專利名稱：經(jīng)羥基和烷氧基取代的1h-咪唑并喹啉及其方法
相關申請的交叉引用
本申請要求于2005年11月4日遞交的US臨時申請60/733,952的優(yōu)先權，所述臨時申請通過引用插入本文。
背景技術：
已發(fā)現(xiàn)某些化合物可用作免疫應答改進劑(IRM)，這使得所述化合物可用于治療各種失調癥。然而，對于能夠通過誘導細胞因子(cytokine)的生物合成或其它手段調整免疫應答的化合物具有持續(xù)的需求。


發(fā)明內容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)某些2-羥基-和2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺調整細胞因子的生物合成。一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其具有如下式I、II和III
其中R、R1、R2、R3、G1、G2、n和m如下文所示；并且提供了其藥學上可接受鹽。
式I、II和III化合物或其鹽，當被施予動物時，由于能夠調節(jié)細胞因子的生物合成(例如誘導一種或多種細胞因子的生物合成或生成)并以其它方式調節(jié)免疫應答，所以被用作IRM。在一些實施方式中，式I化合物或其鹽尤其可用作免疫應答改進劑，因為它們能夠選擇誘導干擾素(α)(IFN-α)，從而比也會誘導炎癥前期細胞因子(例如TNF-α)或會在較高水平誘導炎癥前期細胞因子的化合物更有益。這些化合物能夠調節(jié)細胞因子的生物合成，因而可用于治療各種病癥，諸如對免疫響應中的上述變化具有響應的病毒疾病和腫瘤疾病。
另一方面，本發(fā)明還提供了含有式I、II和/或III化合物的藥物組合物。
特別重要的另一方面，本發(fā)明提供了誘導動物細胞中細胞因子生物合成的方法，選擇性誘導動物細胞中的IFN-α的方法、治療動物中的病毒疾病的方法和/或治療動物中的腫瘤疾病的方法，所述方法施予所述動物一種或多種式I、II和/或III化合物，和/或其藥學上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種合成式I、II和III化合物的方法，以及可用于合成上述化合物的中間體化合物。
本文中，“一”、“該”、“至少一種”和“一種或多種”可互換使用。
出現(xiàn)在說明書和權利要求書中的術語“包括”及其變形不具有限制性含義。
本發(fā)明的上述發(fā)明內容并未詳細描述本發(fā)明中所公開的每個實施方式或每種施行方式。以下描述更具體地闡述各個實施方式。本文還通過實施例列表給出了可在各種組合中使用的指導方針。在各個情況下，所列實例僅僅作為典型實例，不應被解釋為排他性實例。

具體實施例方式 本發(fā)明提供了一種化合物，其具有如下式I、II和III
其中R、R1、R2、R3、G1、G2、n和m如下文所示；并且提供了其藥學上可接受鹽。
本發(fā)明提供了下式I化合物
其中 R2選自氫、C1-4烷基、羥基C2-4亞烷基和C1-4烷氧基C2-4亞烷基； R選自 鹵素、 羥基、 烷基、 烷烯基、 鹵代烷基、 烷氧基、 烷硫基(alkylthio)和 -N(R9)2； n是0-4的整數(shù)； R1選自 氫、 -CH(R11)-Ar、 -CH(R11)-Ar′-R4、 -CH(R11)-Ar′-Y-R4、 -CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、 -CH(R11)-Ar′-R5、 -CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、 -X1-Het和 -X1-N(R8)-Q-R4； Ar選自芳基和雜芳基，各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、亞甲基二氧、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代； Ar’選自亞芳基和雜亞芳基，各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代； Het是雜環(huán)，其未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、羥亞烷基氧亞烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代； X1是C1-6亞烷基，其可選被一個或多個-O-基團插入； R11選自氫和C1-3亞烷基； R3選自 -Z-R4、 -Z-X-R4、 -Z-X-Y-R4、 -Z-X-Y-X-Y-R4和 -Z-X-R5； m是0或1；前提條件是當m是1時，n是0或1； X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入； Y選自 -O-、 -S(O)0-2-、 -S(O)2-N(R8)-、 -C(R6)-、 -C(R6)-O-、 -O-C(R6)-、 -O-C(O)-O-、 -N(R8)-Q-、 -C(R6)-N(R8)-、 -O-C(R6)-N(R8)-、 -C(R6)-N(OR9)-、 -O-N(R8)-Q-、 -O-N＝C(R4)-、 -C(＝N-O-R8)-、 -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是鍵或-O-； R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基(alkylarylenyl)、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代； R5選自
R6選自＝O和＝S； R7為C2-7亞烷基； R8選自氫、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基； R9選自氫和烷基； R10是C3-8亞烷基； A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-； A’選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提條件是a+b≤7； 或者提供了一種上述化合物的藥學上可接受鹽。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種下式II化合物，所述化合物為前體藥物
其中 G1選自 -C(O)-R′、 α-氨基?；?、 α-氨基?；?α-氨基?；?、 -C(O)-O-R′、 -C(O)-N(R″)R′、 -C(＝NY′)-R′、 -CH(OH)-C(O)-OY′、 -CH(OC1-4烷基)Y0、 -CH2Y1、和 -CH(CH3)Y1； R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以為氫； α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基?；?； Y’選自氫、C1-6烷基和芐基； Y0選自C1-6烷基、羧基-C1-6亞烷基、氨基-C1-4亞烷基、N-單C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基和N，N-二C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基； Y1選自N-單C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基；并且 R1、R2、R3、R、m、n如上述式I所定義； 或者提供了一種上述化合物的藥學上可接受鹽。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種下式III化合物，所述化合物為前體藥物
