專利名稱：包含α－硫辛酸(衍生物)的延時(shí)釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含α-硫辛酸(衍生物)的延時(shí)釋放劑型及其應(yīng)用。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸)在植物和動(dòng)物細(xì)胞中以R對(duì)映體的形式作為天然產(chǎn)物低濃度生成。起初被認(rèn)為是生長因子的α-硫辛酸在親水和親脂性的介質(zhì)中的生理活性在α-酮羧酸例如丙酮酸鹽的氧化脫羧反應(yīng)中是作為輔酶和抗氧化劑。另外，α-硫辛酸還用于再生維生素C，維生素E，谷胱甘肽和輔酶Q10。
天然外消旋α-硫辛酸，R-或S-α-硫辛酸純對(duì)映體，二氫硫辛酸或其鹽的合成以已知的方式或類似的方式進(jìn)行，如下列文獻(xiàn)所描述或總結(jié)的，例如Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，F(xiàn)adnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705.
純化天然α-硫辛酸的常規(guī)方法是從溶劑(例如從正戊烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，乙酸乙酯)或溶劑的混合物(例如從乙酸乙酯和己烷)中重結(jié)晶，如Brookes等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483所述。重結(jié)晶的α-硫辛酸通過過濾或離心分離，然后用常規(guī)方法干燥。這種方法得到的結(jié)晶α-硫辛酸最后需要進(jìn)一步處理成待用的活性成分。
多年來，外消旋的α-硫辛酸一直用于肝臟紊亂的治療，感覺異常和神經(jīng)病(如自律的和末梢的糖尿病多神經(jīng)病)，它作為HIV-1病毒復(fù)制的有效抑制劑的用途也被提及(參見Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的外消旋體還具有保護(hù)細(xì)胞，消炎和鎮(zhèn)痛(止痛劑)的性質(zhì)。而且，α-硫辛酸還是可迅速溶解于親脂性媒介的自由基凈化劑。由于還有研究顯示α-硫辛酸可促進(jìn)肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中葡萄糖的運(yùn)輸(參見Lipoic Acid in Health and Disease，Marcel Dekker Inc.，New York 1997，pp.87及以下頁)，還能夠利用該活性成分治療與2型糖尿病相關(guān)的紊亂。
但是，對(duì)于α-硫辛酸的藥動(dòng)學(xué)臨床研究顯示，兩種α-硫辛酸對(duì)映體只有很低的絕對(duì)生物可利用率，(R)對(duì)映體為24.1-38.2％，(S)對(duì)映體為19.1-28.3％。而且口服給藥后，觀察到少于兩小時(shí)的相對(duì)較短的血漿半衰期(表1)。
表1.不同劑型單獨(dú)口服給藥后α-硫辛酸對(duì)映體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(來自Hermann和Niebch，健康者與患者中硫辛酸，Marcel Dekker，NewYork 1997，346頁)
(1)F生物利用率(2)算術(shù)平均值(3)標(biāo)準(zhǔn)偏差已有人試圖利用所謂延時(shí)釋放劑型克服令人不滿意的生物利用率和低血漿半衰期，該延時(shí)釋放劑型用于確保延時(shí)釋放。
