專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種質(zhì)子泵抑劑生物粘附制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種質(zhì)子泵抑制劑的生物粘附藥物制劑制備方法。
背景技術(shù)：
：自上世紀(jì)八十年代初，即有研究表明，高荷負(fù)電的羧基化聚合物(如丙烯酸類(lèi)聚合物)對(duì)體外培養(yǎng)的人眼結(jié)膜上皮細(xì)胞具有顯著高的生物粘附作用和低生物毒性[ParkK.etal，IntJPharm1984，19:107-127];動(dòng)物體內(nèi)外胃腸道粘附實(shí)驗(yàn)證明，丙烯酸類(lèi)聚合物(如Polycarb叩hil)與胃腸道表面粘蛋白的相互作用，使胃腸道對(duì)其排空時(shí)間明顯延長(zhǎng)，從而得出該類(lèi)聚合物可作為口服定位釋藥制劑的生物粘附材料[Ch，ngH.S.etal，JPharmSci1985，74:399-405]。研究認(rèn)為生物粘附作用的發(fā)生是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，主要分兩個(gè)階段。首先是生物粘附劑的吸水膨脹或表面潤(rùn)濕作用產(chǎn)生了與表面之間的緊密接觸，緊接著粘附劑滲入組織表面縫隙或與粘液相互滲透而發(fā)生相互作用產(chǎn)生粘附性。目前常用的生物粘附材料有聚卡波菲[Polycarb叩hil(Carb0p0lEX-55resin)]、卡波姆(Carbomer，Carbopol934P)、脫乙酰殼多糖(chitosan)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、透明質(zhì)酸鈉等。已知具有以下性質(zhì)的藥物比較適宜制成生物粘附制劑，如體內(nèi)溶解度小、吸收窗狹窄、吸收速度慢或有飽和吸收，生物半衰期短；或需要治療局部疾病。具有上述性質(zhì)的藥物經(jīng)制成生物粘附制劑后，藥物制劑可在設(shè)定給藥部位，如胃腸道、眼部、口腔、鼻腔等粘附滯留，達(dá)到定位釋藥，提高療效；或改善吸收，提高生物利用度。有報(bào)道，將甲硝噠唑和克霉唑制成粘附制劑用于治療陰道感染[AlamMAetal，AAPSPharmSciTech.200714;8(4):E109]，或?qū)⒌厝姿擅撘阴ざ嗵钦掣街苿┯糜诳谇唤o藥[PignatelloRetal，JDrugTarget.200715(9):603-10],或?qū)⑼颠蛑瞥烧掣街苿┯糜陉幍澜o藥[WangLetal，IntJPharm.200828;350(1-2):181-7]，或?qū)⒉鑹A制成生物粘附片[P印pasNAetal，AdvDrugDelivRev1993，11(1-2):1—7]，或?qū)⒙揉玎褐瞥砂椎鞍最w粒后與PVP顆?；旌虾笱b膠囊[LongerMAetal，JPharmSci1985，74(4):406—415]，或以PEG400和Carbopol為基質(zhì)制備尼莫地平鼻用凝膠劑[ParkKetal，IntJPharm1984，19(2):107-127]，或以CMC-Na和HPMC為粘附劑制備的鹽酸索他洛爾胃內(nèi)漂浮劑[ChuehHRetal，DrugDevIndPharm1995，21(15):1725-1747]，或單以Polycarbophil、Caxbomer包衣的、或以Carbomer禾口Eudragit⑧RL100混合包衣的小腸粘附微球[LehrCMetal，JControlledRelease1990，13:51—57]、或以Carbomer分散于四甘油五硬脂酸(TGPS)和四甘油單硬脂酸酯(TGMS)制成的胃粘附微球[AkiyamaYetal，PharmRes1995，12(3):397-405],或以脫乙酰殼多糖制成的阿昔洛韋眼上皮粘附微球[GentaIetal，JPharmPharmacol1997，49:737-42]，均證明，上述生物粘附制劑或明顯延長(zhǎng)制劑在給藥部位滯留時(shí)間、或顯著提高藥物的生物利用度。生物粘附制劑包括片劑、微球和顆粒劑等。質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)理是阻斷胃酸的產(chǎn)生，后者可導(dǎo)致食管粘膜、胃粘膜和十二指腸粘膜損害。質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泰妥拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑等。