;'H-NMR(ppm):1.09-1.13(3H，t，J=7.56Hz〉，2,33(6H,s),2.55-2.61(2Hq,J-7.52Hz)，2.71-2.74(2H,t,J=5,76他>,4.01-4.04(2H,t，J=5.76Hz),6.64-"5(1H，d,J=3.S6Hz),7.16-7.18(1H,4J^7.92Hz)'7.22-7.31(3H,m),7.40-7.42(1Hdd，J-7.96，1.8Hz),7,52-7,54-7JMHz〉，7.55-7.56(1H'd,J=3.64Hz)，7鄰-8.01(1H,d，J=8.28Hz);質(zhì)譜(m/2):373.3(M+"H)+.實施例27:5-溴-l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲乙IU0輛絲-lH-丐l哚的制備利用與實施例26中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。儀(加"):2948.1373,1175:,H-NMR(ppm):UO-1:14(3H,t,J=7.5),2.35(6H，S),2.57-2.62(2H,(fcJ=7.5Hz),2-74-2.76(2H'U-5.72HzM的-4.06(2H，t，J=5.73他),6.58-6.59(，H,<U=3.7Hz),7.17-7.19(1H,cU=7.95HzX721-7.22(1H，d,J=1.73Hz)，7.38-7.41(2Hm)，7.55-7.56(1H，d,J=0.69Hz>7.66-7;7(Hid,J-1.84Hz),7.85陽(1H，d，J=8.8Hz);質(zhì)譜(m/z):451，453(M+H)*.實施例28:1-[4，-乙基-3，-(]\-二曱基氨基乙|1^)輛醃基-5-甲緣-111-吲咮的制備利用與實施例26中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm,):293S,1368,1171;'H-N艦(jipm):1.09-1.13(3HUJ=7,52Hz),2.33(6H，s),2.55-2.61(2H，q，j-7.52Hz),2,71-2.74(2H,t,J-5.76Hz),3.抑(3H,s)4.0-4,04(2H,tJ=5,76Hz),6.57-6.58(1H,d,J-3.52Hz)>6.90-6.93(IH，d4J=9.0,2.48Hz)，6鄰-6.97(1H，d，Jf=2.4Hz);-7.17(1H,d,J=7.96Hz);7.21(1Hd，J=1.72Hz);7.36-7.39(1H,dd，J=7.9&,1,76Hz),7^0-7.51(1H,d,J-3,6Hz),7.87-7.S9(1&-.9<$他)；質(zhì)譜(m/z):403.3(M十H)+,實施例29:6-氯-l-[4，-乙基-3，-(N,N-二曱基絲乙緣)糾絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例26中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R2970，2939，1373，1169;'K-NMR(ppm):l.U-U5<3H,t>J。7.51Hz),233(6H，s),2.58-2.63(2H,q，J-7,5t),2.73-2.76..(2H,t，J-5.69Hz),4,05-4加(2H.t,5，70Hz>，6.6卜6_.$2(1H，d,J=3.69Hz),7,18隱7.21(2Hm),7.25-7,26(1H,d),7.39-7.42(IH,dd,J=7.92，1.82Hz),7.42-7.44(1H)《J-8.40Hz)，7.53-7.54(lH,d,J-3.64Hz),8.03(lH,d，j=1.72Hz);質(zhì)譜(m/z):407(M+H)t.實施例30:l-[4，-乙基-3，-(N,N-二曱基氨基乙緣)輛絲-5-溴-lH-丐l咮的制備利用與實施例26中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(加')2934，1374，U7l;'H-NNiR(ppm):1.10-1.14(3H'tJ-7.51Hz),2.34(6H，s)，2.56-2.62(2H,q),2.72-2.75{2H,tJ=5,76tk),4.02-4.05(2H，tJ-5,76HzX6.60-6.61(1H,d,J^3,44Hz>,7.03-7.04(1H，m)'7.16-7.22(3H,m),7.38，7.鄰(1H,<M,J=7.88,1.80Hz)，7.58-7.59(IH,d,J=3.64Hz)，7.91-7.93(1H,q,J-4,64Hz);質(zhì)饍〔fn/力391(M+H)+-實施例31:l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)輛絲-lH-吲哚的制備利用與實施例4中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)和(3-羥基-4-乙基)^t耽基吲哚(由制備3得到)來制備上述衍生物。IR(cm力:2947,1373，{171,1137;,H-NMR(ppm):1.09-1.13(3H,t,J=7.481.91-l鄰(2Hm),2.26(6H,s)，2.43誦2.46(2H>tJ7.44Hz)，2.55-2.60(2汰q,J-T52他〉,3鄰-3.妙(2Ht《62Hz〉，6.65(1H，d,J-3.84Hz、7.〗S-7.17(lH,d,J=7.92Hz)，7.22.7.31(3H,m)，7.40(l汰dd,J-7殿1.76.他),7.52-7.54(IH，d，J=7.SHz)，7-55-7.56(Hd,J3.68Hz),7,99-8.01(1H質(zhì)譜(mfe):J87，4(M+H)^實施例32:5-溴-l-[4，-乙基-3，-(N,N-二甲基絲丙S^)輛絲-lH-丐l哚的制備利用與實施例31中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm1):2948,1373，U75;'H-NMR(pptn):1.10-I.I4(3H，tJ-7.52)，l,訴2.02(2ri>m)，2.29(6H,s),2,48-2.5(2fit,J-7.12H力,2.56-2.61(2H，q,J=7.52Hz),3.97-4.0(2H,4J=6.2Hz),6.S8-6.59(1H,d,J=3.94他>,7.t6-7.18(m，4J=7.95Hz),7.21~7.22(1H，dj".76Hz)，7.36畫7.4(2H，m)，7.55-7.56(1H,d,J=3.63Hz),7-66-7.67(1H，4J-"5Hz),7.86-質(zhì)譜(m/z):465，467(M+H〉+.實施例33:l-[4，-乙基-3，-(N，N-二曱基絲丙！L^)輛絲-6-氯-lH-吲哚的制備利用與實施例31中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。,H-NMR(ppm):U1-1.lS(3H,t,J=7,51),1.92陽，,外(2H,n0，2.25(6H,s〉,2.41-;46(2H，沐2.57-2,62(2H,q)，3.99-4.02(2H,t),6.61-"2<1H,<U=3.59Hz),7.18-.21(2H,—m),7.27(1H,d，J=1.78Hz)，7.37-7.39(1H,dd，J=l.豕lH2及7.91Hz),7.42-7.44(1H,d,J-8,40他〉,7,S3-7.54(1H'd,J=3.66Hz),8.03(1H,d,J=M.57Hz);質(zhì)譜〔1^):421(1^印+.實施例34:1-4，-乙基-3，-(1\,]\-二曱基絲丙|1^)輛絲-5-甲驗-111-吲味的制備利用與實施例31中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'，):2940,1370,"72;'H-NMR(ppm):l.砂-,.13(3H,t，J-7.51Hz>1.91-1.99(2H,m)，2,25細,s);2.42-2.45(2H,t,J7.32Hz),2.55-2.60(2H，q，J-7.48他)，(州，s),3鄰-3.的(2H,t,J=6-16-6.58(1H，d，J=3,55Hz),6.卯-6.93(m、"dd,J-8,99,2.38他)，6.97(，H'd,j-2.2Hz)，7,14-7,16<U-7.92Hz),7.22(1H,d，J=1.41Hz),7.34-7,36(IHd43,7.86,1.54Hz),7.50-7.51(1H,d,J=3.57他)，7.87-7.89(1H,d,J=8,95Hz);質(zhì)譜(m/z):417.6(M+H)4".實施例3S:l書，-乙基-3，-(N，N-二甲基脈丙緣)輛絲-5-氟-lH-丐l咮的制備利用與實施例31中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):2934，1374，im;'H-NMR(ppm):1.10-1,14(3H,t,J=7.51Hz)，1.92-1.99(2H,m),2.26(6Hs),2.44-2.47(2H,0>2.47-2.61(2H,q),3.97-4.加(2H,t)6.60-6.61(1H，d>J=4.2他),7.03-7.04(1&m)，7.16-7,23諷m),7.35-7.3S(舊,抓J-7.88,1-84Hz)'7.58-7.59d,J-3.63Hz〉，7.91-7.93(IH*<U=9.0時；質(zhì)譜(111/2):405(^^{)+.