這樣例如DE-A4413350公開了一種固體片劑緩慢釋放劑型，除生物活性組分a)(“活性物質(zhì)”)外，還包括b)至少一種天然的，半合成或合成的，不溶于水和胃液的聚合物，c)至少一種水不溶性的親脂組分，該組分具有對(duì)聚合物b)的增塑劑屬性和潤滑劑屬性，d)至少一種天然或半合成的親水性聚合物，該聚合物在水或胃液中是呈膠態(tài)溶解的，形成高粘性溶液或凝膠或至少可溶脹(“成膠劑”)，以及可選的一種或多種常規(guī)輔劑，所述的成膠劑有水不溶性甲殼質(zhì)衍生物例如脫乙酰殼多糖。成膠劑使活性物質(zhì)能夠從片劑內(nèi)部擴(kuò)散出來。所述其它可能的活性物質(zhì)可提到硫辛酸(α-硫辛酸)。
這種組成復(fù)雜的延時(shí)釋放劑型是通過在50-200℃熔融擠出得到的片劑，其中優(yōu)選所謂的熱切法。
擠出的方法被認(rèn)為是不利于這種延時(shí)釋放劑型的，除了它的多組分聚合物組成外，特別是涉及到α-硫辛酸作為活性物質(zhì)。
α-硫辛酸已知是一種熱不穩(wěn)定化合物，因此，擠出過程中選用的50-200℃溫度和同樣優(yōu)選的熱切溫度盡管對(duì)所用聚合物具有較小不利影響，但卻可能影響α-硫辛酸活性的發(fā)揮，這就是尤其涉及α-硫辛酸時(shí)認(rèn)為會(huì)有嚴(yán)重的熱分解的原因。
WO98/26788中公開了為產(chǎn)生局部屏障配劑的醫(yī)用組合物中結(jié)合加入一種帶有內(nèi)源化合物和一種親水性含酰氨聚合物。所述的適用聚合物尤其是一種天然脫乙酰殼多糖或其陽離子衍生物。該聚合物必須結(jié)合一種陰離子凈化劑物質(zhì)，尤其以所述內(nèi)源化合物的形式，此外必須帶有一個(gè)氨基和/或巰基官能團(tuán)。這種配劑的主要用途是針對(duì)過敏性皮膚疾病。
WO99/61004也公開了一種α-硫辛酸受控釋放的配劑，其中治療活性量的α-硫辛酸和粘合物質(zhì)相結(jié)合，使硫辛酸被保護(hù)起來，不受胃液化學(xué)降解，同時(shí)，確保α-硫辛酸的受控釋放。所用結(jié)合物質(zhì)是醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯水溶液和微晶纖維素溶液。盡管提及的實(shí)施例中通過測(cè)定的血糖水平顯示這種配劑治療糖尿病的效果，但沒有證據(jù)顯示α-硫辛酸的主要的延時(shí)釋放。
本發(fā)明的目的是為本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，特別是與其相關(guān)的不足，發(fā)展一種包含α-硫辛酸(衍生物)的延時(shí)釋放劑型，可改進(jìn)α-硫辛酸和/或其合適的衍生物的生物利用率，確保血漿中α-硫辛酸水平持續(xù)數(shù)小時(shí)，以保證顯著提高的α-硫辛酸(衍生物)治療效果。一方面，這種新的延時(shí)釋放劑型可改進(jìn)α-硫辛酸或其合適的衍生物的吸收，例如在胃液(GI)道中，另一方面確?；钚猿煞珠L于8小時(shí)的受控釋放。
利用一種延時(shí)釋放劑型已達(dá)到本目的，該劑型包括(a)一種或幾種產(chǎn)生陽離子的聚合物，(b)α-硫辛酸和或/和至少一種它的衍生物和(c)至少一種不同于(b)的酸，其中組分(a)和(b)優(yōu)選生理和藥理可接受的物質(zhì)。整個(gè)配劑的pH值優(yōu)選3.0到8.5，特別優(yōu)選4.0到7.0。出乎意料的發(fā)現(xiàn)，除獲得所要求的長于8小時(shí)的活性成分受控釋放時(shí)間和延長的GI通過時(shí)間外，還有更快速的成分滲透。但是，完全出乎意料的是，本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型會(huì)帶來α-硫辛酸及其衍生物的生物利用率部分急劇增長。
因此，本發(fā)明是一種劑型，由該劑型通過產(chǎn)生陰離子的活性成分例如α-硫辛酸與一種特殊的產(chǎn)生陽離子的載體基質(zhì)的結(jié)合提供一種配劑，該配劑因?yàn)閮煞N主要組分之間的主要離子相互作用，使得活性成分的滯后釋放成為可能。