已有報(bào)道，泮托拉唑制成緩釋制劑與抗菌藥聯(lián)合用藥治療幽門(mén)螺桿菌感染和消化道潰瘍[UnitedStatesPatent:6274173]，或蘭索拉唑制成腸溶制劑(片劑、微丸或顆粒劑)，制劑中含有堿性物質(zhì)(氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉)用于維持制劑的堿性環(huán)境來(lái)保持藥物的穩(wěn)定性，所制得的制劑用于胃腸道潰瘍治療[UnitedStatesPatent:7276253],還未見(jiàn)有將質(zhì)子泵抑制劑制成粘附制劑(片劑、微球、顆粒劑等)方面的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及專(zhuān)利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供質(zhì)子泵抑制劑生物粘附制劑的制備方法。本發(fā)明選用經(jīng)口服質(zhì)子泵抑制劑藥物、堿性物質(zhì)、載體材料和生物粘附材料，通過(guò)制劑制備方法制成粘附制劑，粘附制劑包括片劑、微球、顆粒劑等。在制劑外層進(jìn)行腸溶包衣，所制得含粘附材料的制劑在胃酸中不釋藥，在腸液中包衣膜降解，制劑粘附在小腸粘膜處緩慢釋藥，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。本發(fā)明涉及的藥物是質(zhì)子泵抑制劑，包括但不僅限于奧美拉唑、蘭索拉唑、泰妥拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑。本發(fā)明涉及的堿性物質(zhì)包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等本發(fā)明涉及的藥物載體材料選用包括但不限于乙基纖維素、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚羥基乙酸、丙烯酸甲酯共聚物、乳糖、淀粉、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘露醇等。本發(fā)明涉及的生物粘附材料包括丙烯酸類(lèi)聚合物及其衍生物，如聚卡波菲和卡波姆等、羥丙基纖維素、殼多糖和脫乙酰殼多糖、海藻酸及其鈉鹽、透明質(zhì)酸及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羧甲基右旋糖酐及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽與聚異丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚維酮及其共聚物、瓜耳膠等。本發(fā)明所涉及的生物粘附藥物制劑可選用上述一種或一種以上混合的可粘附藥用輔料。其用量范圍優(yōu)選1030%。本發(fā)明所涉及的生物粘附藥物制劑包括片劑、微球、顆粒劑。本發(fā)明所涉及制得的生物粘附藥物制劑進(jìn)行腸溶包衣，所用的包衣材料包括但不僅限于甲基丙烯酸/異丁烯酸甲脂共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯的共聚物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素苯三酸酯、羧甲乙基纖維素。所用的腸溶包衣材料可以是其中的一種或幾種。本發(fā)明所涉及制得的生物粘附藥物制劑用于治療胃腸道潰瘍。本發(fā)明所涉及制得的生物粘附藥物制劑在胃酸條件下不釋藥，在腸液條件下外層腸溶包衣膜降解。本發(fā)明所涉及制得的生物粘附藥物制劑在腸液條件下外層腸溶包衣膜降解后粘附制劑在小腸粘膜處滯留，緩慢釋藥。本發(fā)明方法相對(duì)于已有的質(zhì)子泵抑制劑制劑，如蘭索拉唑腸溶片、泮托拉唑腸溶緩釋制劑而言，具有如下優(yōu)點(diǎn)①延長(zhǎng)了制劑在小腸粘膜的滯留時(shí)間，緩慢釋藥，有利于延長(zhǎng)藥物在病患處的作用時(shí)間，提高療效。②粘附制劑中加入堿性物質(zhì)，保持粘附制劑的堿性條件，有利于保持藥物穩(wěn)定性。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l制備蘭索拉唑生物粘附片片芯制備蘭索拉唑30g、乳糖114g、甘露醇30g、碳酸鈉15g、卡波姆934P20g、羥丙基甲基纖維素U0g混合均勻，聚乙烯吡咯烷酮K3。乙醇溶液為粘合劑濕法制粒，烘干后壓制片劑1000片。片芯包衣取76g水，加入EudragitL100-5513g，使其濕潤(rùn)，充分分散，加入lNNaOH5g，混勻。取聚乙二醇2g溶于4g水中，將聚乙二醇水溶液、滑石粉3g和二氧化鈦1.6g與EudragitL100-55溶液混合均勻，備用。包衣進(jìn)風(fēng)溫度40°C，片床溫度30°C，噴霧壓力0.15MPa，噴霧速度llg/min。包衣后片劑外觀良好，在pHl鹽酸中浸泡2小時(shí)衣膜完整，在pH6.8磷酸緩沖液中緩慢釋藥。片劑粘附力考察取蘭索拉唑粘附片與蘭索拉唑片考察其對(duì)大鼠小腸粘膜粘附力大小，結(jié)果見(jiàn)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例2制備奧美拉唑腸溶粘附顆粒取奧美拉唑10g、脫乙酰殼多糖30g、微晶纖維素100g、微粉硅膠3g、PVPK3。