實施例36:l-[4，-異丙基-S，-(N，N-二甲基狄乙緣)糾絲-iH-丐l哚的制備利用與實施例31中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm濕，)2962,1372,1173;'H-NMR(ppm):Ul.U3(6H,d,J=6.91Hz)，2,35(6H,s),2.75-2.78(2HtJ=5.76Hz\3.22-3.29(1H,fc享峰),4.03-4.06(2H，^J-5.79Hz),6.64—6.65(IH，d.J=3.59他X7.21-7.25(3H，m),7.29-7.33(1H，m)，7-43-7.45(1H,dd，J-8.05，1.80Hz>，7.S3-7.55(舊,<U=7.82Hz>,7.56(IH，d,J-5.69Hz),8.00-8.02(1H,d，J=8.8Hz);質(zhì)譜(m/z):387.4(M+H)+-實施例37:l-[4，4g|-3，-(N，N^J^J^|L^)^^Li^5，|L^-3_曱基-lH-丐l哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'):2960，1365，U72;'H-NMR(ppm):!加-1加(6H>d,J-6,鄰H2),2'16(3H,d).2J8<6H,s乂2.57-2.60(2H,1),3.14-3.19(IH,fc葶峰),3.75(3H，s),4.05-4.07(2H，t)，6,91-6.94(1H,dd,J=8.97,-.SHz),7.00-7.01(1H,d,J-2.45Hz)，7.32-7.35(2H,m),7.39-7.41(IH,dd,J-8.07,1.74'Hz);7.54(1H,<U-U5Hz),7.82-7.84(，H,d，J=8.94Hz);質(zhì)譜(m/z):43!.4(M+H)+.實施例38:1-[4，-異丙基-3，-(1-二甲基絲-2-丙緣)樹絲-11^引哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。汰(cm'):2966，1371,U72;H-NMR(ppm):1.10-1,12(6H'd),1,20-U2<3H，dJ="2Hz)，2.28(6H^s),2.41-2.46(1H,dd),2,56.2.6i(1H,dd),3.20-3.27m)，4.44-4.48(1H,m)，6.65-6,"(1H,(U=3.60Hz>，7.20-7.24(2H,m),7'29-7.33(2ftm),7.39-7.41(1H,dd,J=8.08，t.8Hz),.S2-7.55(2H,m)'8.01-8.03(1H，m);'質(zhì)譜(m/z):401.3(M+H)+-實施例39:1-[4，-異丙基-3，-(2-二曱基絲-1-丙|1^)樹絲-111-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(加力2卿，1369,1172，1130;'H-N亂(pjhiO:.U2-1.16(附，tn)，2,35諷s),2,95-譜(1H，m),.3,^-3.27(IH,m),3.77-3.豕,(1H，m)，3.99-4.02(1H,m>,6.65*6.66(1H,m>,7.22-7.25(3H,m),7.32(1H,m),7,42-7.44(1H，mh7.53-7.55(1H,d,J-7.76他),7.56-7.57(1H,d.J=3.64Hz),8.加-質(zhì)譜(mfe):401.3(M+H)+,實施例40:1-[4，-異丙基-3，-(]\,^二甲基絲乙猛)樹絲-3-甲基-111-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(cm.1):2訴5，1369,1215,1172;,H-NMR(ppm〉！.U-1.13(6H<U=6.92Hz),2.24(3H，s),2."(6H,s),2.74(2H,t)，323-3.26(1H，m)，-4.05(2H,t>,7.20-7,34(SH，m),7.40-7.42(IH，dd,J=8.05、1.84Hz)，7.45-7.47(1H,d，J=8.18.Hz),7鄰-8.00(1H，d，J-8.23Hz);質(zhì)譜(mfe):切l(wèi).3(M+Hf.實施例41:1-[4，-異丙基-3，-(]\,]\-二甲基絲丙|1^)輛絲-3-甲基-111-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm,):2960，1369，1174;'H-NMR(ppm):1.12-U3紙4J=6.92),-l鄰(2H，m),2.17-2.27(9汰s乂244-(2H^t),3,21-3,25(1&m),3鄰-3鄰(2H,t)，7.18-7:20(1H,d,J=8.08恥7力-7.33(4H,m),7.37-7.卯(1H，dd^、J=豕.08,1.88Hz),7.45陽7.47d,J-T.84),7.效-8.01質(zhì)譜(m/z):4t5(M+H)+.實施例42:l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二曱基絲乙氧基)輛?；?5-甲氧基-lH-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'，)2956,1477,1357,1234;，H-NMR(ppm〉LT1"1:B(6H,d),2.34(6H,s)，2-72-2.75(2H，t)'3.22-3.28(1&七重峰)，3.81(3Hs),4.01-4,04(2H，t>，638-6-59(IH,d，J=3.60Hz)'6.91墨6.94(1H,ddJ2.48Hz),6,97-6,卯(1H,d,J-3.抑他)，7.20-7.22(2H，m')，7.39-'7.42(1H，dd,J-8.叫l(wèi).糾Hz),7.51(1H,d,Jw3.6Hz),7.抑-7.卯(IH,d，J=8.96Hz〉；質(zhì)譜(m/z):417.5(M+H)1".實施例43:l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙氧基)糾?；鵠-5-甲氧基-lH-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm"):2卿，1365，1174,1，47;'H-NMR(ppm):U2-U4(6H，銀1.92-l.外(2H，m)，2.26(6H,s),2.43-2.47-3.27(1H，m),3.81(3H,s〉,3鄰-3.外(2H,t)，6.57-6.58(IH,m，J=3.65Hz),6.92-6.94<1H，dd，J=8.96,2.44H多),6.97-6鄰<1H，d'J=2.44Hz),7.19-7.21(1H，d,J=豕.OSHz),7.23(1H，d,，.84Hz)，7.37-7.39(1H,dd,J=8.08,1.84Hz)，"7.S1-7.52(1Hdj3.60Hz),7.88-了.鄰(IH,d，J:90Hz);質(zhì)譜(m/z):43U(M+H)+.實施例44:1-4，-異丙基-3，-(2-二甲基絲丙猛)轉(zhuǎn)絲-5-曱緣-111-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(cm'):2960，i365>1143;'H-NMR(ppm):1.12-1.14(6H，d)U7-U9(3H，d)，2,38(6H,s),3.02-3.06(，H,mX3.23-3.2<J(，H'm),3.Sl(3H,s)，3.82-3.84(1H,m),3.99-4,03(1H，m),6.58-6.59(，H,m>.9l-6.94(1H,dd,J9.00，232Hz);(1H,d,J=2.40Kz)'7.21-7"(2H,m,J=7.6f2.16Hz>,7.39-7.42(1H>dd，J=8,04，1.76Hz),7.51-7.52(1H^，J-3.64Hz)'7.89-7.91(1H,d,J=9-0Hz》質(zhì)譜(m/z):431.3(M+H)+.實施例45:l-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基氨基-2-丙氧基)轉(zhuǎn)?；鵌-5-曱氧基-IH-丐I哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(咖-'):2950,!369,l!72,線'H-NMR(ppm):1■10-1.12(6H,m)，1,21-t.22(3H,<U".122.28(6H,s),i-2,45(IH,m〉,2.55-2.60(lH，m)，3.20-3,25(l扎m),3.814,43-4,47(IH，m)>6,57-6-58—(lfi,d，.J-3.6fiz),6.90-6.93(丁H諷9.0,2.52Hz),6.97-6.98(1H,d，J-2.44Hz),7.19-7.21(IH,d，J-8,12Hz),7.29(1H,d,J=1.76Hz),7.35-737(1H,dd,8.08，1.84Hz),7.49-7.50(IH,d,J=3.6Hz)，7.89-7.91(1H,dJ*9.0Hz);質(zhì)譜(m/z:):430.9(M+H".實施例46:1-[4，-異丙基-3，-(!\，]\-二甲基氨基乙氧基)苯磺酰基-5-氟-111-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(加'，):2950,1362，1201，11S0;'H-麗R(ppm)二1.12-1,14(6H,<U-6.92tfa》2.35(6HsX2.75-2.78(2H,J-5,76Hz),3.24-3.28(，H'm>，4,03-4.06<2H，"J5.76),6.61-6.位(IH,d,J-172Hz),6.92-7,04(IH,mX7.17-7.{9(IH,m〕，7.22-7,25(2H,m),7.40-7.42(1H,dd，J8.08,1.斜Hz)>7.587.59(tJid,J-3.68HzX7.92-7.93(1H,m,J==4.4Hz>;質(zhì)譜(ra/z):405,4(M十Hf.實施例47:1-[4，-異丙基-3，-(]\，]\-二甲基氨基丙氧基)糾?；?5-氟-111-吲咪的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限<加*，):2964,1371,1217,H74:*H-NMR(ppm):1.13-1.14<6H,d,J-6.肪Hz),1.92-，.