專利名稱：：硫辛酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：a-硫辛酸第一次被分離得到是作為一種醋酸鹽的替代因子。它微溶于水，可溶于特定的有機溶劑。在其分離后，a-硫辛酸最初被認為是一種維生素，但后來其被發(fā)現(xiàn)可由包括人在內(nèi)的哺乳動物合成，也可由植物合成。負責全程合成的完整的酶途徑仍然沒有被最終闡明。個別研究顯示，辛酸酯是作為8-C脂肪酸鏈的最直接的前體，半胱氨酸似乎是硫的來源。作為一種氨基化合物(硫辛酰胺)，其在復合酶化合物中作為一種輔助因子發(fā)揮作用，該復合酶化合物催化a-酮酸的氧化脫羧過程，諸如丙酮酸鹽、a-酮戊二酸和支鏈取代的a-酮酸。a-硫辛酸是一種天然存在的抗氧化劑。(x-硫辛酸(LA)也被稱作thiocticacid、1，2-二巰基-3-戊酸、1，2-二巰基-3頡草酸和6，8-硫辛酸。a-硫辛酸具有一個手性碳原子并存在兩個對應體(R-和S-)。商店中銷售的a-硫辛酸的形態(tài)是一種天然異構(gòu)體(R-)和非天然異構(gòu)體(S-)的合成混合物。天然形態(tài)的R-LA不象合成混合物那樣穩(wěn)定。一制造商，AstaMedica，銷售用于糖尿病的R-LA，并通過Tris緩沖液用結(jié)晶的方式制備穩(wěn)定態(tài)的R-LA，Tris緩沖液是一種通用的合成而非天然的緩沖液。a-LA不同的對映體形式，其組合物和衍生物(包括其還原形態(tài))，已經(jīng)被用于治療多種疾病。例如，LA已被用于治療循環(huán)紊亂。LA和維生素已被發(fā)現(xiàn)可用于產(chǎn)生止痛、消炎、抗壞死、抗糖尿病和其它治療效果。LA特定的垸基化衍生物被用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病。a-硫辛酸，及其還原形態(tài)，二氫硫辛酸(DHLA)具有抗氧化特性。Lipoate(用于羧酸酯和鹽的一個術(shù)語)，或其還原形態(tài)，DHLA,與活性氧物質(zhì)反應，諸如超氧化物自由基、羥基自由基、次氯酸、過氧化氫自由基和純態(tài)氧。它也通過與維生素C和谷胱甘肽相互作用保護膜，其可以依次重復利用維生素E。除了抗氧化活性，DHLA可以對鐵的還原過程施以氧化強化劑作用。ot-硫辛酸的服用已經(jīng)顯示出對許多氧化壓力模型是有益的，諸如缺血再灌注損傷(IRI)、糖尿病(a-硫辛酸和DHLA均表現(xiàn)出對蛋白質(zhì)束縛的憎水性，如白蛋白，其能夠預防糖基化反應)、白內(nèi)障形成、HIV活化、神經(jīng)退行性變和放射損傷。此外，lipoate能夠發(fā)揮蛋白質(zhì)氧化還原調(diào)節(jié)劑的作用，諸如肌球素、泌乳刺激素、硫氧還蛋白和NF-ic-B轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原調(diào)節(jié)劑。Lipoate也具有其它活性。例如，DHLA巳被發(fā)現(xiàn)在體外是一種抗炎藥劑，其同時干擾NO從發(fā)炎的巨噬細胞中的釋放，并保護靶細胞不受氧自由基的攻擊。在生理學的環(huán)境下，硫辛酸作為硫辛酰胺存在于至少五種蛋白質(zhì)中，其中它以共價鍵聯(lián)系于一個賴氨酰殘基。這些蛋白質(zhì)中的四種是a-酮酸脫氫酶復合物、丙酮酸脫氫酶復合物、支鏈酮酸脫氫酶復合物和a-酮戊二酸鹽脫氫酶復合物。包含三個硫辛酰胺的蛋白質(zhì)存在于E2酶二氫硫辛酸?；D(zhuǎn)移酶中，其不同于每一，復t物，對于復合物的培養(yǎng)基來說也是特定的。一個硫辛酸殘基存在蛋白質(zhì)X中，其在各個復合物中是相同的。第五和硫辛酰胺殘基存在于氨基乙酸裂解系統(tǒng)中。最近，硫辛酸己經(jīng)在不同天然來源的硫辛酰賴氨酸形態(tài)中被檢測到。在植物原料的研究中，硫辛酰賴氨酸成分在菠菜中是最高的。當以重量/凍干蔬菜干重表示時，菠菜中天然存在的lipoate的分布量分別高于椰菜的3倍和番茄的5倍。較低濃度的硫辛酰賴氨酸也在豌豆、芽甘藍和米糠中被發(fā)現(xiàn)。在動物組織里，牛組織的丙酮粉末中的硫辛酰賴氨酸的分布量是按以下順序描繪的1)腎2)心臟3)肝4)脾5)腦6)胰腺和7)肺?？墒橇蛐了峋哂刑囟ǖ娜秉c。特別地，天然形態(tài)的R-硫辛酸在超過40'C時是不穩(wěn)定的，因此它在某些倉庫儲存環(huán)境下會降解。硫辛酸也是吸濕性的。帶有一種天然鹽類的天然形態(tài)的硫辛酸的穩(wěn)定是需要的。012]因此，在某種意義上，需要一種組合物和/或一種制備a-硫辛酸組合物的方法，來克服可用原料的一個或多個確定的現(xiàn)有缺陷。簡要說明013]本發(fā)明意外地提供了低聚態(tài)(x-硫辛酸的合成物。a-硫辛酸的低聚態(tài)合成物以及低聚態(tài)"游離酸"均可用于穩(wěn)定營養(yǎng)物質(zhì)，例如類胡羅卜素，其在不同情況下被認為對熱、氧化作用、光、或引起物質(zhì)降解的其他生理應力是不穩(wěn)定的。該a-硫辛酸的低聚態(tài)復合物和其低聚態(tài)游離酸可被用做組合物，從而有助于對營養(yǎng)物質(zhì)提供一種穩(wěn)定作用。本發(fā)明中a-硫辛酸合成物(在下文中"ALAC")的準確特性沒有被最后測定，不是受限于理論，相信它們是兩個或更多個硫辛酸之間由硫鍵結(jié)合的縮合產(chǎn)物，因此在兩個或更多個單獨的a-硫辛酸單體之間形成二硫化物。ALAC能與至少一個平衡離子結(jié)合，例如一金屬鹽、胺或氨基酸，以及下文描述的其它的平衡離子。此外，不受限于理論，本發(fā)明所述的"ALAC"有可能進一步包括"聚合態(tài)"a-硫辛酸的合成物。目卩，由50或更多個單獨的a-硫辛酸子單位間經(jīng)由多重的二硫鍵結(jié)合的物質(zhì)產(chǎn)生了超過50個a-硫辛酸單元的縮合物?！矫?，聚合體ALAC的數(shù)量小于10%(以重量計)，尤其是，小于1%,甚至更加地小于0.5%，在一個特定的實施例中，小于0.1%重量比。本發(fā)明中游離的低聚a-硫辛酸(在下文中"ALFA")的確切特性沒有被最后測定，不是受限于理論，相信它們是兩個或更多個硫辛酸之間由硫鍵結(jié)合的縮合產(chǎn)物，因此在兩個或更多個單獨的a-硫辛酸單體之間形成二硫化物。ALFA能與至少一個平衡離子結(jié)合，例如一金屬鹽、胺或氨基酸，以及下文描述的其它的平衡離子以形成一種ALAC。同樣地，ALAC可將該平衡離子替換為一氫原子以形成ALFA。020]不受限于理論，本發(fā)明所述的ALFA可能進一步包括"聚合態(tài)"a-硫辛酸的縮合產(chǎn)物。也就是說，超過50個a-硫辛酸單元的縮合產(chǎn)物由50或更多個單獨的a-硫辛酸子單元經(jīng)由多重二硫鍵結(jié)合產(chǎn)生。021]—方面，聚合體ALFA的數(shù)量小于10%(以重量計)，尤其是，小于1%，甚至更加地小于0.5%，在一個特定的實施例中，小于0.1%重量比。本發(fā)明所述的ALAC和ALFA可被本文所述的不同方法純化。也就是說，在齊聚/聚合過程之后，通過洗滌該物質(zhì)、重結(jié)晶、沉淀、用分子量切斷超濾、滲濾等手段，合成的低聚物可通過除去硫辛酸、硫辛酸聚合物、不想要的副產(chǎn)品等方式被分離和純化?！矫?，該發(fā)明涉及一種包括一種低聚態(tài)a-硫辛酸和一個或多個平衡離子的合成物的組合物。所述的合成物可以是一種鹽，一種在低聚態(tài)a-硫辛酸和平衡離子之間形成的締合體和/或一種在兩個或更多個a-硫辛酸分子和至少一個平衡離子之間形成的螯合物。n是介于大約2到大約50之間的數(shù)值，特別地介于大約10和大約20之間，特別地介于大約4到大約6之間。仍然在另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包括一種平均分子量(Mw)介于大約412.6(n=2)和大約10268.5(n=50)道爾頓之間的低聚態(tài)a-硫辛酸(ALAC)合成物和一平衡離子。另一方面，本發(fā)明提供了一種低聚態(tài)a-硫辛酸合成物，通過以下過程制備030]將堿與硫辛酸在水溶液中反應；在一實施例中，該低聚態(tài)硫辛酸合成物通過收集析出的合成物而分離得到。在某些方面，根據(jù)a-硫辛酸與一個或多個平衡離子的多重的子單位(齊聚過程不含雜質(zhì))，ALAC具有超過大約99%的純度，尤其地超過大約95%,更格外地超過大約98%以及最格外地超過大約99%(以重量計)的純度，例如，99.5%,99.9%。用于本發(fā)明組合物的適宜的平衡離子包括，例如，堿金屬、堿土金屬、銨離子、氨基酸、亞烴基二胺、單取代胺、二代取胺，或三取代胺。037]合物一方面，平衡離子為一種氨基酸，其可以包括鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。另一方面，本發(fā)明也提供了一種包括含有通式(Ia)的游離的低聚態(tài)cx-硫辛酸(ALFA)的組(Ia)其中n是介于大約2到大約50之間的數(shù)值，特別地介于大約10和大約20之間，特別地介于大約4到大約6之間。039在另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種包含低聚態(tài)游離的a-硫辛酸(ALFA)的組合物，其平均分子量(Mw)為大約412.6(n=2)和大約10268.5(n=50)道爾頓之間。040在另一方面，本發(fā)明提供了制備低聚態(tài)游離的a-硫辛酸的方法。本發(fā)明所述的組合物也可以包括一種液體載體。048]本發(fā)明所述的組合物可特別地提供(x-硫辛酸的低聚物，其具有R構(gòu)形、S構(gòu)形、R和S構(gòu)形的混合體，以致于旋光度不是外消旋的，而是小于純R或純S低聚物以及外消旋混合物?！?49本發(fā)明所述的組合物可用于藥品或營養(yǎng)配制品。