專利名稱：一種制備超細(xì)潑尼松龍粉體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由含潑尼松龍?jiān)纤幦芤褐苽錆娔崴升埖姆椒?，特別是用其濾液為反溶劑制備粒度分布窄，平均粒徑可控的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的超細(xì)潑尼松龍粉體的方法，屬于藥物微粉化領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
潑尼松龍，即11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，其結(jié)構(gòu)式如下 潑尼松龍是一種極微溶于水的腎上腺皮質(zhì)激素，由于其具有良好的抗炎效果，廣泛用于諸如關(guān)節(jié)炎、大腸炎、哮喘、支氣管炎、皮疹以及鼻、眼的炎癥和過敏癥中，主要?jiǎng)┬陀衅瑒?、混懸?市售的潑尼松龍注射劑主要成分實(shí)際為醋酸潑尼松龍)。藥物顆粒粒度大小和均勻度對片劑溶出速率和溶出度有很大的影響，更是影響混懸效果的的關(guān)鍵因素，中國藥典2005版明確規(guī)定混懸型注射液藥物粒度應(yīng)該控制在15μm以下。根據(jù)Noyes-Whitney方程，可以通過對水難溶性藥物進(jìn)行微粉化，通過減小粒徑提高表面積改善溶出最終提高其生物利用度。
早在1962年，美國專利3062712中描述了一種制備潑尼微粉及其混懸劑的方法將潑尼松龍完全溶解于甲醇和水的混合溶液中，然后在40℃下真空干燥16小時(shí)，所得干粉研磨到20μm左右，所得微粉加以賦形劑制成混懸劑供鼻腔給藥和注射用。在美國專利6951656中，加以合適的賦形劑潑尼松龍混懸液，再用高壓均化器于約70MPa下均化10次，最終可以得到包含平均粒徑小于1μm，99％的小于2μm的潑尼松龍顆粒的混懸液。但是，如此高的壓力(功率密度高達(dá)7.0×1013W/cm3)可能使藥物晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變并引入磨損產(chǎn)生的雜質(zhì)，而且該專利未能得到其對應(yīng)的穩(wěn)定的干粉。美國專利20050129777中還介紹了一種包含10-200nm顆粒的微乳液的制備方法，其中有提到潑尼松龍，但沒有其具體實(shí)例。還有研究者嘗試用超臨界重結(jié)晶法制備出中值粒徑小于5μm的潑尼松龍微粉(Micronizing of steroids forpulmonary delivery by supercritical carbon dioxide Steckel H.，ThiesJ.，Müller B.W.International journal of pharmaceutics 152 199799-110)，美國專利5803966也用該法成功制備出分布窄平均粒徑在1μm左右的潑尼松龍酯顆粒。此法雖然能很好的控制顆粒的大小，制得的顆粒大小在1～5μm，但是其操作設(shè)備比較復(fù)雜，而且產(chǎn)品在水中不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是用濾液為改進(jìn)的反溶劑制備粒度小、粒徑可控、形貌可控、分布窄、分散性好、穩(wěn)定并且溶出效果更好的超細(xì)潑尼松龍粉體，更好地滿足片劑、混懸劑，特別是注射型混懸劑的要求。
在以上現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明采用以表面活性劑的水溶液為初始反溶劑，用前一次反溶劑重結(jié)晶過程得到的濾液作為改進(jìn)的反溶劑，將含有潑尼松龍的藥物溶液與反溶劑在不同溫度和轉(zhuǎn)速下攪拌混合，藥物結(jié)晶析出，得到含有潑尼松龍藥物顆粒的懸浮液，經(jīng)干燥，最終得到潑尼松龍藥物顆粒，其特征在于，包括如下步驟1)配制潑尼松龍溶液，其濃度為在相同溫度下飽和溶液質(zhì)量百分比濃度的10％～100％；配制表面活性劑的反溶劑溶液，其中表面活性劑的溶液的質(zhì)量百分比濃度為0.01％～5％；潑尼松龍溶液和有表面活性劑的反溶劑溶液的混合體積比為1∶1～1∶150；2)將潑尼松龍溶液和有表面活性劑的反溶劑溶液混合，攪拌轉(zhuǎn)速為1000至約10000rpm，通過反溶劑重結(jié)晶的方式使?jié)娔崴升埥Y(jié)晶出來，反溶劑重結(jié)晶的溫度為2～30℃；3)收集重結(jié)晶得到的潑尼松龍漿料，攪拌，過濾，洗滌，干燥得到超細(xì)潑尼松龍粉體；本發(fā)明所述的方法，所選的溶劑包括，但不限于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、吡啶、乙醇、甲醇、丙酮或它們混合物。所選溶劑均是對潑尼松龍有一定溶解度，但不與之發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)溶劑。當(dāng)然，也可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它可用于溶解潑尼松龍的溶劑。并且，在本文中，“溶解”是指潑尼松龍?jiān)谌軇┲行纬苫境吻宓娜芤?。在本發(fā)明中所述的潑尼松龍溶液中，潑尼松龍可以任何合適的濃度存在，只要它能滿足溶解的要求，優(yōu)選在相同溫度下飽和溶液質(zhì)量百分比濃度的10％～100％。