其中 G2選自 -X2-C(O)-R′、 α-氨基?；?、 α-氨基?；?α-氨基?；? -X2-C(O)-O-R′、 -C(O)-N(R″)R′和 -S(O)2-R′； X2選自鍵、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-和(在-X2-C(O)-O-R′的情況下)-CH2-NH-； R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，各個基團未被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以是氫； α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基酰基；并且 R1、R3、R、m、n如上述式I所定義； 或者提供了一種所述化合物的藥學上可接受鹽。
正如本領域技術人員應當理解到的，對于本文中存在的任意化合物，在所述化合物任意實施方式中的以下各個變量(例如R1、R2、G1、G2、R4、R11、X、X1、Y、Y1、A、Q等)可以與所述化合物任意實施方式中的一個或多個其它變量組合并且與本文所述任意結構式相關聯(lián)。各個變量的所得組合中的每一個都是本發(fā)明的實施方式。
對于某些實施方式，例如式II的實施方式，G1選自-C(O)-R′、α-氨基?；?、α-氨基?；?α-氨基?；?、-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)R′、-C(＝NY′)-R′、-CH(OH)-C(O)-OY′、-CH(OC1-4烷基)Y0、-CH2Y1和-CH(CH3)Y1。對于這些實施方式中的一些，R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，各個基團未被取代，或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以是氫； α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基?；?； Y’選自氫、C1-6烷基和芐基； Y0選自C1-6烷基、羧基-C1-6亞烷基、氨基-C1-4亞烷基、N-單C1-6烷氨基-C1-4亞烷基和N，N-二C1-6烷氨基-C1-4亞烷基；和 Y1選自N-單C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基。
對于某些實施方式，包括上述式II實施方式中的任意一個，G1選自-C(O)-R′、α-氨基?；?C(O)-O-R′。
對于某些實施方式，包括上述式II實施方式中的任意一個，G1選自-C(O)-R′、α-氨基-C2-11?；?C(O)-O-R′。α-氨基-C2-11?；ê锌偣仓辽?個碳原子并且總共至多11個碳原子的α-氨基酸，并且可以包括一個或多個選自O、S和N的雜原子。
對于某些實施方式，例如式III的實施方式，G2選自-X2-C(O)-R′、α-氨基?；ⅵ?氨基?；?α-氨基?；?X2-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)R′和-S(O)2-R′。對這些實施方式中的一些，X2選自鍵、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-和-CH2-NH-(在-X2-C(O)-O-R′的情況下)； R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以為氫；并且 α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基?；?。
對于某些實施方式，包括任意一個上述包括α-氨基酰基的實施方式，α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的天然氨基酸衍生的α-氨基酰基。
對于某些實施方式，包括任意一個上述包括α-氨基酰基的實施方式，α-氨基酰基是由在蛋白質中發(fā)現(xiàn)的氨基酸的α-氨基?；?，其中，所述氨基酸選自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式III的實施方式，G2選自α-氨基-C2-5烷?；?、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨基甲?；?br> 對于某些實施方式，式II的R2基團被G2代替，其中，G2如任意一個上述含G2的實施方式所定義。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R1選自氫、-H(R11)-Ar、-CH(R11)-Ar′-R4、-CH(R11)-Ar′-Y-R4、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、-CH(R11)-Ar′-R5、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、-X1-Het和-X1-N(R8)-Q-R4。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R1為-CH(R11)-Ar。對于這些實施方式中的一些，R1選自芐基、1-苯基乙基和吡啶基甲基，各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵素的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，R1選自芐基、4-甲氧基芐基、1-苯基乙基和吡啶-3-基甲基。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或II的實施方式，R1為-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4，但R1為-CH(R11)-Ar那些除外。對于某些實施方式，各個R11為氫；Ar’為亞苯基；-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4中的Y為-NHQ-，其中Q選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(O)2-N(R8)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-；并且-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4中的R4選自烷基、芳基、雜芳基和芳基亞烷基，其中各個烷基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R1為-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5，但R1為-CH(R11)-Ar或-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4那些除外。對于這些實施方式中的一些，各個R11為氫；Ar’為亞苯基；-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5中的R5為