圖5顯示了含有3mmo1對應化合物/L的樣品的以mmol/L表示的總抗氧化能力。058]圖6顯示了LAORN的不同濃度的結(jié)果。(濃度是每個試劑濃度之和，他們的摩爾比率是l:l)的濃度對LAORN形成的影響。圖15提供了葉黃素-酉旨(1%低聚的包覆的硫辛酸)在人造的胃液中的穩(wěn)定性。圖16提供了未包覆的葉黃素-酯(非低聚的1%硫辛酸)在人造腸液中的穩(wěn)定性。圖17提供了葉黃素-酯(3%低聚的包覆的硫辛酸)在人造的胃液中的穩(wěn)定性。圖19描繪了硫辛酸含量與葉黃素-酯殘留比率的特性曲線。另一方面，本發(fā)明涉及ALFA和一種或多種ALAC的混合物。在另一個實施例中，所述的ALAC可以僅僅是一不完全的合成物；意思是指，該低聚物的一部分被質(zhì)子化了，而另一部分與一個或多個平衡離子結(jié)合。這被下列通式II所描繪。所述的"a-硫辛酸"和"硫辛酸"在這里可互換地被使用，并在現(xiàn)有技術(shù)中被稱為硫辛酸(thiocticacid)、1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸、1,2-二硫戊環(huán)-3-纈草酸以及6,8-硫辛酸。本申請中所述的"a-硫辛酸"應該被理解為包括硫辛酸的任何異構(gòu)體以及并不受限于此。有趣的是，在生理學條件下，例如胃或回腸中，本發(fā)明所述的"低聚態(tài)"ALAC和ALFA將隨時間發(fā)生降解。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在類似的環(huán)境中"聚合態(tài)"ALFA特別不容易降解。這些區(qū)別使應用本發(fā)明所述的低聚物傳遞營養(yǎng)成分，以及在其降解過程中提供硫辛酸本身的有益效果成為可能，尤其是當硫辛酸衍生物為ALAC，例如氨基酸復合物的情況下。所述的"a-硫辛酸鹽"或"硫辛酸鹽"意指在硫辛酸分子和堿分子之間的酸堿反應產(chǎn)物，這樣平衡離子會連接到a-硫辛酸的羧酸部分。所述的"游離酸"是指低聚態(tài)硫辛酸的羧酸部分，例如，被質(zhì)子化的部分。所述的"合成物"在這里被用來指平衡離子以及例如a-硫辛酸的羧酸分子之間形成的締合體。該締合可以是通過離子鍵、共價鍵、范德瓦爾斯作用，和/或螯合作用等。該術(shù)語是指，在所述的如羧基的離子(陰離子和陽離子)和如鹽或氨基酸的平衡離子之間存在的一種物理吸引?？山邮艿柠}應理解為包括，當存在于母體化合物中的酸式質(zhì)子，例如a-硫辛酸，被金屬離子(例如，堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子)置換而形成的鹽，或與有機堿(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等等)以配位鍵結(jié)合而形成的鹽。也包括如精氨酸鹽等氨基酸鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸鹽，(見，例如，Bergeefa/.,1977，JP/畫.5W.66:1-19)。0881也包括"藥劑學上可接受的鹽"作為適合的平衡離子，其意指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機和有機堿加成鹽。這些鹽可在所述化合物的最后分離和提純期間現(xiàn)場制備得到，或通過分別使游離酸形態(tài)的純化的化合物(ALFA)與適合的堿，例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨水或藥劑學上可接受的有機伯胺、仲胺、叔胺或季胺反應制備而得到。典型的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂，和鋁鹽等等。典型的用于形成堿加成鹽的有機胺包括乙胺、氫氧化四甲基銨、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(見，例如，S.M.Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts,"supra,)所述的"堿金屬離子"是指元素周期表中Ia族中除氫以外的元素。其他的適合的離子包括，例如，鋁、鋅、銅或鐵。例如氨基酸類似物，諸如鳥氨酸"類似物"包括乙?；a(chǎn)物、反丁烯二酸衍生物等等，及其可接受的銨和金屬鹽。所述的"單取代胺"是指所述的胺的N原子上具有單一的取代基。所述的取代基可以是烷基或芳基。適合的單取代胺包括，例如，甲胺、乙胺、苯胺等等。適合的二烴基取代胺包括，例如，二乙胺、二甲胺、二苯胺等。適合的三垸基取代胺包括，例如，三甲胺、三乙胺、三苯胺等。所述的"亞烴基二胺"是指在碳骨架中具有二個胺的化合物。所述的胺可以是在碳骨架的末端或內(nèi)部。烷基可以包括含有大約20個以下碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基。適合的烷基可以是飽和的或非飽和的。進一步地，所述垸基也可以被一個或多個取代基在一個或多個碳原子上取代一次或多次，所述的取代基可以是C1-C6垸基、C3-C6雜環(huán)取代基、芳基、鹵素、羥基、氨基、烷氧基和磺?；?。另外，所述烷基可以包含IO個以下的雜原子或雜原子取代基。適合的雜原子包括氮、氧、硫和磷。所述的"重均分子量"(Mw)在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，該平均分子量可通過光散射、低角度中子散射(SANS)、X射線散射、沉積速度、碘量法、或由凝膠滲透色譜法(GPC)測定得到。低聚態(tài)ALAC和ALFA的重均分子量通常為大約412.6(n-2)到大約10268.5(n=50),優(yōu)選從大約412.6(n=2)到大約3081.95(n=15)，更優(yōu)選從大約412.6(n=2)到大約2055.3(n=IO)以及愈加優(yōu)選從大約412.60=2)到大約1233.98(n=6)。0109]另一方面，本發(fā)明提供了包含通式(I)所示的低聚態(tài)(x-硫辛酸合成物的組合物。(I)n為大約2到大約50的數(shù)值，優(yōu)選在大約4和大約20之間，更優(yōu)選在大約10到大約15之間，最優(yōu)選在大約4到大約12之間的數(shù)值，例如，大約4、大約6、大約8、大約IO，或大約12。每個R+可以是相同的，或低聚物中的R+可以是不同的平衡離子。0113]例如，如果聚合度n是2，按照本發(fā)明所述的化合物被認為具有如下結(jié)構(gòu)0114]其中每個R+分別地為上述內(nèi)容所定義。a-硫辛酸子單元的重復鏈可通過更多的單元被延長(n分別為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、20等，直到并包括50在內(nèi))。最終的結(jié)構(gòu)將取決于進一步齊聚的發(fā)生處(即硫基所在位置)。進一步地，因為分子量分布是一平均值，n值可以是一非整數(shù)，因此，全部數(shù)值(整數(shù))部分也被預期和包括在內(nèi)。通過說明書應當理解的是，本發(fā)明所述的組合物可以作為一種分別具有不同聚合度(n)的化合物的混合物形式存在，并可以進一步包括a-硫辛酸的單體合成物或(x-硫辛酸鹽。—個或多個R+可以被氫原子取代以提供，例如，ALFA(其中R+全部為氫)。其中n如上所述是介于大約2到大約50之間的數(shù)值，優(yōu)選介于大約10和大約20之間，更優(yōu)選介于大約4到大約6之間的數(shù)值。在另一個實施例中，本發(fā)明提供了包括低聚態(tài)ct-硫辛酸游離酸(ALFA)的組合物，該ALFA具有介于大約412.6(n=2)到大約10268.5(11=50)道爾頓之間的平均分子量(Mw)。另一個方面，本發(fā)明提供了包含通式(II)所示的混合的低聚態(tài)a-硫辛酸合成物的組合物。12另一方面，本發(fā)明也提供了包含通式(III)所示的a-硫辛酸低聚物的組合物:OR2(in)每個R"獨立地為一氫原子或一平衡離子。當全部112是氫原子時，結(jié)果為ALFA。在某些方面，每摩爾當量的羧酸中加入l摩爾當量的堿。在其他方面，每摩爾當量的羧酸加入小于1摩爾當量的堿，藉此形成了一種"混合態(tài)"ALAC。另一方面，本發(fā)明提供了如下過程生成的產(chǎn)物a)堿與a-硫辛酸在水溶液中反應；0135]b)將該溶液在高溫下保溫大約1到大約5小時；并且c)通過添加一非溶劑，從水溶液中析出低聚態(tài)硫辛酸和堿平衡離子的合成物；或者將該水溶液噴霧干燥得到低聚態(tài)硫辛酸鹽的合成物。在一實施例中，該低聚態(tài)硫辛酸合成物通過收集析出的合成物而分離得到。通常該齊聚反應是在大約0'C到大約IO(TC之間進行，優(yōu)選在大約30'C到大約6CTC之間進行。過量的堿可以存在于反應過程中，任何過量的未反應的堿或未化合的堿可以通過提純?nèi)コ?。已?jīng)發(fā)現(xiàn)，在堿性條件下進行反應有利于在較低溫度范圍內(nèi)發(fā)生齊聚反應，例如在大約30'C到大約6(TC之間發(fā)生齊聚反應，并提供了較高的低聚態(tài)ALAC的收率。13意外地發(fā)現(xiàn)，當諸如一種氨基酸的堿和a-硫辛酸在水溶液中反應并使該溶液在高溫下保持一段如上所述的時間，一種低聚態(tài)合成物便產(chǎn)生了。應用于步驟a)中所述的堿通常為一種選自鳥氨酸、精氨酸和賴氨酸的氨基酸。所述的氨基酸優(yōu)選為其L-構(gòu)型，雖然其R-構(gòu)型也是可能使用的。最優(yōu)選的堿是L-鳥氨酸。