本發(fā)明所述的方法，其中反溶劑包括與所選溶劑能夠互溶或部分互溶，并且潑尼松龍的溶解度要盡可能小的溶劑，反溶劑為水或者是步驟3)中得到的濾液。
本發(fā)明所述的方法，其特征在于，其中表面活性劑包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等及其混合物。這些表面活性劑能夠吸附在重結(jié)晶過程中析出的藥物顆粒的表面，抑制其生長從而實(shí)現(xiàn)粒度可控和形貌可控，并且能很好地解決超細(xì)粉體的團(tuán)聚問題。其中表面活性劑水溶液的質(zhì)量百分比濃度優(yōu)選為0.02％～3％。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“濾液”包括用含有表面活性劑的水溶液為反溶劑重結(jié)晶過程中得到一次濾液，也包括用一次濾液為反溶劑重結(jié)晶過程得到的二次濾液，...，依此類推。在反溶劑重結(jié)晶過程中，用去離子水洗滌殘留在攪拌器中的混懸液以及過濾混懸液得到的濾餅，因此得到的濾液體積要大于原有反溶劑和藥物溶液體積之和，其主要成分是水、表面活性劑、有機(jī)溶劑和溶解的藥物，其特性是藥物在此反溶劑中溶解已經(jīng)飽和，其中表面活性劑含量大于0.02％的濾液可作為優(yōu)選的反溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的用濾液作為改進(jìn)反溶劑的方法，大大增加了過飽和度，提高了結(jié)晶過程的推動力，克服了現(xiàn)有技術(shù)中溶劑與反溶劑溶解度差異不夠大，降低了對藥物溶液濃度的要求，同時(shí)也避免了現(xiàn)有技術(shù)方法中通常出現(xiàn)的局部過飽和的現(xiàn)象。并且根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)物充分均勻接觸混合，所以降低了沉淀時(shí)間，同時(shí)還得到了相對現(xiàn)有技術(shù)，更高的產(chǎn)物收率。此外，也降低了對溶劑溶解度的要求，減少了原料藥的消耗量和表面活性劑的使用量，從而有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的方法，優(yōu)選的溶劑與反溶劑的混合體積比為1∶5～1∶120，此體積比能使藥物顆粒充分析出，表面活性劑和溶劑絕大部分殘留在濾液中，有利于提高藥物產(chǎn)率和品質(zhì)。
本發(fā)明所述的方法，反溶劑重結(jié)晶溫度優(yōu)選為2～30℃，其中重結(jié)晶溫度對形貌有很大的影響，在2～10℃范圍內(nèi)重結(jié)晶得到的藥物顆粒為四邊形片狀，在10℃～30℃范圍內(nèi)重結(jié)晶得到的藥物顆粒為六邊形片狀。
本發(fā)明的方法，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、反應(yīng)溫度、溶劑和反溶劑的體積比等反應(yīng)條件，得到粒度小、粒徑可控、形貌可控、分布窄、分散性好、穩(wěn)定并且溶出效果更好的超細(xì)潑尼松龍粉體。本發(fā)明的潑尼松龍顆粒不同于現(xiàn)有技術(shù)的潑尼松龍顆粒，本發(fā)明得到的顆粒粒度分布窄，優(yōu)選至少約70％，更優(yōu)選至少約90％的顆粒在同一數(shù)量級的粒徑范圍內(nèi)，所選的粒徑分布如0.5～1μm，1～2μm，2～3μm，4～6μm。
本發(fā)明所得到的潑尼松龍的純度經(jīng)HPLC分析測定，其純度大于98％。
而且，本發(fā)明所得到的顆粒由于不存在現(xiàn)有技術(shù)中通常與攪拌不均勻相關(guān)的粒度不均的問題，具備粒度小、粒徑可控、形貌可控、分布窄、分散性好、穩(wěn)定并且溶出效果更好等優(yōu)點(diǎn)，所以在醫(yī)藥領(lǐng)域中可有效地用于片劑、混懸劑中。特別是，藥物干粉顆粒很容易再分散到無需添加任何表面活性劑的水中得到穩(wěn)定的懸浮液中，室溫下放置一個(gè)月以上顆粒除了部分溶解得到更小的顆粒外，沒有長大和團(tuán)聚現(xiàn)象發(fā)生，這將避免注射針管堵塞，在普通混懸液和注射型混懸液中有很大的優(yōu)勢。