外(2H.m),2.25(6H,s),2.43-2.46(2H,t，J-7,12Hz),3.21-3.28(IH,七p峰),3.97-4.00(2!it，J=6-2Hz),6.61-<J.62(IH,d,'j=3-68Hz),7.04(，H,m),7.177.23(3H,m),7.37-7.柳(1H，dd,J-8.0,1加他)，7.5豕-7.59(lfid,J=3.68Hz>,7,92-7.96(IH,dd,J=9,08,《4Hz);質(zhì)譜(m/z):4！9.4(M+Hf.實施例站1,，-異丙基-:5，-(2-二曱基絲丙ILiO輛錄]-5-氟-lH-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'1):2964，1462，1373，1174;'H-NMR(ppm):1.12-1.15(犯,m),1.19-1.21(3H,d),2.40卿s)，3.1"3.l5(lH,m),3.24-3.2"OHm、3.84-3.88(1H,m〉，《02-4.仍(1H,m),6.61-6.62(1H>d,J=3-72Hz),7.04-7,05(IH,m),7.17-7.20(1H,m),7.22層7.23(2H,m)，7.41-7.43(H，ddJ=1-8Hz),7.59-7,幼(IH,《J-3."Hz),7.94-8.05(1H，d,J-4.04Hz);質(zhì)譜(m/z):419.4(M+H)實施例妙1-4，_異丙基-3，-(1-二甲基絲-2-丙|1^)輛?；?5-氟-111-丐|哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。R(cnT'):2柳，，373,1247,1182;,H-NMR(ppm):1.10-|.，3(6H,tn),1.21陽i.24(3H,dX2.28(6H,s),2.41-2.45(1H,m),2.56-2.61(IH,m)，？.22-3.26(lgm),4.43-(48(1H，m),6-60-6.6,(IHd,J=■3.56Hz),7.03(IH，<1,J=1.8Hz),7.17-7.19(1H，dd,J=8.76,2.52Hz),7.21-7.23(1H，d,J=8.12Hz),7,30(IH，d,J-UHz),7.36-7.38(1H，d,J=豕08Hz)，7.57-7.58(1H,d,J=3.68Hz)，7,93-7,94(lH,dd,J=4.40Hz);質(zhì)譜(mi).419.4(M+H)':實施例50:l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基絲乙緣)輛?；?5-氟-3-甲基-IH-丐I咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm"):2929,2站2,D砂，H76;'H-NMR(ppm):1.12-1.J4(6H,d，J-6,92H2),2.20(3H,s),2.34<6H,s),2.72-2.75(2H,t，J-5.8tiz),3,22-3,29(1H,m),4.02-4,05(2H,t,J=5.84Hz)，7,04-7.10(2H,m),7.21-7.23(2Hm),7.32(，H,d,J=0.96Hz),7,37-7.39(1H，J=S.朋，1.8Hz),7:91-7.94(1H,m);質(zhì)譜<11^):419.4(1^+11)+.實施例51:l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙ltJ0輛絲-5-氟-3-曱基-lH-吲咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(加.'):2962,1367,1247，,178;，H-NMR(ppm):U2-1.14(6H,<U=6.92Hz)，l.鄰-2.04(2H，m)，2.加(3H>s),2.31(6H,s),2.52-2.55(2fitJ&7.6Hz),3.19-3.25(1H,m),3.95-3.98(2H,tJ-6,16Hz),7.03-7.10(2H，m)，7.19-721(2Hm),7.32:7.36(2am)，7.9卜7.94(IH,m);.質(zhì)譜(m/z):433.4(M+H)+，實施例52:5-甲緣-l-[4，-異丙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基ltJ0輛?；?lH誦吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm1):2966，1614，1467'1361，1139;'H-NMR(ppm):U2-1.13鄉(xiāng)4J-6.84他X1.76-1.90(2H,m)，l鄰-2M(加,m),2.31(5H,bs)，2.66(2H,m),3.加-3.26(1H,m>,11(3H,s)，4.29(IH，ra),6.57-6.58(1H，d,J-3.48Hz),6.卯-6.93(1H,dd'〗=2.17,S.訴6.97(1H,d,J-2,08Hz)，7.15(1H，s),7,20-7.22(1H，d，J-8.09Hz)，7.35-7,37J=7.99Hz)，7.48-7.49(1H，d，J-3.53^z),7.法9-7Jl(1H,d,J-8.97他)；質(zhì)譜(m/2):443.5(M+H)+.實施例53:5-氟-l-[4，-異丙基-3，-(l-曱基p底咬-4-基HiO糾?；鵌-lH-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍73.2-74.5r。R<cn、l):3018,2964,1591,1462,1348,114，；'H-NMR(ppiii):1.13-U5<6H,d,J=6.S9Hz〉，1.77-1.80(2H，m),1.S9-1.91(2H，m),2J1(5H,bs〉.2,59(2H,m),3.22-3.28(1H,m),4J0(IH,m),6.61國6,62(1H，d,J=3.60Hz)'7.01-7.06(IH，dt'J-9.0，2.48Hz),7.16(1H,d，J-M4Hz),7.17-7.20dd,J=泉79,2.4-Hi),7.23-7.25(1H,d,I。8.，3Hz),7.36-738(1H，dd,.J=8.08,1.5Hz),7.S7<IH，4J=3.64Hz>,7.94-7.97(1H,m);質(zhì)譜(tWz):4化4(M+Hr,實施例54:3-甲基-l-[4，-甲基-3，-(l-甲基艱咬-4-基HiO糾絲l-lH-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm.'):2931，2794，！593,1450,,365,1l錄；lH-NMR(ppm):'l.61-1,64(2H,m)，1.83-，JW(2H，m)'2.，5(3H,s),2.21(3H,s),2.24(3H,s>，2.54(2H,m),2.肪(2H,m),4.47(1H,m>,7.24-7.28(，H,m)，7.29(IH,s),7J1-7.32(IH,d,J=l.幼恥7.33-7.35(IH,d《1=豕-34，USHz、7,37-7.41(1H，化J=6.25,U3Hi)，7.464J=1.2Hz)，7.5i-7.S3(1H,4J=7.8Hz)，801-8.03(1H，d,J=8,24Hz);'質(zhì)譜(10/2):鄉(xiāng)，2(^+印+.'實施例55:5-甲猛小[4-乙基-3-(l-甲基p底咬-4-基IU0糾絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(加隱'):2958,11467*，369,1143,1037;'H-NMR(ppm):1-10-1.43(3H,仁J=7.28Hz),1.78(2H,m),1.9t-1.92(2H,m),2,33(3ft》，2.41-2.42(2H,m)，2.55-2.58<2H,q),2.60(2H,m>,3.81(3H，s)，4.32(1H，m),6.57-6.58(1Hd,J-3.5Hz)，6.卯-6.93(IH,dcU-8.9，2.4Hz),6."d，J-2.3Hz),7.14(1&d，J=，.2Hz)，？,16-7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.34-7J6(IH,dd,J-7.8，I-4Hz),7.48-7.49(1Hd,J-3.5HzX7.88-7.90〔1H,d,J8.9Hz);質(zhì)譜(mfe):429.3(M+H)+.實施例56:5-甲猛小[4，-甲緣-3，-(哌吱-4-基H&)糾絲-lH-吲咪鹽酸鹽的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍231.2-232.71:限(cm'，):297g,2927,1615,1435,1371'U43.,1030;'H-NMk(ppm):1.69<2H,m)，l.粉-1.91(2H,m),3,04諷m>,3.17(2H,m)，3.73(3H,s),3.77(3H，s)4.63(IH,m)，6.71-6.72(1H,=3.4Hz),6.砂-6.92(IH，<W,J=8.96,2.12Hz)，7.09-7加(1H,d,J==2.02Hz)，7.13-7-11(1H,d，J"8.7Hz)，7.49(1H,s)，7.5S-7.S3(，H，dd，！一-8.62Hz)，7.74--173〖IH,dJ-3.46Hz),7.84-7.S6(1H,d,J=8.97Hz)，？JB6(1H,bs);質(zhì)譜(m/z):417.4(M+H)+.實施例57:5-曱猛-1-4，-曱緣-3，-(1-甲基艱咬-4-基|1^)糾酖基-111-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):2942，2797,1615，1466,1367,1143,1030;'H-NMR(ppra):1.73-1.78(2H,m),1.84-1.85(2H,.m),2.02-2.04(2H,m)，2.30(3H,s)，2說-2.69(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H，s),"4(IH，"6-6-57(IH，d，J=3.56他)，6.81-6.M(IH,d，J=8.62Hz)>6.89-6》2<出,d<U8.98,2.40Hz)、6.95-6.96(1H，d，J=2.32Hst),7-22-7.23(IH，d,J=2.1Hz),7.45-7.47(2H,m),7.87-7.89(1H,d,J-8.97Hz);質(zhì)譜(!