專利名稱：一種苯磺酰胺類化合物及其中間體,及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其制備方法和應(yīng)用，以及其中間體和中間體 的制備方法，具體的涉及一種苯磺酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，以及 其中間體和中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射斷層顯像(PET)是當(dāng)代最先進(jìn)的無(wú)創(chuàng)性高品質(zhì)影像診斷新 技術(shù)，使人類第一次實(shí)現(xiàn)了活體內(nèi)分子水平的研究(Olivier Couturier,Andre Luxen,et al..Eur J Nucl Med Mol Imaging,2004,31:1182-1206) 。 PET在腫瘤乏 氧檢測(cè)中的應(yīng)用依賴于對(duì)腫瘤乏氧具有特異性的等正電子發(fā)射核素標(biāo)記的 PET分子探針的開(kāi)發(fā)，而PET分子探針的開(kāi)發(fā)則依賴于標(biāo)記前體的合成。
磺胺類藥物臨床應(yīng)用已有幾十年的歷史，它具有較廣的抗菌譜，而且療 效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、使用簡(jiǎn)便、價(jià)格便宜，又便于長(zhǎng)期保存，故目前仍是僅 次于抗生素的一大類藥物，特別是高效、長(zhǎng)效、廣譜的新型磺胺和抗菌增效 劑合成以后，使磺胺類藥物的臨床應(yīng)用有了新的廣闊前途。2004年Garaj第 一次報(bào)道了碳酸酐酶IX的抑制劑，它的ki是0.12nmol/L，并且有很好的選 擇性(Vladimir Garaj,Luca，Puccetti，et.al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14:5427-5433)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種新的可用作PET分子影像探 針的標(biāo)記前體的苯磺酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，以及其中間體和中 間體的制備方法。本發(fā)明的化合物如式5所示，化學(xué)名稱為4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯 基)-2-乙氧基]-1, 3， 5-三嗪-2-亞胺基}苯磺酰胺。本發(fā)明中，Ts為對(duì)甲基 苯磺?；?br> 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如式5所示的苯磺酰胺類化合物的制備方法，其包括 下列步驟在有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿的作用下，將如式4所示的化合物與對(duì) 甲基苯磺酰氯反應(yīng)即可得如式5所示的化合物。
其中，所述的有機(jī)溶劑及其用量、無(wú)機(jī)堿及其用量及反應(yīng)溫度和時(shí)間條 件為有機(jī)合成領(lǐng)域中酯化反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下無(wú)機(jī)堿較佳的為 氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀中的一種或多種；所述的如式4所示的化合物 與堿、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比較佳的為1: 2: 2 1: 6: 6;有機(jī)溶劑較佳的 為吡啶；溶劑與如式4所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳的為8ml/g 16ml/g;反應(yīng)的溫度較佳的為10 30°C;所述的反應(yīng)時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完 為止， 一般為8 10小時(shí)。
本發(fā)明還涉及一種如式4所示的中間體化合物。
<image>image see original document page 7</image>
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如式4所示化合物的制備方法，其包括下列步驟在
無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的作用下，將如式3所示化合物與乙二醇進(jìn)行反應(yīng)，即可得如式4
所示的化合物。<image>image see original document page 7</image>其中，所述的反應(yīng)較佳的以乙二醇既作反應(yīng)物又作溶劑，乙二醇與如式
3所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳的為10ml/g 15ml/g;所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿較佳 的為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀;所述的如式3所示的化合物與無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的摩爾 比較佳的為1: 1.8 1: 2.5;所述的反應(yīng)的溫度較佳的為70 90°C;所述的 反應(yīng)時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止， 一般為4-6小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的如式3所示的化合物可由文獻(xiàn)方法制得(參考文獻(xiàn)為Garaj V， puccettiL ， Fasolis G， etal. Carbonic anhydrase inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I， II, and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4-trazine moieties [J]. BioorgMed ChemLett， 2004， 14(21): 5427—5433)
