專利名稱：治療嗜酸粒細胞增多性肺炎的左旋咪唑新劑型的制作方法
治療嗜酸粒細胞增多性肺炎的左旋咪唑新劑型
本發(fā)明涉及治療嗜酸粒細胞增多性肺炎的左旋咪唑粉霧劑、左旋咪唑鼻腔噴霧劑和左旋咪唑鼻 腔氣霧劑、左旋咪唑吸入劑以及它們的應(yīng)用。
嗜酸粒細胞增多性肺炎又稱過敏性肺炎，是一種肺部過敏性疾病，屬于一種變態(tài)反應(yīng)性綜合征， 以肺部浸潤同時伴周圍血中嗜酸細胞增高為特征，亦稱呂弗勒氏綜合征，常見的過敏原為寄生蟲、 某些藥物和食物、花粉等，有些病因不明。
此病癥狀明顯者，除對癥處理外，主要用腎上腺皮質(zhì)激素緩解癥狀，繼而消除引起過敏反應(yīng)的 已知原因，但治療方法單一而且副作用較大這使得嗜酸粒細胞增多性肺炎的研究與治療日益受到重 視，發(fā)現(xiàn)新的治療該病的藥物，使之有效，同時不產(chǎn)生依賴性，成為人們關(guān)注的焦點。
一、 嗜酸粒細胞增多性肺炎的發(fā)病機制 嗜酸粒細胞增多性肺炎系抗原引起的肺部變態(tài)反應(yīng)。它是由于過敏而引起的肺炎，其過敏反應(yīng)
是由反應(yīng)素免疫球蛋白E(IgE)所介導的i型過敏反應(yīng)，也有ni型及iv型過敏反應(yīng)的參與。過敏性物 質(zhì)(如蛔蟲、霉菌、藥物)經(jīng)I型過敏反應(yīng)，或III型及IV型過敏反應(yīng)產(chǎn)生釋放過敏性嗜酸性細胞趨
化因子、慢反應(yīng)物質(zhì)、組胺等炎性介質(zhì)，繼而導致肺部炎癥。
本病病理呈良性經(jīng)過，有自限性。它顯示亞急性肉芽腫樣炎癥，有淋巴細胞、漿細胞、上皮樣 細胞及朗罕氏巨細胞浸潤等，以致間質(zhì)加寬。經(jīng)過慢性病程后出現(xiàn)間質(zhì)纖維化及肺實質(zhì)破壞，毛細 支氣管為膠原沉著及肉芽組織堵塞而閉鎖。持續(xù)接觸致敏抗原后可發(fā)生肺纖維性變，嚴重時肺呈囊 性蜂窩狀。受累肺組織呈炎癥改變，肺間質(zhì)、肺泡壁及終末支氣管壁內(nèi)有多數(shù)嗜酸細胞浸潤，肺泡 及肺間質(zhì)水腫，肺泡滲出物中充滿嗜酸細胞，血管壁較少受累。
二、 嗜酸粒細胞增多性肺炎的治療現(xiàn)狀 一般治療包括與環(huán)境(抗原)隔離，去除環(huán)境中的抗原。
藥物治療主要是糖皮質(zhì)激素治療。 糖皮質(zhì)激素在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，使用的劑量和方法應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀和相關(guān)的檢査， 然后判斷病情的嚴重程度來決定，一旦病情穩(wěn)定,均應(yīng)在l周(或2周之內(nèi))按照先快后慢的原則將激 素逐漸減量,直至停藥。
但有研究報道糖皮質(zhì)激素治療對改善嗜酸粒細胞增多性肺炎的長期預后并不起作用。沒有證據(jù) 表明吸入糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥或全身使用免疫調(diào)節(jié)劑對過敏性肺炎的治療有效。左旋咪唑是常用的廣譜驅(qū)腸蟲藥，它通過選擇性地抑制蟲肌體中的琥珀酸脫氫酶，使延胡索酸 不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體肌肉麻痹隨糞便排除體外。左旋咪唑還 有免疫調(diào)節(jié)和免疫刺激功能，能增強人單核細胞或多形核白細胞的趨化反應(yīng)，還能增強單核細胞的 吞噬功能，是免疫調(diào)節(jié)藥，但這種調(diào)節(jié)作用只在將被抑制的免疫功能調(diào)節(jié)到正常水平，而不會引起 免疫亢進。左旋咪唑可用于腫瘤的輔助治療、自身免疫性疾病、慢性及復發(fā)性感染。本發(fā)明將左旋咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔或口腔給藥的劑 型，這些劑型包括，但不限于吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。本發(fā)明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適 應(yīng)癥，包括，但不限于過敏性哮喘。使用本發(fā)明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑， 對于過敏性哮喘，可以有效緩解癥狀。本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關(guān)于 滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。本發(fā)明所述的嗜酸粒細胞增多性肺炎，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學書籍中準確 的定義。