《^):431.3,(\1+)+.實施例58:5-氟-l-4，-甲lL^-3，-(l-甲基派咬-4-基fL^)糾絲-lH-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。2934,2778,1614,1462,1365,1142>1082;lH^NMR(ppm):1.71-1.78(2H,，-!J5(2!im)，2,04(2H,mX2.30s),2.69(2H，m),3.83(3H，s),4.，4(1H,m〉.6.59-6.60(1H,d,J口3.45Hz),6,83-6.85(1H,d,J-8.62Hz)，7.0-7.05(1H，cM-9.0，2.16ffe)，"5-7.18(1H,<W,J-86.7，2.WHz>，7.23-7.24(1H'<J,J=1.76Hz),7.46-7.49(1H,ddJ-8,56，1.84Hz>,7,55-7.56(1H，d,J=3.497.91-7.95(lH,q,J-8鄰,432Hz);質(zhì)譜JU(M+H》+-.實施例外5-氟-1-4，-氯-3，-(1-甲基哌咬-4-基緣)輛酰基-111-丐|咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm'):2950,1463，1366,U76，1046;'H-NMR(ppm):1.77-1.S3(2Iim),-1.93.(2H，m),2.31(3H,s),2.(2H，抑X2.61(2H,nn〉,4.14.(1litn),-6.64(1H,d,J=3.55他)，7.0—"7,07(1H，dt,J=9.0,2.51Hz),7,18-7.20(1H,dd,Js8.63,2,49Hz)，7.27-7.28(1H,d,J=1.99Hz),7.33-7.35(IH，ddJ=8.",2.03Hz),7.40-7.42(IH,d,J-8.34他X7,52-7.54(，H，d,J=3必Hz)，7,91-7.94(羞H，q,J=9.04，438Hz》質(zhì)譜(m/z):423.26>(M+H〉+.實施例60:5-氟-3-甲基-1-[4，-曱氧基-3，-(1-曱基哌啶-4-基氧基)苯磺酰基-lH-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):29,1，67,1088;'H-NMR(ppm):US-U6(2H,ra夂-，.鄰(2H,m〉，2J9(3H,s),121-224(2H,m),2.31(3H，s)'2.70(2H,m),3.82(3H,s),4.18(1H，m)，6,82-6.S4(IH,d,J=8.<5Hz),7.0-7.05(1H,dt，J=8.卯，2.4Hz),7.07-7.10(1H,dd,J-8.63,2.40Hz),7.21-122(1H,d，J=2.、Hz),7.29(1H;A7.44-7.46(，H,dd,J-8.5,2.iHz)'7.9，-7.糾(，H,q，J-8.9,4JSHz);質(zhì)譜(m/z):433.4,(M+H)*.實施例61:5-甲緣-3-甲基-l-4，-異丙基-3，-(l-曱基哌咬-4-基IU0輛酰基1-1H-丐I哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍73.2-74.5TC。IR(cm"):3113，2941,1595，1475,1365,1172;'HNMR(ppm):1.!2-U4(6H,d，J-6.87Hz),1.77-1.91(4H,m)，2.20(3H，s乂2.32(5Hbs乂2,61(2H'm)，3.19-3.26(IH,m>,3.83(3H,s);4.29(1Hm>，6.87(1H，d,Jl.灘Hz),6.卯-6.93(1H，dd，J=8.90,2.23Hz),7.13(1H,s),7.19-7.21(1H，d，J-8,08Hz),7.24(IH，s〉，7.33-7.35(1H，dd,J==8.08Hz>,-7.卯(1H,d>J=8.92Hz);質(zhì)譜(m/z):457.3(M+H)+.實施例6-氯-l書，-曱緣-S，-(l-甲基艱咬一基絲)輛絲wHj引哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍112-115"C。1R(cm，):2966,2786,1581,1459,1374,1140,1092;'H-NMR(ppm):L74-1.77(2H,m),1.78-1,81(2H,m),(2H>m〉，2.31(3H,s),2.70(加，m),3.84(3H,s>，4.22(IH，m〉，6.60-6.6，(iH,AJ-3.44Hz〉，6.S5-6.87(1H,d,Jl-8.62Hz),7.H7.21(1H，dd，J-8.25Hz),7.30(1Hd，J=U2Hz),7.42-7.45(1H，d,J=8.37Hz),7.47-7.52(2H,m),8.02(1H's);質(zhì)譜(m/z):435.;KM""H)+.實施例63:5-溴-l-[4，-甲緣-3，-(l-甲基噥咬-4-基M)糾絲j-iH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍127.2-128"C。JR(加,:2933,2806,1585，1440,136,1，70，1092;-,H-NMR(ppm):1.71-1.78(2H，m),l.斜(2H,m>，2.17-2JS(2H,m)'2.30(3H，s),2.訴(2H,m),3.(3H,s),4.15(1H，m),6.57-6.58(1H,<|，J=3.48他),6.83-6.85<1H,d,J-8.62Hz),7"(1H,d,J=1.87Hz),7.38-7.40(1H，dd,=8.77，1.25Hz),7.46-7.49(iH,ddJ-S.59,1.92Hz>,7:51-7.52(1H,d,J=3.49Hz),7.65-7.66(IH.d，J-1.11Hz),*7.秘-7-肪(lH,d，J=S.78Hz);質(zhì)譜(,n/z):479.2(M+H廣實施例64:3-溴-5-氟-1-[4，-甲|1^-3，-(1-曱基艱咬-4-基*^)樹?；?111-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):2942,2795,1468，1370,1031;化NMR(ppm):1.88-1.97(4H,m),2.17諷m)，2.29(3H,sX2.76-2.79(2H，m)，3.卯(3H，s)，4.24(1H,m),6,59-6.60(IH,d,J=3.65Hz)，6.91(1H,d,J=2,46HzX6.93-6.96(1Hd，J8.96Hz),7,20-7.22(1H'dd,J=2.44Hz)'7.52-7,56(lt^q，,4.32Hz>,7.77-7/78服d,J=3.67Hz>，7.92-7.95(1H,d，J=8.95Hz);質(zhì)譜(m/z):(M+H)+.實施例65:3-溴-5-氟-l-4，-乙基-3，-(哌咬-4-基狄)輛絲-lH-丐l咮鹽酸鹽的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍289.9-291.5"C。m(cirT1》2965,2794,1593>1467，1375，1154，1031;'H-NMR(ppm):1.04-1.08(3H,t>J=7.48Hz),1.75-1.78(2Hm),2,0-2.^4(2H，m),2.53習2.5豕、(2H,q，J-7.43Hz)，3.11-3.16(4H，m>,4.86服m),7"732眺m),7.38-7.40(1Hd,J=7.82Hz)，7.53-7-55(2H，d，J-S.8,2他),8.06-8.10OH.AU-8.96,4.32Hz),8.29(1H,s),8.59(1H>bs),8.72(IH,bs);質(zhì)譜(m/2〉:4811,483.，(M+H廣實施例66:5-氟-l-[4，-乙基-3，-(哌咬-4-基IL&)^^酰基]-lH-吲哚鹽酸鹽的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍201.46-204.21"C。1R(cm'》2966，2935，1593,1461,1370，1139，1037;'H-NMR(ppm):1.12-1.15(3H,t,J-7.43叫1.92(2H,m)，2.07-2<12<2H,m),2.61-2.66(2H,q,J=7.23Hz)'3.12-3.21(4H,m)，4.76(1H，m),6,70-6.Tl(1H,dJ=3.45Hz)，7,06-7.11(1H'<it,J=9.0Hz),7.24-7.26(fH,dd,J=&79Hz),7J1-7.35諷m),7.46-7.48(IH,d,J==3.5Hz)，8.06-8.10(〗H，q,J=8,96，4.32Hz),8.29(1H,s\859(1H,bs>,7.99-8.03(1H,dd,J=多.95,4.35Hz);質(zhì)譜(m/z):403.2(M+H,.實施例67:3-溴-5-氟-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基哌啶-4-基氧基)糾?；?lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍133.2-134.5X:。IR(cnT":3145,29砂，27的，，614,15砂,1365，1153;'H.函R(ppm):U2-1.26(3H^J-7.52Hz),1.74-L79(2H，m),1.94(2汰rn),2ji(3H,s)，2.32-2.35(2H，m>,2.57-2.63(4H,m)，4.33(IH，m)，7.08-7.10(IH，d"J=8鄰,2.55Hz),7.