N
CI
人
N
+
CI義N人CI
1 2 3
本發(fā)明還涉及如式5所示的化合物作為PET分子影像探針的標(biāo)記前體， 在制備PET分子影像探針中的應(yīng)用。
本發(fā)明所用試劑和化合物除特殊說(shuō)明外均市售可得。 本發(fā)明如式5所示的化合物的最佳總合成路線，如下所示
CI $02NH2 N人NH十『、 d義人U
S02NH2 、
HOCH，CH，OH TsCl NH
OTs
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于
(1) 本發(fā)明的苯磺酰胺類化合物的制備方法的原料簡(jiǎn)單易得，制備方法 簡(jiǎn)單，無(wú)高溫、高壓或敏感試劑的特殊要求。
(2) 本發(fā)明的苯磺酰胺類化合物，可作為合成靶向CAIX的PET分子影 像探針的標(biāo)記前體，以進(jìn)一步制備PET分子影像探針，對(duì)腫瘤乏氧的早期診 斷具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在 所述的實(shí)施例范圍之中。
參考實(shí)施例4-(4, 6-2-氯)-l， 3, 5-三嗪-2-亞胺基苯磺酰胺(化合物 3)的合成
取化合物1(1.84 g,10 mmol)，化合物2(1.72 g，10 mmol)于干燥的三口燒 瓶中，分別溶于10ml丙酮中，冰水浴的條件下，化合物2的溶液緩慢滴加 到化合物1中，恒溫?cái)嚢?0分鐘，隨后滴加10 ml NaOH (1M)，繼續(xù)反應(yīng) 0.5小時(shí)，加入20 ml冰水，過(guò)濾固體，冰水洗滌，真空干燥，得白色粉末 化合4 2.9g，收率90%。
鑒定結(jié)果
!HNMR(DMSO-d6) 5: 11.418 (S， 1H， NH)， 7.837-7.816 (d， 2H， aromatic, J=8.4Hz)，
7.767-7.745 (d， 2H， aromatic, J=8,8Hz)， 7.329(m， 2H， NH2)。 MS: m/z(%): 318.9 (M+-H, 100%)， 302.9 (M+-17, 24.25%)， 254.9 (]VT-64， 17.460/o)， 238.9 (1Vf-80， 28.53)。
IR(KBr): V: 3297.8， 3212.6， 3045.0， 1621.6， 1562.6, 1495,7， 1340.7， 1166.2， 797.8。
參考文獻(xiàn)Garaj V， puccetti L， Fasolis G， et al. Carbonic anhydrase inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I， II， and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4-trazine moieties[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004， 14(21): 5427—5433。
實(shí)施例l 4-[(4， 6-2羥基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亞胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmol)， NaOH (0.2 g， 5 mmol)溶于10ml乙二醇中，在80'C恒溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反應(yīng)完為止，力niOml水，冷卻，過(guò)濾固體，得 白色固體粉末，真空干燥，經(jīng)硅膠柱分離，淋洗劑為V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=20: 1，收集Rf-0.34的組分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥，得到白 色固體粉末0.45g，收率48.5%。 結(jié)果鑒定
1HNMR(DMSO-d6) 5: 10.314 (s， 1H， NH)， 7.869-7.846 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.768-7.745 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.222(s， 2H， NH2)， 4.915-4.887 (t， 2H， OH)， 4.346-4.320(t， 4H， CH2) 3.714-3.697 (dt， 4H， CH2)。
MSm/z(%)371. (]VT-H， 37.44%) 328.1 (IVT-CHfCHrOH, 73.71)， 284.0 (!Vr-2CH2=CH2-OH， 73.88)， 267.0 (M^104， 100) 172.0 (M+-H-C7N304H6， 76.33) 156.0 (M+-C7N304H6-NH2， 82.74)。
IR(KBr)V: 3384.2， 3338.0， 3301.3， 3254.5, 3089.7， 1609.9， 1577.3， 1476.2， 1335.5， 1166.5， 815.9。