本發(fā)明的鹽酸左旋咪唑噴霧劑的內(nèi)容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，pH調(diào)節(jié)劑硼酸(鹽)、磷酸鹽； 滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖、溶媒水等構(gòu)成。其中各組分占噴霧劑總量的百分比為鹽酸左旋咪 唑2 15%， pH調(diào)節(jié)劑0.5 2X，滲透壓調(diào)節(jié)劑0 5%。其制備方法是通過投料、調(diào)劑、分裝、壓 蓋等幾道工序完成。本發(fā)明的噴霧劑是膠囊內(nèi)含有單位劑量鹽酸左旋咪唑和載體的組合物，例如用于從單個膠囊吸 入器吸入的藥物組合物干粉時，膠囊可以含有l(wèi)~30mg鹽酸左旋咪唑，可藥用載體的量為10 30mg。本發(fā)明通過流化床超音速氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結(jié)晶等 方法將鹽酸左旋咪唑和載體的粒度降至所需水平，鹽酸左旋咪唑別優(yōu)選超音速氣流粉碎法，載體 特別優(yōu)選高速研磨法。本發(fā)明所述的鹽酸左旋咪唑粉霧劑的制備工藝為取鹽酸左旋咪唑經(jīng)超微粉碎得到的粒度降至所 需水平的超微干粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻，填充3 號膠囊，既得。本發(fā)明所述的鹽酸左旋咪唑氣霧劑的內(nèi)容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，表面活性劑span20;助流劑 滑石粉、拋射劑三氯一氟甲烷、溶媒水等構(gòu)成。它是按重量百分比含鹽酸左旋咪唑為0.01-0.5%與含 藥用輔料為99.99-99.8%組成的。本發(fā)明所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸左旋咪唑霧化吸入劑是由主要成分鹽酸左旋咪唑 24% (重量百分比)；輔料山梨酸鉀(卜2%)、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉(0.5-1°/。)、蒸餾水(96,5-93%)組 成，上述組份在無菌室中按比例將依次加入潔凈的玻璃或不銹鋼盛具中，輕輕攪拌，充分混合均勻 后，罐裝即得。通過以下實施例對本發(fā)明的左旋咪唑吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑制備及治療過敏性哮喘 的應(yīng)用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知 的通過其他給藥途徑制備將或?qū)⒆笮溥蛴糜谥委熓人崃＜毎龆嘈苑窝椎募夹g(shù)均在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。實施例l左旋咪唑噴霧劑的制備將鹽酸左旋咪唑100g溶于1200ml的19%硼酸緩沖液中，加活性碳過濾，檢驗合格后裝于100個避 光玻璃瓶中，蓋上具有微量泵鼻口飼藥物化器的閥門蓋體既得。實施例2左旋咪唑粉霧劑的制備(一) 鹽酸左旋咪唑 5g 乳糖 20g灌裝成 1000粒3號膠囊(二) 鹽酸左旋咪唑 5g 乳糖 25g灌裝成 1000粒3號膠囊(三) 鹽酸左旋咪唑 5g 甘氨酸 20g灌裝成 1000粒3號膠囊實施例3左旋咪峻氣霧劑的制備(一) 左旋咪唑 2.5mg Span20 3mg 滑石粉 4mg 三氯一氟甲烷 加至足量(二) 左旋咪唑 5mg Tween80 6mg 硫酸鈉 7mg二氯二氟甲烷 加至足量實施例4左旋咪唑^v劑的制備唑 2% 鉀 1% 0.5% %.5%唑 4% 鉀 2% 1% 93%實施例5左旋咪唑噴霧劑治療嗜酸粒細胞增多性肺炎(一) 患者，女，30歲，全身乏力、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、皮疹、氣促入院。査體體溫37.5'0、脈 搏110次/min、呼吸26次/min、血壓卯/60mmHg，肺部呼吸音粗、哮鳴音、胸腔積液，行肺功能檢 査、及血清中發(fā)現(xiàn)有致敏抗原之特異沉淀，診斷為嗜酸粒細胞增多性肺炎。用"實施例1"所述的左 旋咪唑噴霧劑行口腔吸入治療，每夭-々欠，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復卉， 患者癥狀、體征及X線改變消失，遂停藥。(二) 患兒,男,ll個月，持續(xù)發(fā)熱1月余,體溫38.7'C,伴咳嗽、腹瀉、嘔吐?？人猿室宦暵暻Э?，大便為黃色稀便,每日2~3次,無膿血及黏液,以原因未明的長期發(fā)熱、鵝口瘡收入院。查體:T:38TC,R::40次/min,P: 170次/min,BP:90/60mmHg,體重9kg，精神差,神清，煩躁，經(jīng)肺功能檢査結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為嗜酸粒細胞增多性肺炎。