其中A選自-CH2-、-O-和-N(烷基)-，a和b各自獨立地為1、2或3。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R1為-X1-N(R8)-Q-R4，但R1為-CH(R11)-Ar、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4或-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5那些除外。對于某些實施方式，R1為C1-4亞烷基；-X1-N(R8)-Q-R4中的R8為氫；-X1-N(R8)-Q-R4中的Q選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-和-S(O)2-N(R8)-；并且-X1-N(R8)-Q-R4中的R4選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基亞烷基，其中，各個烷基芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代?；蛘邔τ谶@些實施方式中的一些，X1是C1-4亞烷基；-X1-N(R8)-Q-R4中的R8是C1-10烷基或羥基-C1-10亞烷基；-X1-N(R8)-Q-R4中的Q是鍵；-X1-N(R8)-Q-R4中的R4選自烷基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基亞烷基，其中，烷基可選被一個或多個獨立地選自烷氧基和羥基的取代基取代。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R1是-X1-Het，但除了R1為-CH(R11)-Ar、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5或-X1-N(R8)-Q-R4那些以外。對于這些實施方式中的一些，Het選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基和二氫異喹啉-(1H)-基，各個基團可選被一個或多個獨立地選自烷基和羥基的取代基取代。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式(其中R1可以為-X1-Het)，R1為四氫吡喃甲基。對于這些實施方式中的一些，R1為四氫-2H-吡喃-4-基甲基。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I或II的實施方式，R2選自氫、C1-4烷基、羥基C2-4亞烷基和C1-4烷氧基C2-4亞烷基。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I或II的實施方式，R2為氫。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I或II的實施方式，R2為乙基或丙基，除了R2為氫的那些以外。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I或II的實施方式，R2為乙基或丙基，R1為氫，除了R2為氫或R1為-CH(R11)-Ar、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、-X1-N(R8)-Q-R4或-X1-Het那些以外。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4和-Z-X-R5。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R3為吡啶-3-基、3-羥基苯基、4-羥基甲基苯基或苯甲氧基。對于這些實施方式中的一些，n為0。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R3在7-位上。對于這些實施方式中的一些，n為0。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R選自鹵素、羥基、烷基、烷烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基和-N(R9)2。
對于某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，R為羥基。對于這些實施方式中的一些，n為1。對于某些實施方式中的一些，m為0。
對于某些某些實施方式，包括任意一個上述式I、II或III的實施方式，m和n都為0，除了排除了該m和n的定義的那些以外。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種化合物，其選自4-氨基-1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇和4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2-醇或其藥學上可接受鹽。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了化合物4-氨基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或其藥學上可接受鹽。
對于某些實施方式，R4選自氫、烷基、烷烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和(在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)氧代基的取代基取代。
對于某些實施方式，R4選自烷基、芳基、雜芳基和芳基亞烷基，其中，各個烷基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代。
對于某些實施方式，R4選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基亞烷基，其中，各個烷基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代。
對于某些實施方式，R4選自烷基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基亞烷基，其中，烷基可選被一個或多個獨立地選自烷氧基和羥基的取代基取代。
對于某些實施方式，R5選自

對于某些實施方式，R5為
對于某些實施方式，R6選自＝O和＝S。
對于某些實施方式，R6為＝O。
對于某些實施方式，R6為＝S。
對于某些實施方式，R7為C2-7亞烷基。
對于某些實施方式，R7為C2-4亞烷基。
對于某些實施方式，R7為亞乙基。
對于某些實施方式，R8選自氫、C1-10烷基、C2-10亞烷基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基。
對于某些實施方式，R8為氫、C1-10烷基或羥基-C1-10亞烷基。
對于某些實施方式，R8為C1-10烷基或羥基-C1-10亞烷基。
對于某些實施方式，R8為氫。
對于某些實施方式，R9選自氫和烷基。
對于某些實施方式，R10為C3-8亞烷基。
對于某些實施方式，R10為亞戊基。
對于某些實施方式，R11選自氫和C1-3烷基。
對于某些實施方式，R11為甲基。
對于某些實施方式，R11為氫。