在一范例中，步驟a)應用的鳥氨酸水溶液可通過向含有鳥氨酸鹽酸鹽的溶液中添加NaOH至要求的pH值來獲得。步驟b)可以包含所述水溶液的濃縮步驟。例如，反應混合物在步驟b)的結(jié)束時可以被濃縮至去除大約50%的水。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了高溫處理過程之外，根據(jù)本發(fā)明所述過程中的ot-硫辛酸的齊聚過程在某種程度上取決于反應混合物中兩種反應物的濃度之和。在一實施例中，步驟a)中水溶液里的堿，例如，諸如鳥氨酸的氨基酸，和01-硫辛酸的各自的濃度之和為大約15%到大約45%(重量/體積)，更優(yōu)選為大約25%到大約35%(重量/體積)(重量/體積，mg/mL)，且氨基酸對硫辛酸的摩爾比為0.1:1到10:1的范圍內(nèi)。盡管在更高濃度下齊聚反應更為強烈，但由此帶來的反應混合物的高濃度使得反應難以進行。通常情況下，所述過程中步驟a)中的堿，例如氨基酸，和a-硫辛酸的摩爾比為大約1:1。在步驟b)中的反應混合物的溫度為大約3(TC或更高，優(yōu)選為大約40'C到大約5(TC。在這點上，較低的溫度似乎促進齊聚，然而，3(TC以下的溫度是不可取的，因為反應混合物的粘度增大并使得操作更加困難，但并非不可能。用于步驟c)中的非溶劑可以是醇，在一實施例中是乙醇溶液。在步驟c)中用來析出ALAC的水溶液和非溶劑(例如，乙醇)溶液的混合物的含水率通常應該是12%或更低。如果溶液的含水率過高，則析出的合成物趨向于較粘，且干燥變得困難，然而，如果含水率太低，則通常需要增加非溶劑例如乙醇的用量，這會增加生產(chǎn)成本。在一實施例中，依據(jù)最終產(chǎn)品的收率和純度，88%的乙醇終含量被認為是經(jīng)濟和有利的。此外，本發(fā)明所述的ALAC似乎隨時間釋放相對等量的a-硫辛酸，就是說，因此，它能被用作一種具有a-硫辛酸同樣效果的"控釋"產(chǎn)品。0152]和a-硫辛酸相比，當口服時該ALAC不會引起ct-硫辛酸導致的咽喉刺激。本發(fā)明所述的ALAC具有良好的凝膠特性，因此可以減少乃至取消片劑制造對粘合劑的需要量。相比之下，由于其低熔點，(x-硫辛酸不能被壓片。ALFA可以通過在醇中溶解硫辛酸，例如乙醇，并在大約3(TC到大約6(TC之間加熱該溶液制備得到。當冷卻時，根據(jù)醇或溶劑的選擇，將在溶液中形成黃色析出物，其可以被收集、分離，如果需要還可進一步純化。低聚的ALFA不具有水溶性，因此可用水去除任何不需要的水溶性物質(zhì)。另外，可以噴霧干燥該溶液以得到ALFA，其通常具有大約3到大約4的聚合度。同a-硫辛酸相比，ALFA具有很好的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的ALFA具有一種意想不到的高的抗氧化效果。此外，本發(fā)明所述的ALFA似乎隨時間釋放相對等量的a-硫辛酸，就是說，因此，它能被用作一種具有a-硫辛酸同樣效果的"控釋"產(chǎn)品。本發(fā)明所述的ALFA具有良好的膠凝特性，因此可以減少乃至取消對制片用粘合劑的需要量。相比之下，由于其低熔點，a-硫辛酸不能被壓片?！矫妫景l(fā)明所述的ALAC和/或ALFA可與對熱、光、氧及其他諸如潮濕、臭氧等環(huán)境壓力不穩(wěn)定的營養(yǎng)物質(zhì)結(jié)合。所述的ALAC和/或ALFA可以包覆于所述的營養(yǎng)物質(zhì)(比如類胡蘿卜素及其衍生物，例如酯，包含例如，棕櫚酸酯、檸檬酸酯、沒食子酸酯、維生素E酯、硫辛酸酯)外或與營養(yǎng)物質(zhì)充分混合以幫助穩(wěn)定該物質(zhì)。所述營養(yǎng)成分的包覆可通過現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法完成，例如通過將營養(yǎng)成分簡單地浸入ALAC和/或ALFA溶液中，將該物質(zhì)與ALAC和/或ALFA的混合物噴霧干燥，將營養(yǎng)成分與ALAC和/或ALFA的混合物冷凍干燥等方法。對營養(yǎng)物質(zhì)的包覆無須完全均勻，雖然在某些情況下更優(yōu)選均勻包覆。類胡蘿卜素吸收400-500nm范圍的可見光。這個物理特性賦予該顏料以黃色/紅色。類胡蘿卜素包含一個由異戊二烯單元組成的共軛骨架，其在分子的中心通?？煞崔D(zhuǎn)，而顯現(xiàn)對稱性。關(guān)于雙鍵在幾何構(gòu)型方面的變化，導致許多順式和反式異構(gòu)體的存在。哺乳動物不能合成類胡蘿卜素，因此類胡蘿卜素毫無疑問是從諸如果實、蔬菜和蛋黃的飲食來源獲得。最近幾年，類胡蘿卜素已經(jīng)被認為具有幾種健康益處，其包含預防和/或保護人體免于嚴重的健康失調(diào)。類胡蘿卜素是非極性化合物，被分為兩類，即被稱為葉黃素或氧合類胡蘿卜素的具有較高極性的化合物，以及如l3-胡蘿卜素、番茄紅素等非極性的碳氫化合物胡蘿卜素。這兩類化合物具有至少9個共軛雙鍵，這些雙鍵是形成類胡蘿卜素特征顏色的原因。葉黃素在其具有如羥基或酮基的極性官能團的共軛雙鍵鏈的末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)。葉黃素的范例包含黃體素、玉米黃質(zhì)、辣椒紅、角黃素、p-玉米黃質(zhì)、蝦青素等。近年來，包含黃體素和玉米黃質(zhì)的葉黃素作為天然的著色劑以及由于他們在人類健康中的作用，已經(jīng)吸引了在生物醫(yī)學、化學和營養(yǎng)學領(lǐng)域內(nèi)的科學家和研究人員的再次關(guān)注。黃體素和玉米黃質(zhì)分別表現(xiàn)出黃色和橙黃色。黃體素和玉米黃質(zhì)在植物體內(nèi)可以以游離態(tài)形式(非酯化)存在也可以作為酯存在。黃體素以游離態(tài)存在于綠葉蔬菜中，如菠菜、羽衣甘藍和椰菜，而以酯的形態(tài)存在于果實中，如芒果、橙、番木瓜、紅辣椒、藻類和黃玉米。這些來源通常含有以酯等形態(tài)存在的黃體素。黃體素也存在于人體的血液和不同組織中，尤其是在眼睛中的黃斑、晶狀體和視網(wǎng)膜中。因此，本發(fā)明包括不同的ALAC和ALFA包覆酯化的類胡蘿卜素，也被稱作是類胡蘿卜素的衍生物，以及非酯化類胡蘿卜素的用途。與非酯化的類胡蘿卜素相締合以得到酯化的類胡蘿卜素的通用的酸包括，例如，現(xiàn)有技術(shù)中公知的棕櫚酸、檸檬酸、沒食子酸、維生素E、硫辛酸等。金盞花(7bge/^e^cta)的花瓣是酯化形態(tài)黃體素的一種豐富來源。所述酯的部分是脂肪酸。干燥的金盞花包含大約1-1.6%以重量計的類胡蘿卜素，且黃體素酯含量占總類胡蘿卜素的90%。在金盞花油性樹脂中的葉黃素脂肪酸酯組合物主要由以酯形態(tài)存在的黃體素組成，所述酯為二棕櫚酸酯、肉豆蔻酸-棕櫚酸酯、棕櫚酸-硬脂酸酯、二肉豆蔻酸酯和單酯。0167]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過水解來自金盞花的葉黃素酯而獲得的黃體素與在水果、蔬菜、人血漿及黃斑區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的葉黃素相同。吸收后，人體不能辨別葉黃素的來源。因此，鑒于廣泛的有效性和成本考慮，廣泛種植和商業(yè)處理的原料如己經(jīng)用于食品和飼料行業(yè)使用的金盞花，是一種有吸引力的黃體素來源。本質(zhì)上，黃體素酯和游離態(tài)的葉黃素是源自金盞花的重要的商業(yè)化保健品。干花部分用于獲得金盞花提取物或油性樹脂。通過將提取物/油性樹脂皂化處理，可獲得游離態(tài)的葉黃素。除去皂化中產(chǎn)生的脂肪酸堿金屬鹽，進一步精制含有黃體素和玉米黃質(zhì)混合物的葉黃素。黃體素酯以反式異構(gòu)體存在于新鮮的金盞花花瓣中，但是暴露于熱、光、氧、酸等條件下會催化葉黃素的幾何異構(gòu)形式由反式轉(zhuǎn)化為順式。作為一種保健品和食品添加劑，黃體素的反式異構(gòu)體更為優(yōu)選，因為相對于對應的順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體具有更好的生物利用度和更深的黃色色澤。0170]優(yōu)選地，類胡蘿卜素是一類碳氫化合物(胡蘿卜素)，其對應的氧合衍生物是葉黃素。其由相互結(jié)合的八個類異戊二烯單元構(gòu)成，其中的類異戊二烯單元的排列在分子中心是反轉(zhuǎn)的，因此，兩個中心處的甲基處于1,6-位置關(guān)系，而其余的非末端甲基處于1,5-位置關(guān)系。所有類胡蘿卜素可能形式上源于一個具有長的共軛雙鍵主鏈的脂肪族C4。H56結(jié)構(gòu)(I)(化合物I),通過(1)氣化、(2)脫氫、(3)環(huán)化或(4)氧化或這些過程的任何組合而得到。該類化合物還包括由碳骨架(I)(番茄紅素)通過某種重排或降解而得到的化合物，條件是保留了兩個中心處的甲基?！N特定化合物的名稱是通過在母體名稱胡蘿卜素上增加二個希臘字母作為詞頭(化合物片段3)構(gòu)成的。所述的希臘字母詞頭在化合物IIa中以字母順序被引用。16171617X0174]氧合的類胡蘿卜素(葉黃素)常常包含羥基、甲氧基、羧基、氧代和環(huán)氧官能團。重要的和典型的類胡蘿卜素(化合物m—x)是番茄紅素(y,Y-胡蘿卜素)(i)、p-胡蘿卜素(p，p-胡蘿卜素)(III)、a-胡蘿卜素((6'R-p，e-胡蘿卜素)(IV)、p-隱黃質(zhì)((3R)-卩，卩-胡蘿卜素-3-醇)(V)、玉米黃質(zhì)((3R，3'R)-p,(3胡蘿卜素-3,3'-二醇)(VI)、黃體素("葉黃素"，(3R,3'R,6'R)-p，e-胡蘿卜素-3,3'-二醇)(VII)、新葉黃素((3S，5R,6R，3'S，5'R，6'S)-5',6'-環(huán)氧-6,7-二脫氫-5,6,5',6'-四氫-P，(3-胡蘿卜素-3，5,3'-三醇)(VIII)、紫黃質(zhì)((3S,5R，6R，3'S,5'R,6'S)-5,6,5',6'-二環(huán)氧-5，6，5',6'-四氫-p，p-胡蘿卜素-3,3'-二醇)(IX)、巖藻黃質(zhì)((3S,5R,6S，3'S,5'R,6'R)-5,6-環(huán)氧-3，3',5'-三羥基-6'，7'-二脫氫-5,6,7,8，5'，6'-六氫-p,p-胡蘿卜素-8-酮-3'-乙酸酯)(X)、角黃素(貼-胡蘿卜素-4,4'-二酮)(XI)和蝦青素((3S,3'S)-3,3'-二羥基-(3，(3-胡蘿卜素-4，4'-二酮)(XII)。