外消旋的和對(duì)映體純的R-(+)-α-硫辛酸或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物已證實(shí)尤其適于本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型。還可以使用外消旋二氫硫辛酸(6，8-二巰基辛酸)或?qū)τ丑w純的S-(+)-二氫硫辛酸或R-(-)-二氫硫辛酸或其任意混合物。硫辛酸衍生物的進(jìn)一步例子是(在文獻(xiàn)以名稱“β-硫辛酸”已知的)亞砜1，2-二硫戊環(huán)-1-氧-3-戊酸和1，2-二硫戊環(huán)-2-氧-3-戊酸，每種以對(duì)映體純形式或其任意混合物或單獨(dú)或全部區(qū)域異構(gòu)體的外消旋物和/或非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。進(jìn)一步地，外消旋的硫辛酰胺或?qū)τ丑w純的S-硫辛酰胺或R-硫辛酰胺或其任意混合物也適合。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-硫辛酸或二氫硫辛酸完全或部分以其鹽的形式作為產(chǎn)生陰離子的組分與產(chǎn)生陽離子的聚合物和酸組分(c)一起使用。這樣，特別適合的鹽是含有堿金屬(例如鈉或鉀)或堿土金屬(如鈣或鎂)陽離子的鹽。但是，其他α-硫辛酸鹽也可以，其中它們的陽離子特別來源于鐵，銅，鋅，鈀，釩和硒。
對(duì)本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型合適的還有α-硫辛酸鹽，它包含有機(jī)陽離子，優(yōu)選開鏈或環(huán)銨化合物，例如芐銨，二異丙胺，三乙胺或環(huán)己基胺，和絡(luò)合陽離子，任選帶有金屬中心原子，例如鐵(III)，鉻(III)或鈷(II)和中性，陽離子或陰離子配體，如水，氨，羰基，氰基或亞硝基，或氧代陽離子如氧代釩(V)(VO2+)或氧代釩(IV)(VO2+)，在產(chǎn)生陽離子的聚合物(a)和帶有陰離子特性的α-硫辛酸或其衍生物以及酸組分(c)之間已述及的離子相互作用，按本發(fā)明優(yōu)選使用聚合物脫乙酰殼多糖(聚-D-葡萄糖胺)或脫乙酰殼多糖鹽(如脫乙酰殼多糖鹽酸鹽，醋酸鹽或谷氨酸鹽)，或使用聚-L-賴氨酸，基礎(chǔ)凝集素(糖蛋白，例如來自抽提物如植物血球凝集素)或其他基礎(chǔ)多肽，多糖(如氨基己糖)或植物，動(dòng)物或合成的生物聚合物，以及其任意混合物得到。這種情況下，這種延時(shí)的活性成分粘附機(jī)制可用離子的，偶極的和其他分子間的相互作用解釋說明，如

圖1所示。
優(yōu)選作為產(chǎn)生陽離子的聚合物的脫乙酰殼多糖可從甲殼質(zhì)(聚-N-乙酰-D-葡糖胺)化學(xué)轉(zhuǎn)換(脫乙酰作用)得到。脫乙酰殼多糖的天然來源包括krill和蝦殼，小龍蝦，龍蝦和其他甲殼綱代表動(dòng)物。分子量為500000到600000道爾頓的，80-95％脫乙?；鹊母叻肿恿棵撘阴ざ嗵怯绕溥m用于化妝品的配劑和食品添加劑。
已知脫乙酰殼多糖可作為藥物如抗癌劑，用于療傷，治療關(guān)節(jié)炎和胃腸紊亂，以及在農(nóng)業(yè)中保護(hù)種子。
延時(shí)釋放劑型中組分(b)α-硫辛酸的含量可以在很寬限度內(nèi)變化。但是，已證實(shí)α-硫辛酸組分的量相對(duì)于延時(shí)釋放劑型的總重量為0.1-99％特別有利，尤其是在20-90％之間。產(chǎn)生陽離子的聚合物的重量含量應(yīng)該類似的在0.1-99％之間，尤其是在5-50％之間。
酸組分(c)的比例可以有很寬范圍如，本發(fā)明優(yōu)選0.001到80％重量，而0.1到50％重量、尤其是0.1到25％重量是優(yōu)選的范圍。
這種寬范圍的用量比例與本發(fā)明中適合用作組分(c)的大量可能的酸無關(guān)即，有機(jī)或無機(jī)Brnsted酸如乙酸，鹽酸和谷氨酸與有機(jī)或無機(jī)的Lewis酸同樣合適其中特別是二氧化碳，Ca2+和Fe2+尤為合適。
但是，其他合適的絡(luò)合酸，特別是六水合鋁(III)[Al(H2O)63+]或六氰基鐵(II)酸[H4(Fe(CN6)]，還有聚合酸，其中多磷酸(PPA)，一種同多酸，如七鉬酸(H6Mo7O24)，或雜多酸，如十二鎢磷酸(H3[PW12O40])也是特別優(yōu)選的。