對于某些實施方式，R’選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，上述各個基團可以未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代。
對于某些實施方式，R”選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，上述各個基團可以未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代。
對于某些實施方式，A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)- 對于某些實施方式，A選自-CH2-、-O-和-N(烷基)-。
對于某些實施方式，A為-O-。
對于某些實施方式，A’選自-O-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-和-CH2-。
對于某些實施方式，Ar選自芳基和雜芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、亞甲基二氧、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。
對于某些實施方式，Ar為苯基。
對于某些實施方式，Ar為吡啶基。
對于某些實施方式，Ar’選自亞芳基和雜亞芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。
對于某些實施方式，Ar’為亞苯基。
對于某些實施方式，Het為雜環(huán)基，所述基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、羥亞烷基氧亞烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代。
對于某些實施方式，Het為雜環(huán)基，所述基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代。
對于某些實施方式，Het選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氫異喹啉-(1H)基，上述各個基團可選被一個或多個獨立地選自烷基和羥基的取代基取代。
對于某些實施方式，Het為四氫吡喃基。
對于某些實施方式，Het為四氫-2H-吡喃-4-基。
對于某些實施方式，Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-。
對于某些實施方式，Q選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(O)2-N(R8)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-。
對于某些實施方式，Q為-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-和-S(O)2-N(R8)-。
對于某些實施方式，Q為-C(R6)-。
對于某些實施方式，Q為鍵。
對于某些實施方式，V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-。
對于某些實施方式，V為-N(R8)-C(O)-。
對于某些實施方式，W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-。
對于某些實施方式，W為鍵。
對于某些實施方式，X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止并且可選被一個或多個-O-基團插入。
對于某些實施方式，X為C1-4亞烷基。
對于某些實施方式，X為亞甲基。
對于某些實施方式，X為C1-6亞烷基，其可選被一個或多個-O-基團插入。
對于某些實施方式，X1為C1-4亞烷基。
對于某些實施方式，X2選自鍵、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-并且在-X2-C(O)-O-R′的情況下，選自-CH2-NH-。
對于某些實施方式，Y選自-O-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-O-N(R8)-Q-、-O-N＝C(R4)-、-C(＝N-O-R8)-、-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
對于某些實施方式，Y為-N(R8)-Q-。
對于某些實施方式，Y選自-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-N(R8)-、-N(R8)-C(R6)-O-和-N(R8)-C(R6)-S-。
對于某些實施方式，Y為-NHQ-。
對于某些實施方式，Y選自-N(H)-C(O)-、-N(H)-S(O)2-、-N(H)-C(R6)-N(R8)-、-N(H)-S(O)2-N(R8)-、-N(H)-C(O)-O-和-N(H)-C(O)-S-。
對于某些實施方式，Y1選自N-單C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基。
對于某些實施方式，Y0選自C1-6烷基、羧基-C1-6亞烷基、氨基-C1-4亞烷基、N-單C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基和N，N-二C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基。
對于某些實施方式，Y’選自氫、C1-6烷基和芐基。
對于某些實施方式，Z為鍵或-O-。
對于某些實施方式，Z為鍵。
對于某些實施方式，Z為-O-。
對于某些實施方式，a和b各自獨立地為1至6的整數(shù)，前提條件是，a+b≤7。對于某些實施方式，a和b各自獨立地為1、2或3。對于某些實施方式，各個a和b均為2。
對于某些實施方式，m為0或1，前提條件是，當m為1時，n為0或1。
對于某些實施方式，m為1，n為0或1。
對于某些實施方式，m為1，n為0。
對于某些實施方式，m為0。
對于某些實施方式，n為0至4的整數(shù)。
對于某些實施方式，n為1。
對于某些實施方式，n為0。
對于某些實施方式，m為0，n為0。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽和藥學上可接受載劑。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括施予所述動物有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。對于這些實施方式中的一些，細胞因子選自IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-10和IL-12。對于這些實施方式中的一些，細胞因子為IFN-α或TNF-α。對于這些實施方式中的一些，細胞因子為IFN-α。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種選擇性誘導動物中的IFN-α生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療動物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療動物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物；并且選擇性誘導所述動物中的IFN-α的生物合成。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療動物中的腫瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。