關(guān)于本發(fā)明的沉淀方法以及根據(jù)本發(fā)明所述的方法制得的超細(xì)潑尼松龍粉體的特征、特點(diǎn)和好處等，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠結(jié)合附圖，通過閱讀本發(fā)明下述的具體的實(shí)施方案更清楚地明白。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，能夠采用裝有反溶劑的乳化機(jī)或攪拌釜式反應(yīng)器在攪拌開始后，將包含潑尼松龍的溶液注入到反溶劑中瞬間混合均勻、沉淀結(jié)晶。在沉淀結(jié)晶過程中，沉淀溫度能夠通過循環(huán)水調(diào)節(jié)在約2℃至約30℃的范圍內(nèi)，在沉淀中，反溶劑與溶液的比例從1∶5～1∶150，轉(zhuǎn)速控制在1000～10000rpm乳化機(jī)下得到的漿料立刻過濾洗滌，所得濾液保存作為改進(jìn)的反溶劑，根據(jù)沉淀溫度的不同濾餅干燥后分別得到四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的超細(xì)潑尼松龍粉體。


圖1是潑尼松龍?jiān)纤幒头慈軇┲亟Y(jié)晶產(chǎn)品(四邊形片狀和六邊形片狀)的XRD圖譜。
圖2是經(jīng)潑尼松龍?jiān)纤幍碾婄R照片。
圖3按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法，在N-甲基吡咯烷酮-水體系得到的潑尼松龍干粉的電鏡照片圖4按照本發(fā)明實(shí)施例2的方法，在N-甲基吡咯烷酮-含表面活性劑的水溶液體系得到的潑尼松龍干粉的電鏡照片(a)沉淀溫度為14℃；(b)沉淀溫度為4℃。
圖5是按照本發(fā)明實(shí)施例7的方法，在N-甲基吡咯烷酮-濾液體系得到的超細(xì)潑尼松龍干粉的電鏡照片(a)六邊形片狀，沉淀溫度為14℃；(b)四邊形片狀，沉淀溫度為4℃。
圖6是與圖5對應(yīng)的六邊形片狀和四邊形片狀超細(xì)潑尼松龍干粉的粒度分布圖。
圖7是按照本發(fā)明所述的N-甲基吡咯烷酮-濾液體系得到的六邊形片狀和四邊形片狀超細(xì)潑尼松龍干粉的不同轉(zhuǎn)速下的粒徑圖。
圖8是按照實(shí)施例9的方法，(a)是原料藥干粉分散到水中12小時(shí)后電鏡照片，(b)和(c)分別是實(shí)施例7中的六邊形和四邊形片狀超細(xì)潑尼松龍干粉再分散到純水中室溫下靜置一個(gè)月后的掃描電鏡照片。
圖9是實(shí)施例7中的六邊形和四邊形片狀超細(xì)潑尼松龍干粉和原料藥的溶出曲線圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1稱取潑尼松龍?jiān)纤?.2g，用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中配制500ml去離子水。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，再將包含5.2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍藥物溶液與水溶液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為2或者30℃時(shí)，兩種溫度得到的形貌粒徑基本一致，即長5-20μm、寬2-3μm棒狀顆粒，如圖3所示。
實(shí)施例2稱取潑尼松龍?jiān)纤?.2g，用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中配制500ml 0.2wt％羥丙基甲基纖維素水溶液。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，再將包含5.2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍藥物溶液與0.2wt％羥丙基甲基纖維素水溶液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是近似六邊形片狀顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是近似四邊形顆粒。其平均粒徑在2μm左右，其中至少90％的粒子粒徑在1.5～2.5μm，如圖4所示。
實(shí)施例3稱取潑尼松龍?jiān)纤?g，用5ml二甲基亞砜溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在500ml燒杯中配制200ml 0.25wt％羥丙基纖維素水溶液。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，再將包含2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍藥物溶液與0.25wt％羥丙基纖維素水溶液的體積比約為1∶40，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是六邊形片狀顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是四邊形顆粒。其平均粒徑在3μm左右，其中至少90％的粒子粒徑在1.5～3.5μm。