10g、乳糖80g混勻后，采用鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(10%)乙醇液噴霧流化床包衣，包衣增重30%，得到的包腸溶衣粘附顆粒分裝成1000袋。實(shí)施例3制備泮托拉唑生物粘附微球藥物-材料混懸膠狀液的制備采用無(wú)水丙酮為溶解介質(zhì)，將乙基纖維素(20cps)配置成濃度為100mg/ml的透明膠狀液，備用。取上述乙基纖維素液再以丙酮稀釋成不同濃度，加入卡波姆934P于磁力攪拌器上攪拌混勻，得到良好分散的乙基纖維素-卡波姆混懸液。加入泮托拉唑，繼續(xù)攪拌，使泮托拉唑溶解分散在上述混懸膠狀液中，備用。微球制備運(yùn)用溶媒蒸發(fā)法制備泮托拉唑生物粘附微球，以液態(tài)石蠟為連續(xù)相，司盤(pán)80為乳化劑，控制體系溫度在3(TC，攪拌除去丙酮得到泮托拉唑粘附微球。微球包衣鄰苯二甲酸醋酸纖維素為腸溶包衣液，流化床包衣，包衣增重15%，制得泮托拉唑腸溶粘附微球。權(quán)利要求1、一種質(zhì)子泵抑制劑生物粘附藥物制劑的制備方法，其特征選用經(jīng)口服質(zhì)子泵抑制劑藥物、堿性物質(zhì)、載體材料和生物粘附材料，通過(guò)制劑制備方法制成粘附制劑，在制劑外層進(jìn)行腸溶包衣，所制得含粘附材料的制劑在胃酸中不釋藥，在腸液中包衣膜降解，制劑粘附在小腸粘膜處緩慢釋藥，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑生物粘附藥物制劑，其特征是所述的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑、蘭索拉唑、泰妥拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑。3、按權(quán)利要求1的質(zhì)子泵抑制劑生物粘附藥物制劑，其特征是所述藥物制劑是片劑、微球和顆粒劑。4、根據(jù)權(quán)利要求l的藥物制劑中的堿性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等5、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑中的載體材料是乙基纖維素、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚羥基乙酸、丙烯酸甲酯共聚物、乳糖、淀粉、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑中的生物粘附材料是丙烯酸類(lèi)聚合物及其衍生物、羥丙基纖維素、殼多糖和脫乙酰殼多糖、海藻酸及其鈉鹽、透明質(zhì)酸及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羧甲基右旋糖酐及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽與聚異丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚維酮及其共聚物、瓜耳膠中的一種或幾種。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑要進(jìn)行腸溶包衣。8、根據(jù)權(quán)利要求3所述制劑的腸溶包衣材料是甲基丙烯酸/異丁烯酸甲脂共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯的共聚物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素苯三酸酯、羧甲乙基纖維素中的一種或幾種。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物制劑用于治療胃腸道潰瘍。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物制劑在胃酸條件下不釋藥，在腸液條件下外層腸溶包衣膜降解，生物粘附制劑在腸液條件下粘附于小腸粘膜處，緩慢釋藥，粘附制劑對(duì)小腸粘膜具有良好的粘附效果。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種質(zhì)子泵抑制劑生物粘附制劑的制備方法。選用經(jīng)口服質(zhì)子泵抑制劑藥物、堿性物質(zhì)、載體材料和生物粘附材料，通過(guò)制劑制備方法制成粘附制劑，在制劑外層進(jìn)行腸溶包衣，最終制得含粘附材料的藥物制劑。根據(jù)本方法所制得的藥物制劑具有在胃酸中不釋藥、在腸液中包衣膜降解等特點(diǎn)，所述制劑粘附在小腸粘膜處緩慢釋藥，適合治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。文檔編號(hào)A61K31/4427GK101584666SQ20081003760公開(kāi)日2009年11月25日申請(qǐng)日期2008年5月19日優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日發(fā)明者劉哲鵬,杜狄崢,楊世霆申請(qǐng)人:上海臣邦醫(yī)藥科技有限公司