對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療動物中的腫瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II和III的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物；并且選擇性誘導所述動物中的IFN-α的生物合成。
本文中所用術語“烷基”、“烷烯基”、“烷炔基”和前綴“烷”包括直鏈和支鏈基團和環(huán)狀基團，例如環(huán)烷基和環(huán)烷烯基。除非另有聲明，這些基團包括1至20個碳原子，烷烯基包括2至20個碳原子，烷炔基包括2至20個碳原子。在一些實施方式中，這些基團總共具有至多10個碳原子，至多8個碳原子，至多6個碳原子或至多4個碳原子。環(huán)狀基團可以為單環(huán)或多環(huán)，并且優(yōu)選具有3至10個環(huán)碳原子。示例性環(huán)狀基團包括，環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、金剛烷基和被取代的和未被取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。
除非另有聲明，“亞烷基”、“-亞烷基-”、“亞烯基”、“-亞烯基-”、“亞炔基”和“-亞炔基-”為二價形式的上述“烷基”、“烷烯基”和“烷炔基”。當“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”被取代時，分別使用術語“亞烷基”、“亞烷烯基”和“亞烷炔基”。例如芳基亞烷基包括“亞烷基”片段，其中芳基連接到所述片段上。
術語“鹵代烷基”包括被一個或多個鹵原子取代的烷基，包括全氟化基團。其它包括前綴“鹵代”的基團也屬于這類。合適的鹵代烷基的實例為氯代甲基、三氟甲基等。
本文中所用術語“芳基”包括碳環(huán)芳環(huán)或環(huán)系。芳基的實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。
除非另有聲明，術語“雜原子”指原子O、S或N。
術語“雜芳基”包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如O、S、N)的芳族環(huán)或環(huán)系。在一些實施方式中，術語“雜芳基”包括含有2至12個碳原子、1-3個環(huán)、1-4個雜原子并且O、S和/或N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。合適的雜芳基包括，呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、異噁唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧吡啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。
術語“雜環(huán)基”包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如O、S、N)的非芳族環(huán)或環(huán)系，并且包括所有上述雜芳基的全飽和和部分不飽和衍生基團。在一些實施方式中，術語“雜環(huán)基”包括含有2至12個碳原子、1至3個環(huán)、1至4個雜原子和O、S和N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。示例性雜環(huán)基團包括，吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、四氫吡喃基、奎寧環(huán)基、環(huán)己亞胺基(氮雜環(huán)庚烷基)、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基(1，4-oxazepanyl)、高哌嗪(二氮雜環(huán)庚烷)、1，3-二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、二氫異喹啉-(1H)-基、八氫異喹啉-(1H)-基、二氫喹啉-(2H)-基、八氫喹啉-(2H)-基、二氫-1H-咪唑基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基等。
術語“雜環(huán)基”包括雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)系。上述環(huán)系包括稠環(huán)和/或橋環(huán)以及螺環(huán)。稠環(huán)除了飽和或部分飽和環(huán)以外，還可以包括芳族環(huán)，例如苯環(huán)。螺環(huán)包括通過一個螺環(huán)原子連接形成的兩個環(huán)，并且包括通過兩個螺環(huán)原子連接形成的三個環(huán)。
當“雜環(huán)”包括氮原子時，雜環(huán)基團的連接點可以為所述氮原子。
術語“亞芳基”、“雜亞芳基”和“亞雜環(huán)基”為上述“芳基”、“雜芳基“和“雜環(huán)基”的二價形式。當“亞芳基”、“雜亞芳基”和“亞雜環(huán)基”被取代時，分別使用術語“亞芳基”、“雜亞芳基”和“亞雜環(huán)基”。例如烷基亞芳基包括亞芳基片段，其中烷基連接到所述片段上。
當本文中所述任意式子中存在一個以上基團(或取代基或變量)時，各個基團(取代基或變量)被獨立地選擇，而不管是否明示。例如，對于式

各個R7基團被獨立地選擇。在另一實施例中，當存在一個以上Y基團時，各個Y基團被獨立地選擇。在另一實施例中，當存在一個以上-N(R8)-Q-R4基團(例如存在一個以上-Y-R4基團，并且這些基團都含有-N(R8)-Q-基團)時，各個R8基團被獨立地選擇，各個Q基團被獨立地選擇，并且各個R4基團被獨立地選擇。
本發(fā)明包括本文所述化合物(包括中間體)的藥學上可接受形式中的任意一種，包括異構體(例如非對映異構體和對映異構體)、鹽、溶劑化物、多晶型物、前體藥物等。具體地，如果化合物具有光學活性，那么本發(fā)明具體包括該化合物的各種對映異構體以及所述對映異構體的外消旋混合物。應當理解到，術語“化合物”包括上述形式中的任意一種或全部，而不論是否明示(盡管在一些情況下，“鹽類”是明示的)。
術語“前體藥物”意指可以如下化合物，該化合物可以在體內發(fā)生轉化從而形成上述鹽、溶劑物、多晶型物或異構體形式中任意一種形式的免疫響應改進化合物。前體藥物本身可以是上述鹽、溶劑化物、多晶型物或異構體形式中任意一種形式的免疫響應改進化合物?？梢酝ㄟ^各種機理發(fā)生所述轉化，例如通過化學(例如溶劑分解或在例如血液中水解)或酶生物轉化。T.Higuchi和W.Stella的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了對各種前提藥物用途進行的討論。