最后，還可以使用單個(gè)酸形式互相的任意混合物以及單個(gè)酸之間的任意混合物。
本發(fā)明還涉及傳統(tǒng)的配劑輔劑，該輔劑只作為可選附加組分。尤其是充填劑，潤滑劑，助流劑，脫模劑，增塑劑，發(fā)泡劑，穩(wěn)定劑，著色劑，膨脹劑，粘合劑，崩解劑，潤濕劑，流動(dòng)劑或防粘劑。
在大量的可能的合適配劑輔劑中，作為充填劑的是鎂、鋁，硅或鈦的氧化物，微晶的纖維素和纖維素粉末，淀粉及其衍生物(如麥芽糖糊精)，乳糖，甘露糖和磷酸氫鈣，作為潤滑劑的是鋁或鈣的硬脂酸鹽，滑石或硅樹脂，作為助流劑的是硬脂酸鎂，膠態(tài)硅石，滑石或Aerosil，作為增塑劑的是低分子量的聚烯化氧，低分子量有機(jī)增塑劑如甘油，季戊四醇，單乙酸-，二乙酸-或三乙酸甘油酯，丙二醇，山梨醇或磺基琥珀酸二乙基鈉，作為著色劑的是偶氮染料，(無機(jī))有機(jī)顏料或天然著色劑，或其他傳統(tǒng)賦形劑如糖(醇)，聚合物，磷酸鹽和表面活性劑，如需要，可優(yōu)選以濃度基于延時(shí)釋放劑型總重的0.02到50％重量存在。
最后，除特別的延時(shí)釋放組合物外，本發(fā)明還提供優(yōu)選的延時(shí)釋放劑型，根據(jù)一定的方法制備本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型可以，如，普通來自蝦殼的商用脫乙酰殼多糖先用酸性水溶液浸泡，然后與結(jié)晶的α-硫辛酸均化，加入酸后，濕磨成顆粒。常規(guī)方法將干燥的顆粒壓制成片。這種片劑中α-硫辛酸的重量含量可多于75％。
但是，本發(fā)明優(yōu)選的一種方法是，其中1)組分(a)與組分(c)混合，優(yōu)選重量比為1∶2到1∶4，然后向混合物中加入水，得到的混合物與組分(b)α-硫辛酸一起均化，如形成溶液，優(yōu)選的混合物組分(b)重量比率為1∶0.3-0.003，2)1)中得到的均化物進(jìn)行濕磨，得到的顆粒優(yōu)選在5到50℃干燥，特別優(yōu)選25到40℃，以及3)將干燥的顆粒制成片劑。
與脫乙酰殼多糖或其它本發(fā)明適合的產(chǎn)生陽離子的聚合物和酸組分(c)均化，濕造粒和制成片劑的α-硫辛酸或其衍生物可以通過任意的其他方法制備。這是因?yàn)闊o論α-硫辛酸(衍生物)例如是用有機(jī)溶劑或溶劑混合物重結(jié)晶得到，還是未經(jīng)任何有機(jī)溶劑而使用天然α-硫辛酸，實(shí)質(zhì)上沒有關(guān)系。
因?yàn)楸景l(fā)明的延時(shí)釋放劑型的有利性質(zhì)，作為食品添加劑與作為醫(yī)藥和或化妝品的用途都是同樣優(yōu)選的，可將延時(shí)釋放劑型用于口服，皮膚，非腸道的，直腸的，陰道的或局部的給藥。
本發(fā)明還涉及所述延時(shí)釋放劑型用于凝膠，半固體劑型或固體溶液或其他生產(chǎn)凝膠，固體溶液以及特別是半固體劑型的基礎(chǔ)。
以下圖形和實(shí)施例說明本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型優(yōu)點(diǎn)。其中圖1.產(chǎn)生陽離子的脫乙酰殼多糖(組分a)的例子)，產(chǎn)生陰離子的α-硫辛酸(組分b))和其他酸組分(c)(表述為陰離子AΘ)之間的相互作用；圖2.對(duì)比脫乙酰殼多糖和乙酸對(duì)α-硫辛酸的延時(shí)釋放的影響(在沒有脫乙酰殼多糖，有脫乙酰殼多糖，有脫乙酰殼多糖1/4乙酸酯，有脫乙酰殼多糖1/2乙酸酯，有脫乙酰殼多糖1/1乙酸酯條件下研究α-硫辛酸的擴(kuò)散。數(shù)值都是至少3個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)的平均值(±SD)，以及圖3.α-硫辛酸/脫乙酰殼多糖片劑(α-硫辛酸含量＞75％)的釋放圖。