實(shí)施例4稱取潑尼松龍?jiān)纤?g，用5ml吡啶和乙醇的混合溶液(體積比4∶1)溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在200ml燒杯中配制100ml 0.3wt％羧甲基纖維鈉水溶液。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，再將包含1g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍藥物溶液與0.3wt％羧甲基纖維素鈉水溶液的體積比約為1∶20，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是六邊形片狀顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是四邊形顆粒。其平均粒徑在3μm左右，其中至少90％的粒子粒徑在1.5-3.5μm。
實(shí)施例5稱取結(jié)晶型潑尼松龍5.2g，用5 ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中加入實(shí)施例1中制備的一次濾液500ml(含羥丙基甲基纖維素約0.1％)。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為2500rpm，將包含5.2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍與一次濾液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是平均粒徑為6.12μm六邊形顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是平均粒徑為3.9μm四邊形顆粒，如圖7所示。
實(shí)施例6稱取結(jié)晶型潑尼松龍5.2g，用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中加入實(shí)施例1中制備的一次濾液500ml(含羥丙基甲基纖維素約0.1％)。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為5000rpm，將包含5.2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍與一次濾液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是平均粒徑為2.25μm六邊形顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是平均粒徑為2.51μm四邊形顆粒，如圖7所示。
實(shí)施例7稱取結(jié)晶型潑尼松龍5.2g，用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中加入實(shí)施例1中制備的一次濾液500ml(含羥丙基甲基纖維素約0.1％)。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，將包含5.2g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍與一次濾液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是六邊形顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是四邊形顆粒。從圖5和圖6所示的掃描電鏡照片及其粒度分布圖可以看出，其平均粒徑分別為1.6和1.46μm，其中至少95％的粒子粒徑在1-2μm。此產(chǎn)品干粉溶出曲線明顯優(yōu)于原料藥，如圖9所示。
實(shí)施例8稱取結(jié)晶型潑尼松龍0.5g，用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的潑尼松龍溶液。在1000ml燒杯中加入實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?中制備的二次濾液500ml(含羥丙基甲基纖維素約0.05％)。將裝有此500ml反溶劑溶液的燒杯置于乳化機(jī)下，轉(zhuǎn)速為10000rpm，將包含0.5g潑尼松龍的上述溶液注入到攪拌中的反溶劑中，兩股溶液極快速高效混合而發(fā)生沉淀結(jié)晶，生成白色潑尼松龍沉淀，所得漿料經(jīng)過過濾洗滌，干燥后制得潑尼松龍顆粒。操作中，潑尼松龍與二次濾液的體積比約為1∶100，沉淀溫度為14℃時(shí)，得到的是六邊形顆粒；沉淀溫度為4℃時(shí)，得到的是四邊形顆粒。其平均粒徑在1.5μm左右，其中至少95％的粒子粒徑在1～2μm。
實(shí)施例9將實(shí)施例7制得的干粉取0.4g添加到1000m1水中，超聲分散均勻后，由于潑尼松龍部分溶解與水，由于我們反溶劑重結(jié)晶產(chǎn)品特有的穩(wěn)定性和溶解現(xiàn)象，導(dǎo)致實(shí)施例7制得的顆粒由于部分溶解后變成更小的顆粒。這些顆粒在其水懸浮液中非常穩(wěn)定，1個(gè)月后和剛剛分散均勻所得的顆粒一致。圖8a是原料藥分散到水中12小時(shí)后電鏡照片，圖8b和8c是實(shí)施例7中的產(chǎn)品分散到純水中室溫下靜置一個(gè)月后的掃描電鏡照片，可以看出原料藥(如圖2所示)在水中不穩(wěn)定，形貌發(fā)生改變，而實(shí)施例7中得到的產(chǎn)品非常穩(wěn)定，再分散性很好，并通過溶解還得到更小的顆粒，如圖8所示，其平均粒徑在1μm，其中至少95％的粒子粒徑在0.5～2μm。