本發(fā)明的化合物(包括中間體)可以以不同互變異構形式存在，并且所有所述形式都包括在本發(fā)明的范圍內。術語“互變異構體”或“互變異構形式”指具有不同能量的結構異構體，這些異構體可經(jīng)過低能量勢壘相互轉化。例如，質子互變異構體(質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移發(fā)生的相互轉化，諸如酮類-烯醇和亞胺-烯胺異構化作用。當本發(fā)明的化合物具有R2基團的氫原子時，可以發(fā)生在2位的氧原子和3-位氧原子之間的質子遷移。例如，下式Ia和Ib是互變異構形式，式IIa和IIb是互變異構形式。

化合物的制備 本發(fā)明的化合物可以通過各種合成路線來合成，所述合成路線包括具體在本說明書的啟示下與化學領域那些已知的方法類似的方法。原料通?？傻米陨虡I(yè)供應商，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wisconsin，USA)并且可利用本領域技術人員已知的方法容易地制備(例如通過在如下一般性描述的方法來制備Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York，(1967-1999版)；Alan R.Katritsky，Otto Meth-Cohn，Charles W.Rees，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，v.1-6，Pergamon Press，Oxford，England，(1995)；Barry M.Trost and Ian Fleming，Comprehensive Organic Synthesis，v.1-8，Pergamon Press，Oxford，England，(1991)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany(包括附錄)，這些也可通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫得到。
為了說明，以下所描述的反應示意圖提供了用于合成本發(fā)明化合物以及重要中間體的潛在路線。對于更詳細地描述各個反應步驟，參見以下實施例部分。本領域技術人員將了解到，其它合成路線也可用于合成本發(fā)明的化合物。盡管在以下反應性示意圖中描述并討論了具體原料和試劑，但是可以容易地替換成其它原料和試劑，以得到各種衍生物和/或反應條件。另外，通過下述方法制成的化合物中的一些還可以在本發(fā)明公開內容的啟示下利用本領域技術人員已知的常規(guī)方法進一步改性。
在本發(fā)明化合物的制備中，有時需要保護特定官能團，同時在中間體的其它官能團上進行反應。根據(jù)特定官能團的形式和反應步驟的條件，對于上述保護的要求會發(fā)生變化。合適的氨基保護基團包括，乙?；⑷阴；?、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。合適的羥基保護基包括，乙?；图坠柰榛?，諸如叔丁基二甲基甲硅烷基。對于保護基團的一般性描述及其用途，參見T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，USA，1991。
常規(guī)的分離和純化方法和技術可用于分離本發(fā)明的化合物以及其中所涉及的各種中間體。所述技術可以包括例如所有類型的色譜法(高效液相色譜法(HPLC)、利用諸如硅膠的常用吸收劑的柱色譜法和薄層色譜法)、重結晶法和差異(例如液-液)萃取技術。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應示意圖I來制備，其中R、R1、R2和n如上定義。在反應示意圖I的步驟(1)中，式V的2，4-二氯-3-硝基喹啉與式R1-NH2發(fā)生反應?？梢酝ㄟ^將所述胺在諸如三乙胺的堿的存在下添加到式V化合物的溶液中便利地實施上述反應。所述反應在合適的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中實施，并且可以在室溫、環(huán)境溫度以下(例如0℃)或在諸如溶劑的回流溫度的高溫下實施。一些式V的2，4-二氯-3-硝基喹啉是已知的，或者可以通過已知方法來制備，參見例如美國專利4,988,815(Andréet al.)和6,518,265(Kato et al.)。例如可通過使用氯化試劑(諸如氧氯化磷(III))氯化3-硝基喹啉-2，4-二醇容易地制備上述2，4-二氯-3-硝基喹啉；3-硝基喹啉-2，4-二醇可商購或可通過如下所述方法由被取代的苯胺來制備Kohler等的Chem.Ber.60，p.1108(1927)；Buckle等的J.Med.Chem.，18，pp.726-732(1975)和Kappe等的J.Heterocyclic Chem.25，p.857，(1988)。
眾多式R1-NH2的胺可商購，其它胺可通過已知方法來制備。例如各種被取代的和未被取代的芳基亞烷基胺和異構(氨基甲基)吡啶可商購。美國專利申請2004/0147543(Hays等)，實施例477-480已報道了四氫-2H-吡喃-4-基甲基胺鹽酸鹽的合成，該化合物可用于制備式VI化合物，其中R1為四氫-2H-吡喃-4-基甲基。
在反應示意圖I的步驟(1)中可以使用其它伯胺，從而在隨后的合成轉化以后得到式VI化合物，其中R1如上定義。例如，步驟(1)中可以使用叔丁胺，從而得到R1位為叔丁基的式VI化合物或鹽，該化合物可以通過如下步驟轉化成式VI化合物，其中R1為氫將經(jīng)叔丁基取代的化合物與鹽酸在合適的溶劑(諸如甲醇)中在高溫(諸如75℃)下加熱。在另一實施例中，步驟(1)中可以使用氨基醇，從而得到R1為為羥烷基的式VI化合物。在反應示意圖I中的隨后步驟中可選保護該羥基，然后利用常規(guī)氯化方法使該羥基脫保護并轉化成氯基?？梢圆捎铆h(huán)仲胺對R1為氯烷基的式VI或IX化合物進行處理，從而得到R1為-X1-Het的化合物。一些環(huán)狀仲胺可商購，諸如未被取代的或被取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪；另外一些可以利用常規(guī)方法制備?？梢酝ㄟ^將環(huán)狀仲胺添加到在合適溶劑(諸如DMF)中的經(jīng)氯烷基取代的化合物中，從而便利地實施上述反應。該反應可以在堿(諸如碳酸鉀)的存在下在高溫(諸如65℃)下便利地實施。在另一實施例中，利用以下反應示意圖IV的方法之一，R1為-X1-NH-Boc的式VI化合物(其中Boc為叔丁氧基羰基)可以轉化成式VI化合物，其中R1為-X1-N(R8)-Q-R4。
在反應示意圖I的步驟(2)中，使式VI化合物環(huán)原，從而得到式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺。利用在碳上的鉑作為非均相氫化催化劑通過非均相氫化實施該反應?？梢栽赑arr裝置中在適當?shù)娜軇?諸如甲苯、甲醇、乙腈和乙酸乙酯)中便利地實施氫化。該反應可以在室溫下實施。該還原反應可以利用美國專利5,395,937(Nikolaides等)所述的可供選擇的方法來實施。數(shù)種式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺是已知化合物，參見例如美國專利4,988,815(André等)；5,268,376(Gerster)；5,756,747(Gerster)；6,069,149(Nanba等)；6,518,265(Kato等)；6,683,088(Crooks等)；和6,664,260(Charles等)。