實(shí)施例1.擴(kuò)散研究為確保α-硫辛酸從劑型中經(jīng)過24小時(shí)的延時(shí)釋放，利用脫乙酰殼多糖作為活性成分的聚合物載體基質(zhì)。因?yàn)檫@種產(chǎn)生陽離子的聚合物和產(chǎn)生陰離子的活性成分α-硫辛酸之間的離子相互作用，使得后者是延時(shí)釋放的。這個(gè)擴(kuò)散研究中，研究了脫乙酰殼多糖對(duì)α-硫辛酸擴(kuò)散性質(zhì)的影響。研究的結(jié)果在圖2中表述，闡明了產(chǎn)生陽離子的聚合物對(duì)活性成分?jǐn)U散性質(zhì)的強(qiáng)烈影響。沒有脫乙酰殼多糖時(shí)，約5小時(shí)內(nèi)可達(dá)到透析槽內(nèi)外的α-硫辛酸平衡濃度，而在產(chǎn)生陽離子的聚合物脫乙酰殼多糖存在時(shí)，只能達(dá)到63.8％±4.3％的這種平衡。一方面，脫乙酰殼多糖只能以離子形式在溶液中氫化，另一方面，前面的研究已經(jīng)明確顯示α-硫辛酸作為抗衡離子是疏水性的，不能引起聚合物足夠的膨脹。如擴(kuò)散研究所示，除活性成分外，必須加入極性酸以確保聚合物的水合。
因?yàn)橐宜峋哂休^高的約4.76的pKa值，能夠允許離子結(jié)合活性成分，提高了無毒性的概率，確保出色的脫乙酰殼多糖水合，所以選擇乙酸。
如擴(kuò)散研究的結(jié)果所示，即使低濃度的乙酸也能引起脫乙酰殼多糖對(duì)于活性成分α-硫辛酸的延時(shí)釋放效果的增強(qiáng)每4個(gè)脫乙酰殼多糖的氨基被乙酸占據(jù)(脫乙酰殼多糖1/4乙酸酯)導(dǎo)致α-硫辛酸從聚合物中的釋放率顯著降低。該項(xiàng)觀察結(jié)果的一個(gè)原因可能是脫乙酰殼多糖中游離的伯氨基增加，可接近活性成分，這可歸因于乙酸導(dǎo)致的更高的水合程度。
一旦乙酸達(dá)到使聚合物中所有的伯氨基都可接近活性成分的濃度，就不再可能增加聚合物的延時(shí)釋放效果。
另一方面，進(jìn)一步加入乙酸顯示減少延時(shí)釋放效果，因?yàn)楹笳咴?小時(shí)內(nèi)，在脫乙酰殼多糖/乙酸酯比率＝1∶1時(shí)為39.8±0.9％，顯著低于比脫乙酰殼多糖與乙酸酯比率＝1∶2時(shí)(31.4±2.8％)。
這項(xiàng)觀察結(jié)果可以用活性成分α-硫辛酸與可自由接近聚合物的氨基周圍的乙酸之間的競(jìng)爭(zhēng)行為解釋。最后，應(yīng)該注意到，隨著乙酸加入量的增加，聚合物中活性成分的去除量越大。
2.釋放研究通過國際承認(rèn)的方法，如歐洲藥典中記載的方法，研究片劑釋放的圖形。
實(shí)施例1
蝦殼來源的脫乙?；雀哂?5％的脫乙酰殼多糖5g，放入10ml冰乙酸和65ml軟化水中在室溫溶脹24小時(shí)。將該混合物與24gα-硫辛酸均化，然后濕造粒。顆粒在40℃干燥，然后壓制成直徑為10mm，重量為400mg的片劑(Korsch，EKO-DMS型，Berlin，Germany)。這些片劑中α-硫辛酸的含量多于75％(m/m)。
實(shí)施例2蝦殼來源的脫乙酰化度高于85％的脫乙酰殼多糖50g，放入100ml冰乙酸和750ml軟化水中在室溫下溶脹24小時(shí)。將該混合物與50gα-硫辛酸均化，然后濕造粒。顆粒在40℃干燥，然后壓制成直徑為10mm，重量為400mg的片劑(Korsch，EKO-DMS型，Berlin，Germany)。這些片劑中α-硫辛酸的含量約為50％(m/m)。
試驗(yàn)結(jié)果通過脫乙酰殼多糖和α-硫辛酸的結(jié)合使用，這些片劑的釋放試驗(yàn)顯示強(qiáng)烈的延時(shí)釋放。37℃下，α-硫辛酸/脫乙酰殼多糖片劑(400mg)在600ml軟化水中的溶解曲線在圖3列出。所示的數(shù)值是具有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)偏差的三個(gè)釋放研究結(jié)果的平均值。這種釋放在最初8小時(shí)內(nèi)大致符合0等級(jí)之一。延時(shí)釋放結(jié)果顯示，在22小時(shí)后僅釋放80％的α-硫辛酸，一方面，因?yàn)檫@種釋放在體內(nèi)被高電解質(zhì)濃度加速，另一方面，因?yàn)椴糠枝?硫辛酸在結(jié)腸被吸收。