，5-7.16(lH,(U=2.65H2),7.n(lH,d,J-2.5Hz)，7.20-7.22(lH,d,J-7.97Hz)，7.35-7.38(1H,dtU-7.93，1.8Hz),7.63(1H，s);7,95-7.鄰(1H，叫J-9.05，4J，Hz);質(zhì)譜(m/z):4§5.2<M+H)+.基-3，-(l-曱基哌咬-4-基緣)輛錄HH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):3144,2柳,2932,1589,1368,1M7;'H-NMR(ppm):U卜1.，5(3H,tJ=7.52Hz)，1-24~1.27(2H,m),1.78(2H,m)，1.95諷m);2:25('3H;s>,2."(2H,m),2.56-2j豕(2H,化J=7.32Hz〉,4.35(lH,m)，6,抑-6.6(，H,d,J,-3.49Hz),7.!9-7.21(1H，m),732(4H,m),7.50-7.53(1H,d,■!=3-67Hz〉,豕.W(1H's);質(zhì)譜(m/z):47720(M+H)+.實施例69:l-[4，-乙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基HiO絲絲-lH-丐l哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm1):2934,27鄰，1593,1491，1373,"70,1041;，H:NMR(ppm):1.09-U3(3H，"J=7,52Hz),1.74-1.75(2H,ra),1.89(2H,m)，2.30(3H,s>，2.34-2.39(4H，m),2.54陽2.60(2Hq,J=7.48);4.30(1H，m),6,64-6必(IH，<U■=3.72Hz>,7.15-7.20(2H,m),7.22-7.24(IH，J=7.97Hz)7.28-7.32<1H,<M-1.19Hz),7.35-7.38(IH,d，J=7,9，1.8Hz),7.51-7.53(2H,m),7.99陽S.02(，H，d,J=8.32Hz);質(zhì)譜(m/z):3狄3(M+H廣實施例70:6-氯-l-[4，-乙基-3，-(l-曱基艱咬-4-基緣)輛絲-lH-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm'):2930,27訴，1594，1490,1376,1169,1042;，H-NMR(pptn):1.U'1.15(3H,lJ".51他),1.76-1.79諷m),1.95(2H，m),2.31(3H,s),2.35-"9(2H,m),2,57-2.62(4H,m)，"5<1H,m),6.61-6-62(1H,d,J=3.59他),7.19.7.21(2Hjd),7,23-7.24(1H,d，J-1.48他)'7.34-7.36(1H,dd,J=7.9,1.66),7.42-7.44d,J.38Hz),7.52(1H，d,J-3.6Hz),8.04(IH,s);質(zhì)譜(m/z):433.3(M+H)+.實施例71:5-氟-l-[4，-乙基-3，-(l-曱基哌咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm1):2930，2800,1608，1495，13訴，1HO,1044;'H-NMR(評)i.U-1.14(3H，t,!-7.52Hz),IH."(2H,m),1.88-l.卯(2H,m),2.31(3H,s),2J5.2J7(2H，m),2.56-2.61(4H,m),4.30(1Hm).《6l-6.62(1H,d，J=他)，6.99-7加(H,dt,J=9.04,2.47Hz),7.15-7.19(3H,mjb7.34-7.36(，Hdd,J=7.9，1.58)，7.56-7-57(IH,d,J=3.6Hz),7.93-7.96(1H,d(U=9.02,4.39Hz);質(zhì)譜fm/z):417.57(M+Hf.實施例72:5-氟-3-曱基-l-4，-異丙基-3，-(l-曱基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?lH-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm'):2941，1595，1467，1369,1139;'H-NMR(ijpm):1.13-1.14(6H,d,J=6.88Hz)，，,74(2Hm>,HI,90(2H,m),2.20(3H，s),2.31(5Hbs),2.59(2H，m)，3.23-3.28(IH,m>,4.2.9(IH,m),7.00-7.0S(1H,"J=2.4,Hz),7加-7.11(1f5，dd，J=8.67，2.4Hz),7.14(1H>s>,7.，9-7.21(1H，d,J=8的Hz)'7.3i-7.35(2H,m),7.92-7曙鄰(IH,dd,J=8-95,4.35Hz);質(zhì)譜(mfe):445.5(M+H>+.實施例73:5-溴-l-4，-異丙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基IU0絲?；鵋H-丐l咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm"):2956,.1581,，444，，373,"70;質(zhì)譜(mfe):491.2(M+H>+;實施例74:5-溴-l-H，-氯-;3，-(l-甲基哌咬-4-基SJ0糾酖基HH-P引咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cih'，):2939,1582,1474，1377,ll萬；，H-NMR(ppm):t.82-(2f^m)kiO-2.02(2H，m)，2.32<3H,s>，2.61(2H,m),2.84(2H,s)，4.34(眠m),"1.6.62諷<U=3.69Hz)，7.26(1H,s);7J3-735(1Hdd,-2加，&.3.4Hz>，7.40-7.43(iHm>,7.賴-750(1H，d，J=3.67Hz),7.67-7說(1H，d,J-LMHz)，7.85-7.87(H,d,J-8.8Hz);質(zhì)譜(m/z):483.I(M+H)+.實施例7S:6-甲綠-l-4，-氯J，-(l-甲基艱啶-4-基IL^)糾絲-lH-丐l哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm1):2940，153J2,1柳，1374，1173;'H-NN4R(ppm):1.67-1.81(2H,鵬Xl.弱-(2H,m)，2.29(5汰bs),2.59-2.61(2H,m),3.86(3H,s),4.32(iH,m)，6,58-6J9(H'<U=3.61Hz),6.85-6.88(舊,dd，J=豕A2'2，Hz〉，7.27(1H,d,J-1.82他),730-7.4m),7.51-7.52(1H，d,J-1.97Hz);質(zhì)譜(m/z):，35.3(M+H〉+.實施例％:S-溴-l書，-乙基Kl-甲基哌焚^-基緣)輛錄-iH-丐l咪的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。'H-NMR(ppm):l.H-I.M諷"=7.48Hz〉,1.76-1.77(2H,m〉,l激-，鄰(2H,鵬),2.32(4H,m〉,2.56-2.6，(5H,m》429-4J2(1H,m),6.58-《60(1H，Jf3.6Hz)，7.14《1H,d,J-1.，Hz),-7.19(W，d，h7.96Hz),7.34-7.36(1Hdd，J=7.84Hz),7.39-7.4!(IH,dd,J-8.8Hz),7.53-7.54(IH,AJ=3.68Hz),7.66-7.67(IH，d,J1,84Hz)>7激-7.卯質(zhì)譜(m/z):477.2(M+H/;實施例77:6-氯-l-3，-(l-甲基哌咬-4-基ll^)輛絲-m-吲哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。質(zhì)譜.(ro/z):40S,3(M+H)、實施例78:6-氯-l-W，-氯-3，-(哌咬-4-基HJ^Ut酰基I-lH-吲哚鹽酸鹽的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。熔點范圍:258.3-259.5TC。IR(cm"):3082,&35，2757，15抑,13知，1178;'H-NMR(ppm):1.76-1,81(2H,m)，2.02.04(2H'm),3.10-3.16(4H,m〉，5.01-5.02(IH，mX7.30-7.33(1H,dd，J=8.42，1,84Hz),7.56-7.59(1H,d本Jf=8.41，2-02Hz)，7-62-7.64(1H,d'J8,42Hz〉，7.69-7,71(1H，d，J="H乙)，7.85(1H,d,J=2.04Hz)，7.卯-7.91(1H，d,J-3.68Hz)，8.02-8.03(1H，d，J-WJ5Hss)，8.7t諷bs).質(zhì)譜(m/z):425.2(M+Hf;實施例本氯-l-W，-甲基J，-(N，N-二甲基絲丙IL^)輛絲-iH-兮l咪的制備利用與實施例16中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(cm"):2927，1376,1252，"67，756，682;'H-NMR(ppm):2.04(2H,2.19(3H，s),2.36(6H,s)，2.59-2-63〖2H，t);3.97—4.0(2H，仁J=6.12),6.76-6.78(1H,d，J-3.64Hz),7.15-7.18(1Hd,J=3.肪)，7,2,-7.23(3H,mX7J5-7.37(1H,d,J=7.86Hz),7.59-7.60(1H，d,J=3.幼Hz),7.88(1H，m);質(zhì)譜(mfe):'407.4，409.2(M*H)+.實施例80:5-甲猛-l-[3，-(N,N-二甲基絲乙猛)輛酖基-lH-^咮的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。