實(shí)施例2 4-(4, 6-2羥基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亞胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmol)， KOH(0.252g， 4.5mmol)溶于8ml乙二醇 中，在7(TC恒溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反應(yīng)完為止，加10ml水，冷卻，過(guò)濾固體，得 白色固體粉末，真空干燥，經(jīng)硅膠柱分離，淋洗劑為V(乙酸乙酯)V(甲 醇)=20: 1，收集Rf^.34的組分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥，得到白 色固體粉末0.37g，收率39.9%。
實(shí)施例3 4-[(4， 6-2羥基乙氧基)-1, 3， 5-三嗪-2-亞胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmo1)， KOH(0.350g， 6.25mmo1)溶于12ml乙二醇中，在9(TC恒溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反應(yīng)完為止，加10ml水，冷卻，過(guò)濾固體，得 白色固體粉末，真空干燥，經(jīng)硅膠柱分離，淋洗劑為V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=20: 1，收集Rf^.34的組分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥，得到白 色固體粉末0.40g，收率43.1%。
實(shí)施例4 4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基]-l， 3， 5-三嗪-2-亞胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， lmmol)溶于5ml吡啶，加入氫氧化鉀(280mg， 5mmo1)，在冰水浴的條件下，分批加入5個(gè)當(dāng)量的TsCl (0.95g， 5mmo1) 反應(yīng)液升至室溫(l(TC)反應(yīng)，TLC點(diǎn)板跟蹤，直至化合物4反應(yīng)完畢， 調(diào)節(jié)pH到5，過(guò)濾析出的固體，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離，收集 RfM).4的組分，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗劑為 V (乙酸乙酯)V (石油醚)=1.5: 1，得白色粉末狀化合物204mg，收率 30.0%。
結(jié)果鑒定
'HNMR(DMSO-d6)S: 10.406 (s， 1H， NH)， 7.792畫(huà)7.724(m，aromatic， 8H)， 7.427醫(yī)7.368(m, aromatic, 4H)， 7.227(s， NH2， 2H)， 4.453(s， 4H， CH2)， 4.364(s， 4H， CH2)， 2.327 (s， 6H， CH3)。
MS m/z(%) 335.9 (M+-20HTs， 100)， 168.8 (5.25)。 IR(KBr)V : 3355.7， 3212.9， 1614.5， 1565.8， 1411.3， 1357.4, 1191.4， 814,0。
實(shí)施例5 4- {4, 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基-1, 3, 5-三嗪-2-亞胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， lmmol)溶于3ml吡啶，加入氫氧化鈉(80mg， 2 mmol)，在冰水浴的條件下，分批加入TsCl (382mg， 2mmo1)，反應(yīng)液升 至室溫(20°C)反應(yīng)，TLC點(diǎn)板跟蹤，直至化合物4反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)PH
ii到5，過(guò)濾析出的固體，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離收集RfH).4的組
分，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗劑為V (乙酸乙
酯)V(石油醚沁1.5: l，得白色粉末狀化合物得白色粉末狀化合物180mg， 收率26.5%。
實(shí)施例6 4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基卜l， 3， 5-三嗪-2-亞胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， 1 mmol)溶于6ml吡啶，加入碳酸鉀(828mg， 6mmo1)在冰水浴的條件下，分批加入TsCl (1.15g， 6mmo1)，反應(yīng)液升 至室溫(30°C)反應(yīng)，TLC點(diǎn)板跟蹤，直至化合物4反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)PH 到5，過(guò)濾析出的固體，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離收集Rf=0.4的組 分，展開(kāi)劑為V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗劑為V (乙酸乙 酯):V(石油醚)-1.5: l，得白色粉末狀化合物得白色粉末狀化合物154mg， 收率22.6%。
應(yīng)用實(shí)施例 PET分子影像探針的制備