用"實施例1"所述的左旋咪唑噴霧劑行口腔吸入治療，每大--次，持續(xù)5大，停藥2天后，再每大一次持續(xù)5大，復査，患者癥狀、體征及X線改變消失，遂停藥。 實施例6左旋咪唑氣霧劑治療嗜酸粒細胞增多性肺炎一位成年男性，服用頭孢氨芐后，發(fā)燒、斑丘疹性瘙癢、淋巴結(jié)病和兩肺擴散性實變,肺部嗜酸粒細胞增多癥和外周血嗜酸粒細胞增多癥及血尿,用"實施例3"所述的左旋咪唑氣霧劑行口腔吸入治療，毎大一次，持續(xù)5犬，停藥2天后，再毎天一次持續(xù)5夭，復查，癥狀基本消失。實施例7左旋咪喳粉霧劑治療嗜酸粒細胞增多性肺炎一位成年女性，服用米諾環(huán)素后肺部嗜酸粒細胞增多，表現(xiàn)為肺浸潤!呼吸困難、血嗜酸粒細胞 增多和支氣管肺泡灌液,用"實施例2"所述的左旋咪唑粉霧劑行口腔吸入治療，每天一次，持續(xù)5 天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復査，嗜酸粒細胞減小。繼續(xù)同法使用左旋咪唑噴霧劑， IO天后復査，癥狀基本消失。咪酸鈉水旋梨化餾左山氯蒸咪酸鈉水旋梨化餾左山氯蒸實施例8左旋咪峻-iL^劑治療嗜酸粒細胞增多性肺炎一位成年男性，因螨感染肺臨床表現(xiàn)為喘息、咳嗽、少量白痰或帶血,肺聽診干、濕羅音、哮鳴 音，胸片示肺紋多、模糊或有小結(jié)節(jié)狀陰影。診斷:痰螨(+),血清抗體(+),血嗜酸粒細胞增高，用"實施 例4"所述的左旋咪唑滴鼻劑行口腔吸入治療，每天一次，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù) 5天，復查，癥狀有所改善。繼續(xù)同法使用左旋咪唑吸入劑，IO天后復査，癥狀消失。
權(quán)利要求
1.左旋咪唑在制備治療中嗜酸粒細胞增多性肺炎左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑中的用途。
2. 左旋咪唑在用做治療嗜酸粒細胞增多性肺炎經(jīng)鼻腔/口腔給藥的粉霧劑或去霧劑中的應(yīng)用。
3. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑，其特征在于此噴霧劑的內(nèi)容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，pH調(diào)節(jié)劑硼酸(鹽)、磷酸鹽；滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖、溶媒水等構(gòu)成。
4. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑，其特征在于此噴霧劑是通過投料、調(diào)劑、分裝、壓蓋等幾道工序完成。
5. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑的制備方法，其特征在于調(diào)劑工序無論采取何種pH調(diào)節(jié)劑及滲透壓調(diào)節(jié)劑，其成品pH最好控制在4一7之間，滲透壓最好控制在相當于0.5~2%氯化鈉溶 液的滲透壓范圍。
6. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑粉霧劑，其特征在于膠囊內(nèi)含有單位劑量鹽酸左旋咪唑和載體的組合物，制備工藝為取鹽酸左旋咪唑經(jīng)超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微千粉與經(jīng)高速研磨 粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻所得。
7. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸吸入劑其特征在于該霧化吸入劑是由鹽酸左旋咪唑、防腐劑山梨酸鉀、溶酶蒸餾水、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉組成的，將上述組份在無菌室中按比例依次加入潔凈 的玻璃或不銹鋼盛具中，輕輕攪拌，充分混合均勻后，罐裝所得。
8. 權(quán)利要求1所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸氣霧劑其特征在于該霧化吸入劑是由鹽酸左旋咪唑、表面活性劑、助流劑、拋射劑組成，由按重量百分比含鹽酸左旋咪唑為0.01-0.2%與含藥用輔料為 99.99-99.8o/。組成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑的制備和用途。本發(fā)明涉及使用左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑治療嗜酸粒細胞增多性肺炎。
文檔編號A61P11/00GK101292979SQ200710097280
公開日2008年10月29日 申請日期2007年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月29日
發(fā)明者辰 王 申請人:辰 王