限(加"):2943,1468,1370,1226,1148,1031;'H-NMR(ppm):2.34(6H,s),2.71-2.74(2H，1>J=5.52他)》(3H，s),4.01-4.04(2H,J=5.52Hz),6.58-6.59(IH,d，J。3.6Hz)，6,91-7加(3H,m),7.28-7,42(3H，m),7.49-7.50(IH,d，J=3.64Hz)，7.86-7.88(1H,d,J=9.08Hz);質(zhì)譜(m/z):375.3(M+H)*.實施例81:l-[3，-(N,N-二甲基氨基丙緣)糾?；?lH-吲哚的制備利用與實施例4中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cnT'):2945，，"5，1373,'2"M74;畫HWMR(ppni):，.88陽1.95(2H，m,J=7.20Hz),2.20(6H,s),2.39-2.42(2H,"=7.，2Hz)，3.-3鄰(2H，t,J=7.12Hz>,6.66(lH,d，J=3.40Hz),7.01-7.04(1H,m),7.21-7.43(5H,ra>,7,52-7,54(舊，d，J=7.76Hz),7,55-7.56(lH，d，J=3.7他X7.訴-8.00(1E^d，J=8.30Hz);質(zhì)譜(m/2):359.7(M+H)+.實施例82:l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基絲丙ll^)輛絲-lH-吲哚的制備利用與實施例1中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。扱(加"):2柳，，371,1172,1130,673;'H-NMR(ppm):U2-U4(6H,d，J=6.96),1.93-2.00(2Hquin,7.52Hz)，2.27(6H,s),2.43-2.48(2H,t,7.16Hz),3.20-3.27(1H,七考畔J=6.92Hz),3.97-4加(2H>t,Hz)，6.65-"6(1H,d(U=3.72,0,64Hz),7.20-7.22(1H，d,J=8.2-附7,24-7.26(2H,m),一7.M-7.34m>,7.40-7.42(1H,d,8.08,1.847.53-7.55(1H,d,J=7.72Hz),7.56.(1H,d,J3.68Hz),8,00-8.02(1H,dd,J=8.32,0.72Hz);質(zhì)譜(m/z):4(HJ(M+Hf.實施例83:5-氯-l-4，-氯-3，-(l-甲基哌咬-4-基IL^)^t?；鵌-lH-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(咖-'):2訴1，，442，137豕，I2$8,1173;'H-NMR(ppm):1.80-1.84(2Hm)，1.97-2.04(2H,m),2.36(3H，s>,2.45(2H,m),2.64-2.67諷m),4.39(舊,bs),6.62-6.63(1H，d,J=3.63H",7.26-7.29(2H,m),7.34-7.36<W,J=8,34'1.94Hz),7.41-7.43(1H,d，J=8.34他),7.51(1H，s)，7.51-7.52(1H,d，J=3.56Hz),7.89-7.92(1H,d，J=8.82Hz);質(zhì)譜(m/z):4!J9,2,441，3，442.3.(M+H廣.實施例84:l-[4，-氯-3，-(l-甲基哌咬-4-基氧基)輛酰基-5-甲猛-3-曱基-IH-丐I哚的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。1R(cm'):2949,2362，1S35,1353,1258,1174;'H.NMR(ppm):1.72-l.加(2H,m),1.84-1.89(2H,m)，2.19(3H,s),2.30(5H,bs),2.59-2.61(2H，m)，3.83(3H，s),4.31(1H，m)，6.86-6.87(1H，d,J=2.32Hz),6.卯-6-93<1H，dd，J=8鄰,2.41Hz),7.19(IH，S),7.24(1H,d,J=，.76Hz)，7_29-7.31(1H,dd,J=8.32,1.84HzX7.35-7J7('H,d,J=8.32Hz),7.86-7.88(，H,d,J=8%Hz);質(zhì)譜(m&):449.3,451J<rt+H)\實施例8S:1-[4，-乙基-3，-(1-甲基哌咬-4-基|1^)輛絲1-5-氟-3-甲基-111-吲咮的制備利用與實施例7中所給出的相似的方法(其中做了一些不重要的改變)來制備上述衍生物。IR(cm'):2964,2783,1592,1362,1252,1172;'H-NMR他m):1,10-1.13(3H;7.52Hz)，1.70-1.76<2H，m)'1.78諷mX2.19(3H,s)，2.31(5H，bs),2.54-2.60(4&4.30(1Hm>，6.99-7.04(IH，"J=8鄰,2.46Hz),7-07-7.10(1H,dd，J=8.69,2.4S他)》7.13d，J=1.38Hz>,7.15-"7(lftdJf*7浙H^),7.30(IH*A7.32(1Hd之Js1,58Hz);7.90-7-94dd,J=856,4.36他).質(zhì)譜(m/z):431,3(MtH)+;實施例86:食物^LV測量4吏用從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下測定通式(I)化合物對良好飼喂的大鼠的食物^A的長期作用。將大鼠在單一的舍籠中飼養(yǎng)28天。在此期間，給大鼠口服或腹膜內(nèi)(ip)給予含有式(I)化合物的組合物或相應的不含所述化合物的組合物(載體)(對照組)，每日一次。給所述大鼠自由提供進食和飲水。在第O、1、7、l4、21和28天，給予大鼠預先稱重的食物。基于常M^礎測量食物^LA和重量增加。食物攝取方法還公開于文獻(Kask等，EuropeanJournalofPharmacology,414,2001，215-224和Turnball等,Diabetes,vol51,August,2002，以及一些內(nèi)部修改資料)中。所述文獻中的相應部分在此作為參考并入本文，它們構成了本發(fā)明公開內(nèi)容的一部分。當以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或這二者的劑量進行時，一些代表性化合物表明食物攝取具有統(tǒng)計學上的顯著性降低。實施例87:含有式(I)化合物的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>合并所述成分并使用溶劑(例如甲醇)造粒。然后干燥制劑并用合適的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。實施例88:用于口服施用的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>將各成分混合并分散到膠嚢(各自含有約100mg)中；一粒膠嚢大致為全天劑量。實施例89:液體口服制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>將各成分混合以形成供口服施用的混懸液。實施例90:腸胃外制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>將活性成分溶于一部分注射用水中。然后攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液補足重量，通過0.2微米的濾膜過濾并在無菌條件下包裝。實施例91:栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>使組分熔化在一起并在蒸汽浴上混合，傾倒到容納2.5g總重量的模具中。實施例92:局部用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱到約6ot:。然后在劇烈攪拌下加入足夠量的約60'C的水，以乳化所述各組分，然后加入水適量至約實施例93:對象識別任務模型使用動物認知模型(對象識別任務模型)來評估本發(fā)明化合物的提高認知特性。將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實驗動物。每一個籠中容納四只動物。在試驗前一天給動物減少20%的食物，在整個試驗過程中可隨意飲用水，并維持12小時的白^/黑夜循環(huán)。并且，在沒有任何對象的情況下使大鼠習慣于單獨的場地l小時。在熟悉試驗(T1)和選擇試驗(T2)的一小時前，一組12只大鼠口服接受載體(lmL/Kg),而另一組動物口服或腹腔注射(i.p.)接受式(I)化合物。在由丙烯酸樹脂制成的50x50x50cm的敞開區(qū)域中進行試驗。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨地放在所述敞開區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個獨自被黃色遮蔽帶(al和a2)覆蓋的相同對象(塑料瓶，12.5cm高x5.5cm直徑)放置在兩個相鄰的距壁10cm的角落中。在用于長期記憶測試的(Tl)試驗24小時后，將相同的大鼠放在如將其放在Tl試驗的相同場地中。在選擇階段(T2)中，在一個熟悉對象(a3)和一個新對象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12cm，直徑為5cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開的區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對象呈現(xiàn)類似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗期間，通過秒表分別記錄每個對象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動觸須同時在小于1cm的距離處將鼻子指向?qū)ο?。