對于鼻腔給藥或通過吸入或吹入給藥，所述ALAC禾B/或ALFA組合物可以方便地以氣溶膠形式從加壓容器或噴霧器中噴射釋放。其使用一種合適的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他的適合的氣體。就加壓氣溶膠而言，其可通過使用閥門釋放定量藥物來決定劑量單位。用于吸入器或吹藥器的膠囊和藥盒(例如由明膠制備的膠囊和藥盒)可以包含該化合物的粉末混合物和一種適合的粉末基質(zhì)，例如乳糖或淀粉。為了延長釋放，所述ALAC和域ALFA組合物可以配制為用于植入給藥或肌肉注射給藥的長效制劑。所述ALAC和/或ALFA組合物可以與適合的聚合態(tài)的或憎水的物質(zhì)(例如，作為一種在可接受的油中形成的乳液)或離子交換樹脂進行配制，或配制為微溶的衍生物，例如微溶的鹽?？蛇x地，可以使用以一種制造為吸盤或貼片的透皮傳遞系統(tǒng)，其緩慢釋放用于經(jīng)皮吸收的ALAC和/或ALFA組合物。為此目的，可使用滲透增強劑以促進ALAC和/或ALFA組合物的透皮滲透。適合的透皮貼片在美國專利5,407,713;美國專利5,352,456;美國專利5,332,213;美國專利5,336,168;美國專利5,290,561;美國專利5,254,346;美國專利5,164,189;美國專利5,163,899;美國專利5,088,977;美國專利5，087，240;美國專利5,008,110;和美國專利4，921，475中有所記載?？蛇x地，可以使用其他傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是眾所周知的傳遞載體，其可用T傳遞ALAC和/或ALFA組合物。也可以使用某些有機溶劑如二甲亞砜(DMSO)，雖然通常情況下其具有較高的毒性。如果需要，所述的組合物可存在于包裝物或分配器裝置內(nèi)，其可以包含一個或多個含有ALAC和/或ALFA組合物的單位劑量制劑。例如，該包裝物可以包含金屬或塑料薄片，比如泡罩包裝。該包裝物或分配器裝置可以附有服用說明書。02071軟凝膠膠囊或軟明膠膠囊可以通過，例如但不限于，將所述制劑在適當?shù)妮d體(例如，米糠油，和/或蜂蠟)內(nèi)分散形成一種高粘度混合物來制備得到。然后將這些混合物用明膠基薄膜通過軟凝膠工業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)和機械設(shè)備制成膠囊。然后將該形成的膠囊干燥至恒重。典型地，膠囊的重量在大約100mg至大約2500mg之間，優(yōu)選地，在大約1500mg至大約1900mg之間，更優(yōu)選地可以在大約1500mg至大約2000mg之間。所述乳化劑可用于促進溶解軟膠囊內(nèi)的組分。表面活性劑、乳化劑、或泡騰劑的特定例子包括D-山梨醇、乙醇、角叉菜膠、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、瓜耳豆膠、甘油、脂肪酸甘油酯、膽固醇、白蜂蠟、丁二酸二辛基磺酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、十八醇、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸鹽、失水山梨醇倍半油酸酯、鯨蠟醇、明膠、失水山梨醇脂肪酸酯、滑石、失水山梨醇三油酸酯、石蠟、馬鈴薯淀粉、羥丙基纖維素、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、果膠、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)乙二醇、聚氧乙烯(160)2聚氧丙烯(30)乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、甲基纖維素、失水山梨醇單油酸酯、單硬脂酸甘油酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、十二垸基二甲胺氧化物溶液、十二垸基硫酸鈉、聚桂醇、干燥碳酸鈉、酒石酸、氫氧化鈉、精制大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、碳酸鉀、碳酸氫鈉、中鏈甘油三酸酯、檸檬酸酐、棉籽油-大豆油混合物，和液體石蠟。本發(fā)明也提供了已包裝制劑，其包括本發(fā)明所述組合物以及該產(chǎn)品在適當條件下的使用說明書。典型情況下，無論其以什么形式，該已包裝制劑是用于有使用需要的個體。典型情況下，其劑量要求為一天大約1到大約4次用量。雖然本發(fā)明描述了本發(fā)明所述組合物用于治療不同的癥狀的軟膠囊制劑、其用途、制造和包裝，但應認為其僅限于軟膠囊。本發(fā)明可吸收的組合物可以以如上所述的傳統(tǒng)的片劑、丸劑、錠劑、酏劑、乳液、硬膠囊、液體、懸浮液等劑型傳遞。本發(fā)明所述ALAC和/或ALFA組合物或其組合物，通常會以一有效量使用以獲得預期結(jié)果，例如以一有效量來治療或預防與特定炎癥相關(guān)的癥狀。該組合物可治療性地服用以獲得治療效果或預防性地服用以獲得預防效果。所述治療效果是指根治或改善潛在的疾病，和/或根治或改善一種或多種與潛在的疾病有關(guān)的癥狀，以使病人報告在感覺或癥狀方面有改善，盡管該病人仍將可能受到潛在疾病的折磨。例如，遭受疼痛的病人服用本發(fā)明所述組合物，其帶來的治療效果不僅體現(xiàn)于當潛在的癥狀被根除或改善時，而且體現(xiàn)于當該病人報告與該疼痛相關(guān)的身體不適的嚴重程度或持續(xù)時間減少時。0216]對于預防性服用，該組合物可用于處于正在發(fā)展為前述癥狀之一的風險中的病人。該組合物服用的劑量將依賴多種因素，包括，例如，接受治療的特定適應癥、給藥方式、所期望的效果是預防性的還是治療性的、接受治療的適應癥的嚴重程度以及病人的年齡和體重等等。有效劑量的確定在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。所述ALAC禾H/或ALFA組合物的總劑量將代表性地處于0.000lmg/kg/天或0.001mg/kg/天或O.Olmg/kg/天到100mg/kg/天范圍之內(nèi)，但是，根據(jù)其它因素中的組分活性、其生物利用率、給藥方式以及上述討論過的多種因素，其可以更高或更低?？煞謩e調(diào)整用藥劑量和間隔，以使所述化合物的血漿水平足以維持治療性或預防性效果。例如，根據(jù)其他情況中的給藥方式、被治療的特定適應癥和醫(yī)囑，所述化合物可以每周服用一次，每周服用數(shù)次(例如，每隔一天)，每日服用一次或每日服用多次。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員不需要非常規(guī)實驗就可以優(yōu)化有效局部用量。2.段l所述的組合物，其所述合成物是一種鹽。0221]3.段l所述的組合物，其所述合成物是低聚態(tài)硫辛酸和平衡離子形成的一種締合體。4.段3所述的組合物，其中所述締合體為鰲合物。5.段1所述的組合物，其中所述平衡離子為堿金屬、堿土金屬、銨離子、氨基酸、亞烴基二胺、單取代胺、二取代胺、或三取代胺。段1所述的組合物，其中所述平衡離子為一種氨基酸。段6所述的組合物，其中所述氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。段l-7任一段所述的組合物，該組合物進一步包含一種硫辛酸鹽。段8所述的組合物，其中所述硫辛酸鹽含有一種氨基酸。段9所述的組合物，其中所述硫辛酸鹽中的氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合段1-10任一段所述的組合物，該組合物為固態(tài)形式。段l-10任一段所述的組合物，該組合物進一步包含液態(tài)載體。6,7.02268.9.11,12,13.—種組合物，包含—種含有通式(I)所示的低聚態(tài)硫辛酸合成物14.段13所述的組合物，其中所述合成物為一種鹽。15.段13所述的組合物，其中所述合成物為低聚態(tài)硫辛酸和平衡離子形成的一種締合體。亞烴基二17.二胺、段13所述的組合物，其中每個R+獨立地表示為堿金屬、堿土金屬、銨離子、氨基酸、單取代胺、二取代胺、或三取代胺。19.段18所述的組合物，其中所述氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。20,段13-19任一段所述的組合物，該組合物進一步包含一種硫辛酸鹽。21.段20所述的組合物，其中所述硫辛酸鹽含有氨基酸。23,段13-22任一段所述的組合物，該組合物為固態(tài)形式。24.段13-22任一段所述的組合物，該組合物進一步包含一種液態(tài)載體。30.段25所述的組合物，其中所述平衡離子為氨基酸。31.段30所述的組合物，其中所述氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。32.段25-31任一段所述的組合物，該組合物進一步包含一種硫辛酸鹽。33.段32所述的組合物，其中所述硫辛酸鹽含有一種氨基酸。合物。34.