權(quán)利要求
1.一種延時(shí)釋放劑型，包含(a)一種或幾種產(chǎn)生陽離子的聚合物，(b)α-硫辛酸或/和一種它的衍生物和(c)至少一種不同于(b)的酸。
2.權(quán)利要求1的延時(shí)釋放劑型，特征在于組分(b)包含一種外消旋的α-硫辛酸，一種對(duì)映體純的R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物。
3.權(quán)利要求1的延時(shí)釋放劑型，特征在于組分(b)包含一種外消旋的二氫硫辛酸，一種對(duì)映體純的(+)-二氫硫辛酸或(-)-二氫硫辛酸或其混合物。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于α-硫辛酸或二氫硫辛酸是完全或部分以其鹽的形式存在。
5.權(quán)利要求4的延時(shí)釋放劑型，特征在于α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含來自堿金屬或堿土金屬的陽離子。
6.權(quán)利要求4的延時(shí)釋放劑型，特征在于α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含來自鐵，銅，鋅，鈀，釩和硒的陽離子。
7.權(quán)利要求4的延時(shí)釋放劑型，特征在于α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含有機(jī)陽離子，特別是開鏈或環(huán)胺化合物，例如芐胺，二異丙胺，三乙胺或環(huán)己基胺，和絡(luò)合陽離子，任選帶有金屬中心原子，例如鐵(III)、鉻(III)或鈷(II)和中性，陽離子或陰離子配體如水，氨，羰基，氰基或亞硝基或氧代陽離子如氧代釩(V)(VO2+)或氧代釩(IV)(VO2+)。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于組分(a)包含一種產(chǎn)生陽離子的聚合物，選自脫乙酰殼多糖(聚-D-葡萄糖胺)或脫乙酰殼多糖鹽(如脫乙酰殼多糖鹽酸鹽，醋酸鹽或谷氨酸鹽)，聚-L-賴氨酸，基礎(chǔ)凝集素(糖蛋白，例如來自抽提物如植物血球凝集素)或其他基礎(chǔ)多肽，多糖(如氨基己糖)或植物，動(dòng)物或合成的生物聚合物，或其任意混合物。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中的延時(shí)釋放劑型，特征在于產(chǎn)生陽離子的聚合物的含量為0.1-90％，特別是5-50％重量，每種都基于延時(shí)釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于α-硫辛酸組分以0.1-99％的含量存在，特別是20-90％重量，每種都基于延時(shí)釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于酸組分(c)包含有機(jī)或無機(jī)Brnstedt酸，特別是乙酸，鹽酸或谷氨酸。
12.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于酸組分(c)包含有機(jī)或無機(jī)Lewis酸，特別是二氧化碳，Ca2+，F(xiàn)e2+。
13.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于酸組分(c)包含一種絡(luò)合酸，特別是六水合鋁(III)[Al(H2O)63+]或六氰基鐵(II)酸[H4(Fe(CN6)]。