不把坐在對象上看作是探索活動，然而，這也是很少觀察到的。Tl是探索熟悉對象(al+a2)所消耗的總時間。T2;l探索熟悉對象和新對象(a3十b)所消耗的總時間。根據(jù)Ennaceur，A.，Delacour,J.，1988,Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.，31,47-59的描述進行對象i人知試驗。一些代表性的化合物已顯示出積極效果，即表現(xiàn)出提高的新對象認知，即增加的對新對象的探索時間和較高的識別指數(shù)。實施例94:由5-HT6R拮抗劑誘導的咀嚼/打哈欠/伸展使用重200~250g的雄性Wister大鼠。在測試日期的前兩天每天給予大鼠注射載體并放置在單獨的透明的室中l(wèi)h，以使其習慣于觀察室和測試步驟。在測試當天，在施用藥后立即將大鼠放置到觀察室中并在注射藥物或載體后的60~90分鐘連續(xù)觀察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在施用藥物前60分鐘，給所有動物腹膜內(nèi)注射施用0.1mg/kg毒扁豆堿。在30分鐘觀察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運動的平均數(shù)。參考資料(A)KingM.V"SleightA"J"WoolleyM.L.，andet.al.Neuropharmacology,2004,47，195-204。(B)BenteyJ.C.，BoursonA.，BoessF.G,FoneK.C.F"MarsdenC.A.，PetitN.,SleightA.J.,BritishJournalofPharmacology,1999，126(7),1537-1542)。實施例95:水迷宮水迷宮裝置由黑色有機玻璃(TSEsystems,Germany)構成的圓形池(直徑為1.8m，高為0.6m)組成，注水(24t2。C)，并在之下設置用于,動物的廣角攝影機。將位于水面下lcm的100112有機玻璃平臺放置到四個假想象限之一的中心，其對所有大鼠保持恒定。用于構建迷宮和平臺的黑色有機玻璃不提供引導逃離行為的迷宮內(nèi)暗示。相反，訓練室提供幾個強的迷宮外視覺提示，以有助于形成逃離學習所必需的空間圖。采用自動跟蹤系統(tǒng)，[Videomot2(5.51),TSEsystems,Germany]。該程序分析通過數(shù)碼攝像K和確定i^長度、游泳速度以及在水迷宮的每個象限中的i^次數(shù)和所消耗的游'^#續(xù)時間的圖像獲WL得到的視頻圖像。參考資料(A)YamadaN"HattoriaA"HayashiT"NishikawaT"FukudaH.等，Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004,78,787-791。(2)LinderM.D.，HodgesD.B.，HoganJ.B.，CorsaJ.A"等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,307(2)，682-691。實施例96:消極躲避裝置在單一試驗步驟中通過光亮-黑暗消;feJMa范例訓練動物。訓練裝置由長300mm、寬260mm、高270mm的構建為已確定設計的室組成。前部和頂部是透明的，以允許試驗人員觀察動物在該裝置中的行為。室被分為兩個隔室，由包舍沒置在接近室的前部的50mm寬、75mm高的小孔的中部隔離物隔開。測得較小隔室的寬度為9mm并包含低功率(6V)光源。測得較大隔室的寬度為210mm并且無光照。該黑暗隔室的地板由16根直徑5mm、間隔12.5111111的水平不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16才沐通過柵格地板一次。針對大鼠對照組計算出40~60微歐的電阻，并由此校正裝，。檢測動錄步嚴如先前所述的進行該試驗。使用重200~230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗前l(fā)h將動物帶到實驗室。在訓練當天，將動物面向裝置的明亮室后部放置。一旦動物完全轉(zhuǎn)過來面對室的前面時即啟動計時器。記錄1暗室的延遲(通常<20s)，并將完全1暗隔室后將無法逃脫的0.75mA的持續(xù)3s的足部刺激施加給動物。然后將動物放回到它們的籠中。在每個訓練期間之間，將室的兩個隔室進行清理以除去任何混雜的嗅覺線索。通過使動物返回到明亮室并記錄其^暗室的延遲來評價訓練后24h、72h和第7天對該抑制性刺激的回憶，采用300s的標準時間。參考資料(A)CallahanP.M.，IlchC.P"RoweN.B.，TehimA.，Abst.776.19.2004，Societyforneuroscience，2004。(B)FoxGB.,ConnellA.W.U.，MurphyK.J.,ReganC.M.，JournalofNeurochemistry,1995，65，6，2796-2799。實施例97:人5-HT6受體的結(jié)合試驗可以根據(jù)下列步^J"化合物進行測試。材料和方法受體源在HEK293細胞中表達的人重組體放射性配體[3HLSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度■[1.5nM非特異性決定子曱磺酸美賽西平(Methiothepinmesylate)--lH-吲哚；5-氟-l-3，-(N，N-二曱基絲乙猛)樹gl-lH-吲哚；5-溴-l-(3，-[N,N-二曱基氨基乙IU0樹?；?lH-吲咮；5-氟-l-[3，-(N，N-二甲基氨基丙緣)輛絲-lH-吲哚；5-溴-l-[3，-(N，N-二甲基絲丙猛)輛絲-lH-吲哚；l陽[3，-(N，N-二甲基絲丙猛)絲絲]-5-甲IL^-lH-吲哚；l-[3，-(l-甲基旅咬-4-基緣)樹絲-lH-吲哚；5-氟-l-[3，-(l-甲基哌咬-4-基緣)輛絲-lH-吲哚；5國甲緣-l-[3，-(l-曱基艱咬-4-基猛)樹絲-lH-吲哚；l畫[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲乙猛)輛絲-lH-吲哚；5-氟-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙緣)樹絲卜lH-吲哚；5-溴-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二曱基絲乙猛)糾絲-lH-吲哚；l國[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲乙猛)輛絲-5-甲IL^-lH^I哚；5畫乙縣-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基猛乙猛)糾絲]-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲乙lLiO樹絲-lH-吲哚；l畫[4，-甲基-3，-(N,N-二甲基絲丙猛)糾絲-lH-吲哚；5畫氣小[4，-曱基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)輛絲l-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)樹絲-lH-吲哚；l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基猛丙緣)絲絲-5-曱fl^-lH-丐l哚；5畫乙H^-l-[4，-甲基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)糾絲-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-曱基-3，-(N,N-二曱基絲丙HiO輛絲HH-吲哚；6-氯-l-[4，-曱基-3，-(l-甲基艱咬-4-基IU0^t絲-lH-吲哚；l-[4，-甲基-3，-(h甲基派咬-4-基ltJ0絲絲HH-吲哚；5-氣小(4，-甲基-3，-(l-曱基哌咬-4-基IU0輛iti0-lH-吲哚鹽酸鹽；4畫氯-l-[4，-甲基-3，-(l-甲基哌咬-4-基猛)樹絲-lH-丐l咮；1-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基氨基乙狄)輛耽基l-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-乙基-3，-(N,N-二曱基絲乙IU0輛絲-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基狄乙HiO輛醋]-5-曱lL^-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-乙基-3，-(N，N-二曱基絲乙ftJ0輛絲-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲乙緣)^t絲-5-氟-lH-吲哚；l-4，-乙基-3，-(N，N-二甲基猛丙緣)糾絲l-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基絲丙ltJ0輛錄]-lH-丐l咮；l畫[4，-乙基-3，-(N，N-二甲基樣丙猛)輛絲-6-氯-lH-吲咮；l國[4，-乙基-3，-(N,N-二甲基狄丙緣)輛絲-5-曱緣-lH-吲哚；l-[4，-乙基-3，-(N，N-二曱基絲丙猛)樹絲-5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基狄乙緣)輛絲-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯磺?；?5-甲氧基-3-甲基國1H-P引咮；l-4，-異丙基-3，-(l-二曱基絲-2-丙liJ0樹絲-lH-吲哚；l-4，-異丙基-3，-(2-二甲基絲-l-丙IU0樹絲HH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基狄乙ltJ0輛絲-3-甲基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙fU0糾絲-3-甲基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基丙氧基)苯磺?；?5-曱氧基-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(2-二甲基狄丙IU0輛絲-5-曱狄-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基氨基-2-丙氧基)苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲咮；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基絲乙IU0糾絲-5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基絲丙SJ0樹絲-5-氟-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(2-二甲基絲丙緣)輛絲-5-氟-lH-丐l哚；l-[4，-異丙基-3，-(l-二甲基絲-2-丙HJ0輛跣基-5-氟-lH-吲哚；l畫[4，-異丙基-3，-(N,N-二甲基氨基乙氧基)苯磺?；?5-氟-3-甲基-lH-吲咮；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基氨基丙氧基)苯磺酰基-5-氟-3-甲基-lH-吲哚；5-甲猛-l-[4，-異丙基-3，-(1-曱基派咬-4-基猛)糾?；鵠-lH-吲哚；5-氣-l-[4，-異丙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；3-甲基-l-[4，-甲基-3，-(l-曱基哌咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5-曱猛-1-[4，-乙基-3，-(1-曱基哌咬-4-基緣)樹絲]-lH-吲哚；5-甲猛-1-[4，-甲猛-3，-(艱咬-4-基緣)樹絲-lH-吲哚鹽酸鹽；5-甲絲-1-[4，-甲猛-3，-(1-甲基派咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5國氣-1-[4，-甲緣-3，-(1-曱基派咬-4-基猛)輛絲-lH-吲哚；5-氣-l-[4，-氯-3，-(l-甲基艱咬-4-基緣)輛絲卜lH-吲哚；5-氟-3-甲基-1-[4，-曱氧基-3，-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯磺?；鵋H-吲咮；5-甲氧基-3-甲基-l-[4，-異丙基-3，-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯磺酰基-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-甲緣-3，-(l-曱基哌咬-4-基HJ0樹絲]-lH-吲哚；5-溴小[4，-甲緣-3，-(l-曱基艱咬-4-基緣)輛絲]-lH-吲哚；3-溴-5-氟-1-[4，-甲絲-3，-(1-甲基P底咬-4-基HJ0糾絲-lH-吲哚；3-溴-5-氟-l-[4，-乙基-3，-(哌咬-4-基緣)樹絲-lH-吲哚鹽酸鹽；5-氟-l-[4，-乙基-3，-(P底咬-4-基緣)樹絲-lH-吲咮鹽酸鹽；3-溴-5-氟-l-[4'-乙基-3'-(l-甲基哌咬-4-基HiO糾絲-lH-吲哚；6-溴-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基HS0糾絲-lH-吲咮；1-[4，-乙基-3，-(l-甲基派咬-4-基fL^)糾絲-lH-吲哚；6畫氯-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基IL^)輛絲I-lH-吲咮；5-氟-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基旅咬-4-基猛)輛絲I-lH-吲哚；5-氟-3-曱基-l-[4，-異丙基-3，-(1-曱基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?lH-吲哚；5-溴-l-[4，-異丙基-3，-(l-甲基艱咬-4-基HJ0輛綠]-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-氯-3，-(l-甲基哌咬-4-基緣)糾絲-lH-吲哚；6國曱猛-l-[4，-氯-3，-(l-曱基艱咬-4-基IU0^t絲]-lH-吲哚；5-溴-l-[4，-乙基-3，-(l-甲基哌咬-4-基緣)輛絲-lH-吲哚；6-氯-l-[3，-(l-曱基哌咬-4-基緣)輛絲]-lH-吲哚；6-氯-l-[4，-氯-3，-(派咬-4-基H^)樹絲-lH-吲咮鹽酸鹽；4-氯-l-[4，-曱基-3，-(N，N-二甲基樣丙HiO輛絲-lH-吲哚；5誦甲緣-l-[3，-(N，N-二甲基猛乙猛)絲醋-lH-吲哚；l國[3，-(N，N-二甲基絲丙猛)輛絲I-lH-吲哚；l-[4，-異丙基-3，-(N，N-二甲基絲丙緣)輛絲-lH-吲哚；5-氯-l-[4，-氯-3，-(l-曱基派咬-4-基緣)糾絲HH-吲咮；1-[4，-氯-3，-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯磺?；?5-曱氧基-3-甲基-lH-吲咮；l-[4，-乙基-3，-(l-甲基派咬-4-基緣)糾絲-5-氟-3-甲基-lH-丐l哚。8.—種制備權利要求l中所定義的式(I)化合物的方法，其包括在惰性溶劑存在下于環(huán)境溫度下利用合適的堿使式U)化合物與胺衍生物相接觸以得到式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a)其中所有取代基如權利要求l中所定義。9.權利要求8所述的方法，其中所述堿選自碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫化鈉。10.權利要求8所述的方法，其中所述惰性溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、水、二曱基甲酰胺、二曱基亞砜和甲醚。11.一種制備權利要求l中所定義的式(I)化合物的方法，還包括(1)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(2)除去任意保護基團；或(3)形成其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。12.—種治療有此需要的患者中與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括向所述患者提供治療有效量的權利要求1-7中任一項所定義的式(I)化合物。13.權利要求12所述的方法，其中所述病癥是運動失常、焦慮癥、認知障礙或神經(jīng)退行性疾病。14.權利要求13所述的方法，其中所述病癥選自注意力缺陷障礙，強迫癥，藥物、酒精或煙堿成癮戒斷，精神分裂癥和抑郁。15.權利要求12所述的方法，其中所述病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥和抑郁。16.權利要求12所述的方法，其中所述病癥是注意力缺陷障礙或強迫癥。17.權利要求12所述的方法，其中所述病癥是中風或頭部創(chuàng)傷。18.權利要求12所述的方法，其中所述病癥是進食障礙或肥胖。19.一種藥物組合物，包含權利要求l所定義的化合物及藥學上可接受的載體。20.權利要求l-7中任一項所定義的式(I)化合物，用作藥物。21.權利要求l-7中任一項所定義的式(I)化合物在制備用于治療與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。22.—種用于測試拮抗劑和對5-HT6受體具有選擇性的拮抗劑的方法，包括施用權利要求l的化合物并觀察所述動物的反應；將所述反應與對照動物相比較；以及將未知活性的其它化合物施用給所述實驗動物。23.權利要求1的式(I)化合物用于預防或治療CNS病癥、進食障礙、胃腸道疾病、血液病、疼痛疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥的用途。24.—種利用權利要求l所定義的式(I)化合物來預防或治療CNS病癥、進食障礙、胃腸道疾病、血液病、疼痛疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥的治療方法。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的氨基烷氧基芳基磺酰胺化合物、其衍生物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學上可接受的組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽以及含有所述物質(zhì)的藥學上可接受的組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT₆受體功能相關的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病癥、血液病、進食障礙、與疼痛相關的疾病、呼吸疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。文檔編號A61P25/00GK101675032SQ200880014440公開日2010年3月17日申請日期2008年4月15日優(yōu)先權日2007年5月3日發(fā)明者拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,桑托什·維什瓦卡爾馬,納加拉杰·維什沃坦·坎迪凱雷,羅摩克里希納·尼羅吉,阿南德·維賈伊庫馬爾·道拉塔巴德,阿尼爾·卡巴里·欣德,阿迪·雷迪·德瓦拉姆普迪申請人:蘇文生命科學有限公司