段33所述的組合物，其中所述硫辛酸鹽中的氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混2235.段25-34任一段所述的組合物，該組合物為固態(tài)形式。37.—種通過下述方法制備的低聚態(tài)硫辛酸合成物a)堿與硫辛酸在水溶液中反應；b)將溶液在較高溫度下保持大約1-5小時；然后c)通過加入一種非溶劑，從水溶液中析出一種硫辛酸和堿平衡離子的合成物。45.段44所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，其pH值為(I-0.1)-I。46.段37-45任一段所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，其水溶液具有9.5-10.0的pH值。027147.段43-46任一段所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，其中所述氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。50.52.對映體。53.對映體。55.段6、7、9、10、18、19、20、21、30、31、32、33和段43-49中任一段所述的物質(zhì)，其中所述的硫辛酸和/或低聚態(tài)硫辛酸和/或通式(I)是L-構(gòu)型。56.—種藥物組合物，含有段1-11、段13-23、段25-35和段37-55中任一段所述物質(zhì)和一種藥劑學上可接受的載體。通式(Ia)所示的低聚態(tài)硫辛酸23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(la)0283]其中n為大約2-50之間的數(shù)值。58.—種藥物組合物，含有段57所述的低聚態(tài)硫辛酸和一種藥劑學上可接受的載體。59.—種含有通式(II)所示的混合態(tài)低聚a-硫辛酸合成物的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(n)其中，n為大約2-50之間的數(shù)值；并且每個R1獨立地為一個氫原子或平衡離子，且至少一個W為平衡離子。載體。60.—種藥物組合物，含有段59所述的混合態(tài)低聚硫辛酸合成物和一種藥劑學上可接受的0288]61.—種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有段l-ll、段13-23、段25-35、段37-55、段57和59中任一段所述的低聚態(tài)組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的混合物。62.段61所述的穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，其中所述低聚態(tài)組合物包覆于類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物上。LAORN在水中具有高溶解度(大于10%，質(zhì)量/質(zhì)量)硫辛酸和鳥氨酸之間的用量比為1:1的實例但在有機溶劑中不能很好的溶解c應該包含39%的鳥氨酸。鳥氨酸帶有二個氮原子。lg上述分子的含氮量為83.4mg/g。根據(jù)Kjeldhal分析法，含氮量的測定為86.1mg/g。這為低聚態(tài)物質(zhì)中1:1的比例提供了證據(jù)。硫辛酸的含硫五元環(huán)的消失該硫辛酸中的含硫環(huán)在約320nm處具有一吸收譜帶，其也存在于已知硫辛酸鹽(例如鉀鹽、鈉鹽)的溶液中。當新的低聚態(tài)物質(zhì)LAORN在水中溶解以后立即測量時，其缺乏320nm處的吸收，表明在新的低聚態(tài)物質(zhì)制備期間所述的含硫環(huán)是敞開的。測試LAORN在不同溶劑中的溶解度并和a-硫辛酸的溶解度比較。結(jié)果在下表1中顯示表l:LAORN的溶解性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>溶解度模型表示一種鹽。最有趣地是，相對于a-硫辛酸，LAORN具有很好的溶解度(大于10%)。傅立葉變換紅外光譜(FT-IR):圖2和3分別(固體KBr片)顯示了a-硫辛酸(圖2)禾tlLAORN(圖3)的FT-IR譜圖。該譜圖表明LAORN中不存在a-硫辛酸。所述的二硫鍵橋含硫環(huán)的典型FT-IR譜帶在LAORN內(nèi)消失，該譜帶存在于硫辛酸中(在1693cm"處出現(xiàn))。核磁共振譜圖(NMR):圖4提供了LAORN的核磁共振譜圖(CDC13液體)。0310指示游離態(tài)的氨基酸-CH-質(zhì)子的譜帶在3ppm濃度下以三重態(tài)存在是可見的。這證明了氨基酸沒有以化學鍵結(jié)合到硫辛酸殘基上(沒有酰胺鍵)。當向LAORN(大于5%，質(zhì)量/質(zhì)量)的濃溶液中加入少量酸(不考慮酸的種類)時，橡膠狀物質(zhì)立即形成。當向LAORN(小于1%，質(zhì)量/質(zhì)量)的較稀溶液中加入少量酸(不考慮酸的種類)時，一種穩(wěn)定乳狀液立即形成。該產(chǎn)品肯定地與鄰苯二醛反應，也是一種人造的硫辛酸和鳥氨酸混合物。這些觀察結(jié)果提供了至少一些游離硫醇基的逸出以及游離氨基酸官能團存在的可能性。在這方面硫辛酸反應相似。LAORN顯示出與FeS04(褐色Fe(OH)3)發(fā)生即時反應。過濾得到清液，其加入酸時，不會產(chǎn)生任何聚合體。這些表明，LAORN可被還原，從而其聚合過程可被阻滯。在中性溶液中用H202處理的LAORN，通過HPLC鑒定，產(chǎn)生了不帶有其他峰的硫辛酸。在中性溶液中用H202處理的硫辛酸產(chǎn)生了比硫辛酸早的一個重要清晰的峰。經(jīng)證實，鳥氨酸的存在/不存在不影響這個峰，通過鳥氨酸單獨處理也看不到影響。這有助于證實LAORN不同于硫辛酸。文獻中描述了硫辛酸與對應的硫代亞磺酸鹽和硫代磺酸鹽的氧化作用。因此，再一次排除了LAORN中硫辛酸的存在。LAORN在堿性溶液中用NaBH4處理幾乎立即產(chǎn)生了二氫硫辛酸100%的理論值。LAORN的氧化能力使用一種已制定好的測試試驗，來測試LAORN的總抗氧化能力。該測試試驗(Calbiochem，產(chǎn)品目錄號碼615700)測定一種特定化合物抑制自由基形成的能力。2，2'-連氮基-雙-(3-乙基苯并二氫噻唑啉-6-磺斷二銨鹽(ABTS)與肌紅蛋白的氧化作用產(chǎn)生了ABTS+自由基被選擇。該自由基的形成可以通過分析在600nm處的吸光率進行監(jiān)測。在自由基清除劑沒有引入的地方，自由基快速地生長。反之，如果具有自由基清除特性的化合物存在，在600nm處譜帶的發(fā)展是被抑制的。該結(jié)果依照一種標有1.78mmo1抗氧化劑濃度的標準品被校準。0322樣品制備純a-硫辛酸和鳥氨酸以及(LAORN)被溶解于水并用NaOH調(diào)節(jié)pH值為7.5。測得下列濃度6.1mga-硫辛酸/10mL圖5顯示了含有3mmo1對應化合物/L的樣品的以mmol/L表示的總抗氧化能力。當和純硫辛酸、鳥氨酸、硫辛酸和鳥氨酸的等克分子混合物對比時，圖5顯而易見LAORN的協(xié)同作用。圖6顯示了LAORN的不同濃度的結(jié)果。可以發(fā)現(xiàn)LAORN的總抗氧化能力與劑量比例呈線性增長關(guān)系。亞油酸自動氧化的抑制0336]這些試驗是基于測定5CTC下亞油酸加速的自動氧化的抑制進行的。結(jié)果可以表示為，當對比消極控制(沒有抑制)時，自動氧化的相對感應關(guān)系。次。0342]再保護)作為一種積極控制(完全抑制)，引入了10mM丁基-羥基甲苯(BHT)/L。每個樣品制備3圖7顯示了獲得下列濃度感應的時間過程5mM硫辛酸("LA")/L5mM鳥氨酸("ORN")/L5mM硫辛酸/L+5mM鳥氨酸/L和lOmMLAORN。另外，該圖顯示了在1.5處的一個閾值，表明感應周期(數(shù)值以下表明保護；數(shù)值以上表明不積極控制顯示了在5(TC抑制亞油酸的自動氧化72小時。同樣地，5mM硫辛酸/L在測試周期內(nèi)產(chǎn)生了完全的保護。正如所料，消極控制在12小時的潛伏期后，產(chǎn)生了相當多的自動氧化。0345]在12小時的潛伏期后，5mM鳥氨酸/L獲得的結(jié)果強烈地表明鳥氨酸對亞油酸的自動氧化沒有保護作用。鑒于10mMLAORN/L被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生完全保護作用，5mM硫辛酸/L和5mM鳥氨酸/L的混合物被發(fā)現(xiàn)是其保護性能的邊界。圖8顯示了獲得50mM硫辛酸/L、50mM鳥氨酸/L、50mM硫辛酸/L+50mM鳥氨酸/L和1OOmMLAORN/L感應值的時間過程。0348]另外，該圖顯示了在1.5處的一個閾值，表明感應周期(數(shù)值以下表明保護；數(shù)值以上表明不再保護)。0352在24小時的潛伏期后，50mM鳥氨酸/L的結(jié)果強烈地表明鳥氨酸對亞油酸的自動氧化沒有保50mM硫辛酸/L和50mM鳥氨酸/L和100mMLAORN/L的混合物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了完全保護。方法控制H20(消極)丁基-羥基甲苯(積極)IO、50禾tU00mg/10mL(H2O,pH二8.0)樣品a)硫辛酸0.1、0.61、1、5、6.1禾B10mg/mL(H20,pH=8.0)b)鳥氨酸0.1、0.39、1、3.9、5和10mg/mL(H20，pH=8.0)c)硫辛酸+鳥氨酸0.1、1、5禾n10mg/1mL(H20,pH=8.0)在每個水平比例為61/39。