反應示意圖I的步驟(3)中，式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺成環(huán)，從而形成式VIII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或2-烷氧基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。為了制備R2為氫的式VIII化合物，可以通過將式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺與1，1’-羰基二咪唑在合適的溶劑(諸如四氫呋喃(THF)、叔丁基甲基醚、二氯甲烷或DMF)中組合，從而便利地實施上述環(huán)化。可選地，該反應可以在堿(諸如吡啶)的存在下實施。該反應可以在室溫下或者優(yōu)選在高溫(諸如溶劑的回流溫度)下實施?；蛘?，為了制備R2為C1-4烷基或C1-4烷氧基C2-4亞烷基的化合物，可以通過將式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺與原碳酸酯(例如原碳酸四乙酯)在合適的溶劑(諸如乙酸)中組合，從而便利地實施上述環(huán)化。該反應可以在室溫下或在高溫下實施，諸如在30至50℃下。
在反應示意圖I的步驟(4)中，氨化式VIII的化合物，從而形成式IX的2-羥基-或2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(式I中的一類)。通過將氨在合適溶劑(諸如甲醇)中的溶液添加至式VIII化合物中，并將反應加熱至高溫(諸如135℃至175℃，優(yōu)選150℃至170℃)，從而便利地實施上述反應。
反應示意圖I
對于一些實施方式，可以根據(jù)反應示意圖II制備本發(fā)明的化合物，其中，R、R1和n如上所定義，R2a選自C1-4烷基、羥基C2-4亞烷基和C1-4烷氧基C2-4亞烷基。在反應示意圖II的步驟(1)中，使式X的喹啉-3，4-二胺環(huán)化，從而形成式XI的1，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-噻酮。使用1，1’-硫代羰基二咪唑替代1，1’-羰基二咪唑在反應示意圖I的步驟(3)中所示的條件下實施該反應。數(shù)種式X的喹啉-3，4-二胺是已知的，或可以通過已知方法來制備；參見例如美國專利4,689,338(Gerster)、5,268,376(Gerster)、5,389,640(Gerster等)、6,331,539(Crooks等)、6,451,810(Coleman等)、6,541,485(Crooks等)、6,660,747(Crooks等)、6,683,088(Crooks等)、6,656,938(Crooks等)和美國專利申請2004/0147543(Hays等)。
在反應示意圖II的步驟(2)中，使式XI的1，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-噻酮甲基化，從而得到式XII的2-(甲基硫代)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通過將式XI的化合物與碘代甲烷在合適的溶劑或溶劑混合物(諸如乙醇/水)中、在堿(諸如氫氧化氨或甲氧化鈉)的存在下合并，從而便利地實施所述反應。該反應可以在室溫下實施。
在反應示意圖II的步驟(3)中，利用能夠形成N-氧化物和磺?；某Ｒ?guī)氧化劑將式XII的2-(甲基硫代)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化成式XIII的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通過將至少三當量的3-氯過氧苯甲酸與式XII化合物的溶液在溶劑(諸如氯仿或二氯甲烷)中合并，可在室溫下便利地實施所述反應。
在反應示意圖II的步驟(4)中，將式XIII的2-(甲基磺?；?-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物氨化形成式XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通過將式XIII的N-氧化物轉化成酯進行活化，然后使所述酯與氨化試劑進行反應，從而實施步驟(4)。合適的活化試劑包括，烷基酰氯或芳基磺酰氯，諸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯。合適的氨化試劑包括氨，例如氫氧化銨形式和銨鹽(諸如碳酸銨、碳酸氫銨和磷酸銨)形式。通過將氫氧化銨加入式XIII的N-氧化物在合適溶劑(諸如二氯甲烷或氯仿)中的溶液中，然后添加對甲苯磺酰氯，從而便利地實施上述反應。該反應可以在室溫下實施。
可以通過將3-氯過氧苯甲酸加入式XII的化合物在溶劑(諸如二氯甲烷或氯仿)中的溶液中，然后加入氫氧化銨和對甲苯磺酰氯而不分離式XIII的N-氧化物化合物，從而以一鍋過程形式實施反應示意圖II的步驟(3)和(4)。
在反應示意圖II的步驟(5)中，式XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的甲基磺酰基團被式-O-C1-4烷基或-O-C2-4亞烷基-O-C1-4烷基的烷氧化物替代。上式中的一些烷氧化物(例如堿金屬鹽)可商購。這些式中的其它烷氧化物可以通過已知方法容易地制備。通過將烷氧化物與XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在室溫下在合適的溶劑(諸如甲醇)中合并，從而實施上述反應。
利用常規(guī)的脫烷基化方法，可以將式IX或XV的化合物(其中R2或R2a為C1-4烷氧基C2-4亞烷基)轉化成R2或R2a為羥基C2-4亞烷基的化合物，其中所述式IX或XV的化合物通過反應示意圖I或II中所述的方法制備。例如，可以采用三溴化硼在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中在低于環(huán)境溫度(諸如-78℃)下對式IX或XV(R2或R2a為C1-4烷氧基C2-4亞烷基)進行處理，從而實施脫甲基化。
反應示意圖II
對于一些實施方式，可以根據(jù)反應示意圖III制備本發(fā)明的化合物，其中，R、R1、R2和R3如上所定義，n為0或1，D為-Br、-I、-OCH3或-OS(O)2CF3。從式V或X的化合物(其中，R基團中的一個為-Br、-I或-OCH3)出發(fā)，由反應示意圖I或II中所述的方法得到式XVI化合物?？梢圆捎脙刹綄⑹絏VI的化合物(其中D為-OCH3)轉化成式XVI的化合物(其中D為-OS(O)2CF3)。在部分(i)中，使甲氧基脫甲基，從而得到經(jīng)羥基取代的化合物。如反應示意圖II中所述，可以采用三溴化硼實施經(jīng)甲氧基取代的化合物的脫甲基化?；蛘撸梢酝ㄟ^將經(jīng)甲氧基取代的化合物與無水氯化吡啶在高溫(諸如210℃)下加熱，從而實施脫甲基化。所得羥基通過與三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐或N-苯基二(三氟甲烷磺?；啺?通過在堿(諸如三乙胺)的存在下進行反應，轉化成三氟甲磺酸酯基。該反應可以在合適的溶劑(諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、THF、DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或吡啶)中實施。該反應可以在室溫或高溫(諸如溶劑的回流溫度)下實施。