結(jié)果說明通過以上描述，并結(jié)合所述具體結(jié)果數(shù)據(jù)以及附圖，我們可以看出通過本發(fā)明所述的采用濾液為改進(jìn)反溶劑重結(jié)晶方法可以制備粒度小、粒徑和形貌可控、分布窄、分散性好、穩(wěn)定并且溶出效果明顯優(yōu)于原料藥的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的超細(xì)潑尼松龍粉體。
本發(fā)明提供的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的超細(xì)潑尼松龍粉體，按照中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，各項(xiàng)結(jié)論都符合藥典規(guī)定。在采用濾液作為反溶劑的過程中，由于濾液中潑尼松龍含量已經(jīng)飽和，在高速攪拌下，溶液與反溶劑迅速混合，整個(gè)攪拌釜中的溶液與反溶劑的濃度均一一致，避免了局部混合不均勻和局部過飽和問題的存在，避免了潑尼松龍的結(jié)塊和粘結(jié)，提高了得到的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的潑尼松龍的品質(zhì)。而且，本發(fā)明提供的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌的潑尼松龍具有晶粒小、均勻、分布窄、穩(wěn)定性非常好、溶出效果更好等優(yōu)點(diǎn)，在混懸劑特別是注射型混懸劑具有明顯的優(yōu)勢和實(shí)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種制備超細(xì)潑尼松龍粉體的方法，其特征在于，包括如下步驟1)配制潑尼松龍溶液，其濃度為在相同溫度下飽和溶液質(zhì)量百分比濃度的10％～100％；配制表面活性劑的反溶劑溶液，其中表面活性劑的溶液的質(zhì)量百分比濃度為0.01％～5％；潑尼松龍溶液和有表面活性劑的反溶劑溶液的混合體積比為1∶5～1∶150；2)將潑尼松龍溶液和有表面活性劑的反溶劑溶液混合，攪拌轉(zhuǎn)速為1000至約10000rpm，通過反溶劑重結(jié)晶的方式使?jié)娔崴升埥Y(jié)晶出來，反溶劑重結(jié)晶的溫度為2～30℃；3)收集重結(jié)晶得到的潑尼松龍漿料，攪拌，過濾，洗滌，干燥得到超細(xì)潑尼松龍粉體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的方法，其特征在于，其中所述的潑尼松龍溶液的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、吡啶、乙醇、甲醇、丙酮或它們混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的反溶劑為水或者是步驟3)中得到的濾液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中表面活性劑包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中表面活性劑溶液的質(zhì)量百分比濃度為0.02％～3％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，潑尼松龍溶液和含表面活性劑的反溶劑溶液的混合體積比為1∶5～1∶120。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備超細(xì)潑尼松龍粉體的方法，屬于藥物微粉化領(lǐng)域。目前存在的問題潑尼松龍粒徑小但得不到干粉；或者得到干粉粒徑分布較寬但再分散性不好，在水中不穩(wěn)定。本發(fā)明是通過反溶劑重結(jié)晶的方法來實(shí)現(xiàn)潑尼松龍的制備，特別是采用濾液作為改進(jìn)的反溶劑實(shí)現(xiàn)粒徑、形貌可控且粒度分布窄的超細(xì)或納米級的四邊形片狀和六邊形片狀兩種不同形貌潑尼松龍顆粒的制備。由于通過該方法制備的潑尼松龍為粒徑可控、粒度分布窄、再分散性好、非常穩(wěn)定的超細(xì)粉體且溶出效果明顯優(yōu)于原料藥，因此在藥效和新劑型開發(fā)等方面有很大的優(yōu)勢。
文檔編號A61P17/00GK101015558SQ20071006426
公開日2007年8月15日 申請日期2007年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月8日
發(fā)明者陳建峰, 李湘山, 王潔欣, 沈志剛, 甄崇禮 申請人:北京化工大學(xué), 新加坡納米材料科技有限公司(Nan omaterials Technology Pte.Ltd.)