d)LAORN0.1、1、5禾口10mg/10mL(H20,pH=8,0)試劑25mL0.1M磷酸鈉緩沖液，pH=7.0350mg亞油酸/25mL乙醇(95%)乙醇75%1.5g硫氰酸銨/5mLH20樣品培育測試分析將25pL經(jīng)培養(yǎng)的樣品與1.20mL75。/。乙醇、25pL硫氰酸銨和25pL氯化亞鐵混合。混合3分鐘后在500nm處讀吸收值。還原能力的分析結(jié)果該分析基于將3價鐵還原為2價鐵。結(jié)果以和控制組比較的還原％表示，控制組還原5mg/mL濃度下的全部3價鐵。圖例LA...硫辛酸，ORN...鳥氨酸，LA+ORN…硫辛酸和鳥氨酸的等克分子混合物，LAORN,Control是麵HL)。在進一步測試中，分別地在5mM/L濃度下分析硫辛酸和鳥氨酸。此外，測試由5mM/L硫辛酸和5mM鳥氨酸/L組成的硫辛酸和鳥氨酸混合物。最后，測試10mM/L的LAORN。如圖10所示，LAORN具有一種強烈的協(xié)同效應，當和硫辛酸與鳥氨酸的簡單混合物比較時。制備方法例l:混合物在40'C下保持3-5小時。在這一過程的最后，溶液在減壓(5CTC，真空度為0.09MPa)下濃縮，直至去除50%的水。通過這樣做，原料內(nèi)全部可能的有機溶劑將被蒸發(fā)掉。這個過程大約為5小時。剩余溶液的體積大約為100mL，其pH值為7.5。28將1250mL乙醇(95%)注入該濃縮溶液。攪拌得到的溶液，并有白色析出物形成。該溶液含水率控制在11%以下。過濾該溶液以獲得析出物。該母液通過回收乙醇能再次使用，以獲得進一步產(chǎn)物。析出物在大約35'C下干燥6小時。根據(jù)本發(fā)明所述，獲得27克LAORN產(chǎn)物。外觀淺黃色粉末熔點165170°C0388]pH值:7.56(0.5g溶于20mL水)旋光度的測定(旋光計，類型WZZ-3，制造商上海精密科學儀器有限公司)0.2544g的LAORN(實施例1樣品)放入25mL容量瓶并用去離子水稀釋到總體積為25mL，得到最終濃度為0.1076g/100ml。)去離子水用作控制組并測定其旋光度。然后測試LAORN的含水樣品，發(fā)現(xiàn)樣品具有一特定的旋光度5.45。?？梢娫谳^低溫度下LAORN的形成較多?？墒牵芤旱恼扯仍谀撤N程度上限制了最低溫度。因此，30'C到50r的溫度被認為是最理想的。此外，圖ll似乎顯示在特定的反應條件下，反應3小時后，沒有明顯產(chǎn)生LAORN。濃度(濃度為每個反應物濃度之和，且其摩爾比為1:1)對LAORN形成的影響。發(fā)現(xiàn)濃度較高時，LAORN的形成較多?？墒?，再一次地，溶液的高粘度限制了最大濃度。因此，優(yōu)選的濃度為25%-35%(質(zhì)量/體積)。LAORN中的硫辛酸平均聚合度通過碘量滴定法測定0398測試原理碘可以定量地氧化巰基(-SH)。過量的碘通過Na2S203標準溶液用滴定法測量。通過測量碘的消耗量，可以測定體系內(nèi)-SH基的含量，然后可計算出平均聚合度。反應物鹽酸(HC1)溶液用36%濃鹽酸和去離子水(體積比為1/1)制備。Na2S203標準溶液制備滴定04091反應方程式3Na2S203+K2Cr207+6HCI~^2Cr(OH)S04+4NaCI+3S+Na2S04+2KCIlg碘化鉀(KI)和5mL水被加入250mL碘量瓶中，該瓶中已加入15.00mLK2Cr2O7標準溶液和5mL鹽酸(體積比為ll)至該燒瓶。將該燒瓶封閉，使溶液混合充分并在黑暗處靜置5分鐘。用Na2S203溶液滴定該溶液至淡黃色，加入0.5mL淀粉-碘指示劑。當藍色消失時滴定停止。記錄標準溶液量，并同時用滴定法測量空白溶液。按照下式計算Na2S203標準溶液濃度—a15.003C—294.181000aK2Cr207重量，mgK用于滴定K2Cr207溶液的Na2S203溶液體積,mlK用于滴定空白溶液的N32S203溶液體積，ml精確稱量大約20mg樣品，加入5mLDMF、5mL鹽酸溶液(1/1，體積比)和10.00mL碘標準溶液。樣品被密封并置于黑暗處10分鐘，然后用Na2S203溶液滴定測量。當溶液變成淡黃色，加入0.2mL淀粉-碘指示劑。繼續(xù)滴定直到最終的藍色消失。該體積記為V4。由于空白滴定，用lO.OOmL碘標準溶液、照上述執(zhí)行并記錄體積V3。反應方程式2Na2S203+l22Nal+Na2S406標準溶液制備將K2Cr207反應物(在105°c干燥2小時)5373.4mg加入1000mL容量瓶中并用水稀釋至刻度，制備重鉻酸鉀(K2Cr207)標準溶液。將1.274g碘和4.0gKI合并入1000mL容量瓶中，并用水稀釋，制備碘標準溶液。將溶液混合充分。用水將24.5gNa2S2035H20與0.2gNa2C03合并，轉(zhuǎn)移至lOOOmL棕色玻璃容量瓶中并用水稀釋至刻度，制備Na2S203標準溶液。將溶液混合充分。通過滴定，1^0"207標準溶液消耗量是16.8mL。由此Na2S203標準溶液的濃度被測定為0.0489mol/i;1。樣品測試0439根據(jù)上述試驗方法，20.64mg的LAORN(來自實施例1)消耗7.3mL的Na2S203溶液，因此碘消耗量是0.0145mmo1。因此其平均聚合度汗為4.21。0440結(jié)果校正游離硫辛酸校正樣品重量為100.08mg。HPLC提供了硫辛酸的峰面積是297.9mAs，因此測定樣品含有大約4.3%游離的硫辛酸。這個數(shù)量從樣品重量M中扣除。在包含兩個校正值后，修正的平均聚合度測定為大約4.17。0446實施例(鈉-硫辛酸)O.lmolNaOH溶于160mL水中，緩慢加入20.6ga-硫辛酸(0.1摩爾)并攪拌。在a-硫辛酸全部溶解后，該混合物在40'C維持3小時。該溶液在5(TC減壓(真空度在-0.09兆帕)濃縮直到去除大約50。/。的水。濃縮溶液中注入1250mL乙醇(95%)。所得溶液攪拌形成白色析出物。收集該析出物然后在大約35'C干燥6小時。所得析出物經(jīng)測定是具有平均聚合度為大約14(測定通過上述試驗方法)的鈉-硫辛酸鹽。實施例(鉀-硫辛酸)0450]O.lmolKOH溶于160mL水，緩慢加入20.6ga-硫辛酸(0.1摩爾)并攪拌。在a-硫辛酸全部溶解后，該混合物在50'C維持5小時。該溶液在5(TC減壓(真空度在-0.09兆帕)濃縮直到去除大約50%的水。濃縮溶液噴霧干燥以提供具有平均聚合度為大約14(測定通過上述試驗方法)的鉀-硫辛酸鹽。實施例(銨-硫辛酸)0453]O.lmol氨水溶于160mL水，緩慢加入20.6ga-硫辛酸(0.1摩爾)并攪拌。在a-硫辛酸全部溶解后，該混合物在45'C維持5小時。該溶液在50'C減壓(真空度在-0.09兆帕)濃縮直到去除大約50%的水。濃縮溶液噴霧干燥以提供具有平均聚合度為大約11(測定通過上述試驗方法)的鉀-硫辛酸鹽粉末。O.lmol乙二胺溶于160mL水中，緩慢加入20.6ga-硫辛酸(0.1摩爾)并攪拌。在a-硫辛酸全部溶解后，該混合物在40'C維持5小時。該溶液在5(TC減壓(真空度在-0.09兆帕)濃縮直到去除大約50%的水。濃縮溶液中注入1250mL乙醇(95%)。所得溶液攪拌形成白色析出物。收集該析出物然后在大約35'C干燥6小時。所得析出物經(jīng)測定是具有平均聚合度為大約8(測定通過上述試驗方法)的鈉-硫辛酸鹽。實施例(二乙胺-硫辛酸)O.lmol二乙胺溶于160mL水，緩慢加入20.6ga-硫辛酸(0.1摩爾)并攪拌。在a-硫辛酸全部溶解后，該混合物在5(TC維持5小時。該溶液在50'C減壓(真空度在-0.09兆帕)濃縮直到去除大約50%的水。濃縮溶液噴霧干燥以提供具有平均聚合度為大約11(測定通過上述試驗方法)的鉀-硫辛酸鹽粉末。實施例(喹啉-硫辛酸)12.9g(0.1摩爾)喹啉和50ml水中加入20.6g(0.1摩爾)硫辛酸。反應混合物攪拌大約30分鐘后在5(TC真空條件下干燥大約2小時去除水。所得產(chǎn)物真空干燥。平均聚合度大約為4(通過上述試驗方法測定)。0465實施例(異喹啉-硫辛酸)32O.lmol異喹啉和50mL水中加入20.6g(0.1摩爾)硫辛酸。反應混合物攪拌大約30分鐘后在5(TC真空條件下干燥大約2小時去除水。所得產(chǎn)物真空干燥。平均聚合度大約為4(通過上述試驗方法測定)。LAORN與硫辛酸比較的CACO-2吸收試驗方法CaCo-2細胞的培養(yǎng)CaCo-2試驗培養(yǎng)之后，細胞用PBS緩沖液洗滌并用lmLPBS緩沖液移除。細胞超聲處理3次30秒，離心10分鐘并丟棄顆粒。上層清液用作樣品進一步分析。a)游離硫辛酸和二氫硫辛酸的分析樣品被提交至HPLC分析，如下所述進一步的樣品制備。HPLC分析柱HypersilODS(250X4.6mm)流動相含有40%乙腈的水檢測220nm0486注射體積..50pi表3,培養(yǎng)基中游離LA/DHLA的檢測<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>Bid...低于檢測極限表4，培養(yǎng)基中總LA/DHLA的檢》<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表6提供了在用LA或LAORN培育之后，重獲的總LA/DHLA結(jié)果。正如所見到的，可以發(fā)現(xiàn)，當與經(jīng)LA培育之后的數(shù)量比較時，總LA的數(shù)量顯著高于LAORN培育之后的數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)支持LAORN以低聚態(tài)吸收的概念。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>這些得到的結(jié)果提供了LAORN以低聚態(tài)形式被吸收的證據(jù)。根據(jù)用LAORN培養(yǎng)的細胞內(nèi)的游離態(tài)和總LA/DHLA的比較，可以推導出，在細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大約80%的總LA/DHLA以低聚態(tài)形式被吸收。