14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于酸組分(c)包含一種聚合酸，特別是多磷酸(PPA)，一種同多酸，如七鉬酸(H6Mo7O24)，或雜多酸，如十二鎢磷酸(H3[PW12O40])。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于酸組分(c)以0.001-80％重量存在，特別是0.1-50％重量，特別優(yōu)選1.0-25％重量，每種都基于延時(shí)釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于還含有配劑輔劑如充填劑，潤滑劑，助流劑，脫模劑，增塑劑，發(fā)泡劑，穩(wěn)定劑，著色劑，膨脹劑，粘合劑，崩解劑，潤濕劑，流動(dòng)劑或防粘劑。
17.權(quán)利要求16的延時(shí)釋放劑型，特征在于作為充填劑的是無機(jī)充填劑如鎂、鋁，硅或鈦的氧化物，微晶的纖維素和纖維素粉末，淀粉及其衍生物(如麥芽糖糊精)，乳糖，甘露糖和磷酸氫鈣，作為潤滑劑的是鋁或鈣的硬脂酸鹽，滑石或硅樹脂，作為助流劑的是硬脂酸鎂，膠態(tài)硅石，滑石或Aerosil，作為增塑劑的是低分子量的聚烯化氧，低分子量有機(jī)增塑劑如甘油，季戊四醇，單乙酸-，二乙酸-或三乙酸甘油酯，丙二醇，山梨醇或磺基琥珀酸二乙基鈉，作為著色劑的是偶氮染料，(無機(jī))有機(jī)顏料或天然著色劑，或其他傳統(tǒng)賦形劑如糖(醇)，聚合物，磷酸鹽和表面活性劑，優(yōu)選比例分別為基于總重0.02-50％重量。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，特征在于按如下制備1)組分(a)與組分(c)混合，優(yōu)選重量比為1∶2到1∶4，然后向混合物中加入水，得到的混合物與組分(b)α-硫辛酸一起均化，優(yōu)選的混合物組分(b)重量比率為1∶0.3-0.003，2)1)中得到的均化物進(jìn)行濕造粒，得到的顆粒優(yōu)選在5到50℃干燥，特別優(yōu)選25到40℃，以及3)干燥的顆粒制成片劑。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，用于生產(chǎn)食品添加劑。
20.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，用于制藥。
21.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的延時(shí)釋放劑型，用于生產(chǎn)化妝品。
22.權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的用途，用于口服，皮膚，非腸道的，直腸的，陰道的或局部給藥。
23.權(quán)利要求19-22任一項(xiàng)的用途，作為凝膠，半固體劑型或固體溶液或生產(chǎn)這些的基礎(chǔ)。
24.權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)的用途，用于促進(jìn)α-硫辛酸及其衍生物的吸收。
25.權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的用途，用于將活性成分受控釋放時(shí)期延長至多于8小時(shí)。
26.權(quán)利要求19-25任一項(xiàng)的用途，用于增加α-硫辛酸或/和其衍生物的生物利用率。
全文摘要
說明了一種包含α－硫辛酸(衍生物)的延時(shí)釋放劑型,特征在于由(a)至少一種產(chǎn)生陽離子的聚合物,(b)α－硫辛酸(衍生物)和(c)至少一種不同于(b)的酸構(gòu)成。出乎意料的發(fā)現(xiàn),除受控的活性成分釋放超過8小時(shí)和延長的CI通過時(shí)間外,還具有更快速的活性成分滲透。完全出乎意料的是,本發(fā)明的延時(shí)釋放劑型還會(huì)引起α－硫辛酸和其衍生物的生物利用率增強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1377267SQ00813700
公開日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月1日
發(fā)明者H·舒鮑爾, I·皮斯切爾, A·波恩考普－施努爾赫 申請(qǐng)人:Skw特羅斯特貝格股份公司