將式5所示的化合物4mg溶于lml DMSO中，加入含有6mci "F一的溶 液的微量反應(yīng)瓶中，溫度控制在10(TC，反應(yīng)30分鐘，冷卻至20"C，加質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為10%的鹽酸500^1，調(diào)節(jié)？11=2~3，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氨水調(diào)節(jié) pH到7-8，經(jīng)過(guò)高效液相梯度淋洗分離，流動(dòng)相為乙腈和水(梯度以水為 標(biāo)準(zhǔn)，0~15分鐘，95%~10%的水；15~18分鐘，10%的水；18~25分鐘，10%~5% 的水；百分比為體積百分比)，即得如式6所示的PET分子探針，經(jīng)放射性 TLC鑒定標(biāo)記率為10%。(高效液相色譜配有American PDA-100紫外檢測(cè)器， P680泵(美國(guó)戴安公司生產(chǎn))和放射性檢測(cè)器(美國(guó)Bioscan公司生產(chǎn))， 分析柱為Cw反向柱"Bondapak， 300mmx3.9mm， Waters公司生產(chǎn))。 18F離子的制備
(1)配制K222溶液將22mg &22和4.6mg K2C03,T 1.77ml乙腈和 0.23ml水中，即得K222溶液。(2)采用核反應(yīng)"0(p， n)18F，在回旋加速器上用16.5MeV、 25pA的質(zhì) 子束流連續(xù)轟擊富氧水(H^O)5-30min，得到18F—水溶液，然后淋洗到QMA 柱子上，然后用lmlK222溶液把"F—淋洗至微量反應(yīng)瓶中。在90 110。C條件 下，用氮?dú)獍讯嘤嗟乃謳ё?，這樣就得到反應(yīng)用的"F一。
鑒定結(jié)果按前述高效液相方法鑒定，PET分子探針的保留時(shí)間為8 分鐘，與冷參比化合物(如式7所示)的保留時(shí)間一致。
<formula>formula see original document page 13</formula>
權(quán)利要求
1、一種如式5所示的化合物4-{4，6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基]-1，3，5-三嗪-2-亞胺基}苯磺酰胺；其中，Ts為對(duì)甲基苯磺?；?br> 2、如權(quán)利要求1所述的苯磺酰胺類化合物的制備方法，其特征在于其 包括下列步驟在有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿的作用下，將如式4所示的化合物 與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)即可得如式5所示的化合物。<image>image see original document page 2</image>
3、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧 化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀中的一種或多種。
4、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的如式4所示的化合物與無(wú)機(jī)堿、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1: 2: 2~1: 6: 6。
5、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為吡啶。
6、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為10 30°C。
7、 一種如式4所示的中間體化合物。
8、如權(quán)利要求7所述的如式4所示的化合物的制備方法，其特征在于 包括下列步驟在無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的作用下，將如式3所示化合物與乙二醇進(jìn)行反 應(yīng)，即可得如式4所示的化合物。
9、如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的乙二醇既作溶 劑又作反應(yīng)物，乙二醇與如式3所示的化合物的體積質(zhì)量比為 10ml/g~15ml/g。
10、 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿為氫 氧化鈉和/或氫氧化鉀;所述的如式3所示的化合物與無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的摩爾比為1: 1.8~1: 2.5。
11、 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為70 90°C。
12、 如權(quán)利要求2或8所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí) 間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
13、 如式5所示的化合物作為PET分子影像探針的標(biāo)記前體在制備PET 分子影像探針中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式5所示的苯磺酰胺類化合物及其制備方法和其作為PET分子影像探針的標(biāo)記前體，在制備PET分子影像探針中的應(yīng)用。其制備方法簡(jiǎn)單，無(wú)高溫、高壓或敏感試劑的特殊要求。本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物的制備方法中所用的如式4所示的中間體化合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K51/02GK101585815SQ20081003764
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2008年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者尹端沚, 嵐 張, 施玲麗, 武明星, 汪勇先, 郭飛虎 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所