在選定的試驗條件下，證實了用硫辛酸培育60分鐘之后，細胞內(nèi)可重新獲得9.39%，而在相同的條件下，用LAORN培育之后重新獲得了17.3%。鑒于硫辛酸存在于細胞溶液中，可以測定，與LAORN相比，在體內(nèi)條件下，更少溶解LA的地方，吸收的差異甚至可能更高并更有利于LAORN。結(jié)果樣品中存在的LA和DHLA的數(shù)量(被認為是"游離態(tài)LA/DHLA")與相同樣品在LA和LAORN還原為DHLA后(被認為是"總LA/DHLA")觀察到的數(shù)量相比較。如表4所見，在還原為DHLA之后，LA和LAORN均可以幾乎完全地重新獲得；因此LA和LAORN在測試分析條件下被認為是穩(wěn)定的。硫辛酸涂層的聚合度原料無水乙醇Sigma實驗例如，該硫辛酸順酸鈉剩余物在5(TC下經(jīng)歷1小時以干燥干燥所述包埋的硫酸鈉。平均聚合度通過碘滴定法測定。下表提供了聚合度、干燥時間和溫度。結(jié)果平均聚合度LA/%干燥方法2.21*3.2室溫3.573.450°C持續(xù)0.5小時3.243.150。C持續(xù)1.0小時4.153,550。C持續(xù)1.5小時*:大約80%的硫辛酸為游離態(tài)，非聚合形式LA/o/。是指基于總重量(例如，硫辛酸和硫酸鈉合起來)的硫辛酸的重量百分數(shù)在250mL圓底燒瓶中稱量10±0.5mg葉黃素-酯，加入100mL人造胃液或腸液。當懸浮液連續(xù)攪拌的同時，燒瓶在37'C下避光放置。在選定的時間點(0、40、60、80、100分鐘)，葉黃素-酯被萃取進入TBME(叔丁基甲醚)(3X30mL)。如果切實可行，在用TBME萃取之前，取5mL樣品用于硫辛酸的測定。在調(diào)整pH到9.0(KOH)并在56'C培育60分鐘之后，通過HPLC測定硫辛酸。合并的TBME萃取物用TBME填充至100mL，1:25稀釋并相對于溶劑在450nm處通過UV/VIS光譜測量吸光度(如果必要，樣品被稀釋至獲得0.9000以下的吸收值)。該吸光度通過實際樣品重量被折算為吸收/mg樣品。合并的TBME萃取物也被注入到HPLC-系統(tǒng)以定性地證實葉黃素-酯的存在，并跟蹤在酯萬一水解情況下推定的葉黃素的增加。1)未包覆的葉黃素-酯3)用3%硫辛酸包覆的葉黃素-酯35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>HPLC泵-柱-流動相:流速溫度檢測洗脫HPLC-泵YMCC-30250X4.6mmTBME/甲醇二50/50(體積比)1mIVmin300C450nm(UV/VIS檢測器)0532]圖13和14顯示了未包覆的葉黃素-酯在人造胃液或人造腸液中的穩(wěn)定性。正如所見到的，未包覆的葉黃素-酯在胃消化期間是穩(wěn)定的，而在腸消化100分鐘內(nèi)觀察到20%的分解。圖15和16(非齊聚態(tài))顯示了用1%齊聚的硫辛酸包覆的葉黃素-酯在人造胃液或人造腸液中的穩(wěn)定性。正如所見到的，用1%^1辛酸包覆的葉黃素-酯在胃和腸消化期間是穩(wěn)定的。未包覆的葉黃素-酯在pH-2.0(人造胃液)發(fā)現(xiàn)是穩(wěn)定的，因此涂層在胃酸消化期間不受影響。另一方面，使用了1%或3%硫辛酸的涂層在模擬的腸消化期間阻止降解?？煽吹?jīng)]有濃度依賴效果。l.Og檸檬酸與5g葉黃素酯加入100g無水乙醇。該混合物攪拌10分鐘并過濾。測定剩余物的濕重。該剩余物真空干燥并測定干重。葉黃素酯中檸檬酸的含量經(jīng)測定含有大約1%檸檬酸(重量比)。干燥后的檸檬酸與葉黃素酯混合物升溫至5(TC保持24小時。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。結(jié)果樣品名稱殘基率/%空白樣8.81%檸檬酸包埋樣品90.95%檸檬酸包埋樣品95.91.5%硫辛酸包埋樣品97.8"空白樣"是經(jīng)受50'C高溫24小時處理的葉黃素酯。"殘基率/%"指實驗之后葉黃素的含量與實驗前的比值。在保護葉黃素酯中硫辛酸和多酚的比較硫辛酸和維生素E在保護葉黃素酯中的對比實驗300mg葉黃素酯和30mga-生育酚被加入灰泥，徹底磨碎并60'C下保持4小時。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。0558]通過徹底碾磨兩種物質(zhì)，然后6(TC高溫處理4小時，制備1%硫辛酸(基于酯的重量)包覆的葉黃素酯樣品，從而提供含有葉黃素酯的低聚硫辛酸，以模擬酯的加速降解。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。37結(jié)論穩(wěn)定葉黃素酯的方法硫辛酸Sigma沒食子酸Sigma無水乙醇Sigma混合方法300mg葉黃素酯和預先確定數(shù)量的硫辛酸被置于灰泥中，碾磨然后經(jīng)60'C高溫處理4小時。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。包埋方法05733.0g硫辛酸U4.5mmo1)與5g葉黃素酯溶于lOOg無水乙醇。該混合物攪拌10分鐘并過濾。測定剩余物的濕重。真空干燥剩余物并測定剩余物干重。在葉黃素酯中的硫辛酸含量經(jīng)測定含有大約3.5%硫辛酸(重量比)。硫辛酸/葉黃素酯的混合物然后經(jīng)60'C高溫處理9小時以實現(xiàn)硫辛酸的齊聚。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。結(jié)果0576]混合方法穩(wěn)定性試驗后的殘基率38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>"殘基率/%"是指實驗之后葉黃素的含量與實驗前的比值，通過uv-可見光譜測量。與上述硫辛酸包埋樣品相同，通過用沒食子酸或白藜蘆醇替代硫辛酸，制備沒食子酸和白藜戸醇包埋樣品。結(jié)論人們注意到低聚硫辛酸可保護葉黃素酯，而且隨著用量增加，該葉黃素酯的穩(wěn)定性也增加。由于成分混合在一起，理想的硫辛酸用量為大約10%(基于葉黃素酯的總重量)。通過包埋方法，也測定了多酚和低聚硫辛酸均可以保護葉黃素酯免遭降解；可是，低聚硫辛酸對于防止降解更加有效。進一步注意到，包埋方法比將成分簡單緊密混合一起更有效。值得注意的是，對于混合組分，使用相等數(shù)量的硫辛酸或其他穩(wěn)定劑和相同的較長的加熱時間，所述的包埋方法樣品比成分混合一起的樣品具有較大的殘基率。作為包覆材料的硫辛酸衍生物的聚合度包埋方法0582]3.0gLAORN(8.42mmo1)與5g硅膠溶于100g水?；旌衔飻嚢?0分鐘并過濾。測定剩余物的濕重。真空干燥剩余物并測定剩余物干重。平均聚合度是通過上述碘滴定法測定。按照所述的LAORN制備低聚-硫辛酸鹽的其他樣品。聚合度的測定不同的低聚-硫辛酸鹽的平均聚合度通過上述碘量法測定。結(jié)果室溫下干燥樣品名稱包埋前聚合度包埋后聚合度LAORN4.215,14硫辛酸銨10.8611.65硫辛酸鈉14.1714.56在5'C下干燥樣品名稱包埋前聚合度包埋后聚合度LAORN4.214.35硫辛酸銨10.8611.22硫辛酸鈉14.1714.01"在5'C下干燥"是指樣品在真空5'C下干燥。"室溫"樣品在真空室溫條件下干燥。0588]結(jié)論穩(wěn)定性實驗實驗樣品經(jīng)50'C處理24小時。通過上述的UV-可見光分光度法測量葉黃素的含量。實驗結(jié)果樣品名稱干燥溫度殘基率/%LAORN室溫下干燥95.8硫辛酸銨97.8硫辛酸鈉95.2IAORN在5'C下干燥97.2硫辛酸銨92.6硫辛酸鈉91.2結(jié)論精氨酸-硫辛酸鹽的制備雖然本發(fā)明已經(jīng)以優(yōu)選實施例為基準進行了描述，但是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員將意識到那些沒有離開本發(fā)明的主旨和保護范圍的在形式和細節(jié)方面的改變。所有說明書中的引用文獻，包括背景在內(nèi)，在這里將被完全采用。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到或能夠確定許多，僅僅使用常規(guī)實驗，等同于本發(fā)明具體描述的特定的實施例的技術(shù)方案。這樣的等同方案規(guī)定為被包括在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。40權(quán)利要求1.一種組合物，含有一種低聚態(tài)硫辛酸和平衡離子構(gòu)成的合成物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的平衡離子為堿金屬、堿土金屬、銨離子、氨基酸、亞烴基二胺、單取代胺、二取代胺或三取代胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的平衡離子為一種氨基酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述的氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。5.—種組合物，含有一種通式(I)所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物其中每個R+獨立地表示一個平衡離子，并且n為2-50之間的數(shù)值。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，所述的每個R+獨立地表示為堿金屬、堿土金屬、銨離子、氨基酸、亞烴基二胺、單取代胺、二取代胺或三取代胺。7.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，所述的每個R+為一種氮基酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，所述的氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。9.一種下述方法制備的低聚態(tài)硫辛酸合成物a)堿與硫辛酸在水溶液中反應；b)溶液在較高溫度下保持大約1-5小時；然后c)通過加入一種非溶劑，從水溶液中析出一種硫辛酸和堿平衡離子的合成物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述方法制備的低聚態(tài)硫辛酸合成物，進一步包含步驟d)收集析出的合成物。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述反應溫度為大約30°C-50°C。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述溶液在較高溫度下保持大約3小時。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述非溶劑為醇、氯代烴、脂肪族酮、脂肪族醚、烷烴、芳烴或其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述非溶劑為乙腈、二氯甲烷、丙酮、2-丙醇、二乙醚、己垸、辛垸、甲苯、石油醚、四氫呋喃、辛醇、苯、二氧雜環(huán)乙烷或其混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述的堿為氨基酸。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的低聚態(tài)硫辛酸合成物，所述的氨基酸為鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物。17.—種組合物，含有通式(Ia)所示的低聚態(tài)硫辛酸ho(la)其中n為大約2-50之間的數(shù)值。18.—種含有通式(ID所示的混合態(tài)低聚a-硫辛酸合成物的組合物or(ii)所述的n為大約2-50之間的數(shù)值；并且每個W獨立地為一個氫原子或平衡離子，且至少一個W為平衡離子。19.一種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有權(quán)利要求1所述的組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物。20.—種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有權(quán)利要求5所述的組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物。21.—種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有權(quán)利要求9所述的組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物。22.—種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有權(quán)利要求17所述的組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物。23.—種穩(wěn)定的類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物，含有權(quán)利要求18所述的組合物和一種類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物。24.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的組合物和一種藥劑學上可接受的載體。25.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求5所述的組合物和一種藥劑學上可接受的載體。26.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求9所述的組合物和一種藥劑學上可接受的載體。27.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求17所述的組合物和一種藥劑學上可接受的載體。28.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求18所述的組合物和一種藥劑學上可接受的載體。29.—種穩(wěn)定類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的方法，包括步驟將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求1所述的組合物接觸，以使類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物穩(wěn)定。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，所述的接觸方法為包覆。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，所述的接觸方法為將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求1所述的組合物均勻混合。32.—種穩(wěn)定類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的方法，包括步驟將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求5所述的組合物接觸，以使類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物穩(wěn)定。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，所述的接觸方法為包覆。34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，所述的接觸方法為將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求5所述的組合物均勻混合。35.—種穩(wěn)定類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的方法，包括步驟將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求9所述的組合物接觸，以使類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物穩(wěn)定。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述的接觸方法為包覆。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述的接觸方法為將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求9所述的組合物均勻混合。38.—種穩(wěn)定類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的方法，包括步驟將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求17所述的組合物接觸，以使類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物穩(wěn)定。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，所述的接觸方法為包覆。40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，所述的接觸方法為將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求17所述的組合物均勻混合。41.一種穩(wěn)定類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物的方法，包括步驟將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求18所述的組合物接觸，以使類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物穩(wěn)定。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，所述的接觸方法為包覆。43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，所述的接觸方法為將類胡蘿卜素或類胡蘿卜素衍生物與權(quán)利要求18所述的組合物均勻混合。全文摘要本發(fā)明涉及具有平衡離子和分子式(Ia)所示的低聚態(tài)α硫辛酸的低聚態(tài)α硫辛酸合成物，其中n為2到50，以及其在穩(wěn)定類胡蘿卜素及類胡蘿卜素衍生物中的應用。文檔編號A61K31/045GK101500991SQ200780029055公開日2009年8月5日申請日期2007年7月3日優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日發(fā)明者托馬斯·愛丁伯格申請人:歐博康有限公司