當D為-Br、-I或-OS(O)2CF3時，式XVI的2-羥基-或2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以進行已知的經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應，諸如Suzuki偶聯(lián)和Heck反應。例如，式XVI的化合物采用式R3-B(OH)2的硼酸、其酸酐或式R3-B(O-alkyl)2的硼酸酯進行Suzuki偶聯(lián)，從而得到式XVII化合物(式I中的一類)，其中R3為-R4b、-Xa-R4、-Xb-Y-R4或-Xb-R5，上式中，Xa為亞烯基；Xb為亞芳基、雜亞烷基或被亞芳基或雜亞芳基插入或終止的亞烯基；R4b為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以未被取代或如上述R4中所定義被取代；R4、R5和Y如上所定義。多種式R3-B(OH)2的硼酸、其酸酐和式R3-B(O-烷基)2的硼酸酯可商購；另一些可利用已知的合成方法容易地制備。
還可以在反應示意圖III中使用Heck反應，從而形式式XVII化合物，其中R3為-Xa-R4b和-Xa-Y-R4。通過將式XVI的化合物與式H2C＝C(H)-R4b或H2C＝C(H)-Y-R4的化合物偶聯(lián)，從而實施Heck反應。數(shù)種經(jīng)乙烯基取代的化合物可商購，另一些可通過已知方法制備?？梢愿鶕?jù)美國專利申請2004/0147543(Hays等)中所述的任意一種方法實施Suzuki偶聯(lián)和Heck反應。
還可以通過經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(諸如Stille偶聯(lián)或Sonogashira偶聯(lián))來制備式XVII的化合物，其中，R3為-Xc-R4，Xc為亞炔基，R4如上所定義。通過將式XVI的化合物與式(烷基)3Sn-C≡C-R4、(烷基)3Si-C≡C-R4或H-C≡C-R4偶聯(lián)，來實施這些反應。
如上所述通過采用鈀作為媒介的偶聯(lián)反應制備的式XVII化合物(其中R3為-Xa-R4、-Xa-Y-R4、-Xb2-Y-R4、-Xb2-R5或-Xc-R4，上式中，Xb2為被芳基或雜芳基插入或終止的亞烷基，Xa、Xc、Y、R4和R5如上所定義)可以進行其中所存在的亞烯基或亞炔基的還原，從而得到式XVII的化合物(其中R3為-Xd-R4、-Xd-Y-R4、-Xe-Y-R4或-Xe-R5，上式中Xd為亞烷基；Xe為被亞芳基或雜亞芳基插入或終止的亞烷基；R4、R5和Y如上所定義)?？梢愿鶕?jù)美國專利申請2004/0147543(Hays等)中所述的方法通過氫化實施上述還原。
在反應示意圖III中，式XVI的化合物(其中D為-OCH3)可以轉化成式XVII的化合物(其中R3為-O-R4b、-O-X-R4、-O-X-Y-R4或-O-X-R5；其中R4、R4b、R5、X和Y如上所定義)。當D為-OCH3時，反應示意圖III中所示的反應以兩部分實施。在部分(i)中，使甲氧基脫甲基，從而得到經(jīng)羥基取代的化合物。可以如上所述實施脫甲基化。在部分(ii)中，部分(i)中制備的經(jīng)羥基取代的化合物利用Williamson型醚合成轉化成式XVII，其中R3為-O-R4b、-O-X-R4、-O-X-Y-R4或-O-X-R5。采用式鹵化物-R4b、鹵化物-亞烷基-R4、鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5中的芳基、烷基或芳基亞烷基鹵化物在堿的存在下對經(jīng)羥基取代的化合物進行處理，從而實現(xiàn)上述反應。上述式中的各種芳基、烷基或芳基亞烷基鹵化物可商購，包括被取代的苯甲基溴化物和氯化物，被取代的或未被取代的烷基或芳基亞烷基溴化物和氯化物和被取代的氟化苯。上述式中的其它鹵化物可以利用常規(guī)合成方法制備?？梢允褂脟H申請WO2005/020999(Lindstrom等)和WO2005/032484(Lindstrom等)中所述的方法。
反應示意圖III
對于一些實施方式，可以根據(jù)反應示意圖IV制備本發(fā)明的化合物，其中，R、R2和n如上所定義；Boc為叔丁氧羰基；X3為X1或-CH(R11)-Ar′-CH(R11)；和R1b為-X1-N(R8)-Q-R4、-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-N(R8)-Q-R4、或-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5，上式中R5為

或

并且其中X1、R4、R6、R7、R8、R11、Q、A、Ar′、a和b如上所定義。可以根據(jù)反應示意圖I中所述的方法制備式XVII的化合物，其中，在反應示意圖I的步驟(1)中采用式Boc-NH-X3-NH2的胺。
在反應示意圖IV的步驟(1)中，可以使用反應示意圖I的步驟(4)中所描述的反應條件，來氨化4-氯基并同時除去Boc保護基團，從而得到式XIX的經(jīng)1-氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(式I中的一類)。
在反應示意圖IV的步驟(2)中，采用式R4C(O)Cl或Cl-R7C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl或Cl-R7S(O)2Cl的磺酰氯，式(R4S(O)2)2O的磺酸酐，R4N＝C＝O、R4(CO)N＝C＝O、R4N＝C＝S或R4S(O)2N＝C＝O的異氰酸酯，式R4N-(R8)-C(O)Cl或

的氨基甲酰氯或式R4-N(R8)-S(O)2Cl的氨磺酰對式XIX化合物中的1-氨基進行處理，從而得到式XX的酰胺、氨磺酰胺、脲或硫酰胺(式I中的一類)?？梢酝ㄟ^將酰氯、磺酰氯、磺酸酐或異氰酸酯與經(jīng)氨基取代的化合物和堿(諸如三乙胺或N，N-二異內基乙基胺)在合適溶劑(諸如二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺(DMA))中的溶液合并，從而便利地實施上述反應。該反應可以在室溫下實施。當式Cl-R7S(O)2Cl的氯烷烴磺酰氯或式Cl-R7C(O)Cl的氯烷烴碳酰氯用在上述反應中時，然后采用堿(諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或氫化鈉)在室溫下在合適的溶劑(諸如DMF)中對可分離的中間體氯烷烴磺酰胺或氯烷烴酰胺進行處理，從而實現(xiàn)環(huán)化，并得到其中R1b為-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5的式XX的化合物，上式中R5為

或
反應示意圖IV
對于某些實施方式，可以根據(jù)反應示意圖V制備本發(fā)明的化合物，其中，R、R1、R2、R3、G1、G2、m和n如上所定義?？梢愿鶕?jù)反應示意圖I至IV中任意一種方法制備式I的化合物。反應示意圖V的步驟(1)可用于制備式II的化合物。通過常規(guī)方法，式I的化合物中的氨基可以轉化成官能團，諸如酰胺基團、氨基甲酸酯基、脲基、脒基或其它可水解基團?？梢圆捎萌缦禄鶊F替代氨基中的氫，從而制成上述類型的化合物，所述基團諸如-C(O)-R′、α-氨基?；?、α-氨基?；?α-氨基?；?、-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)-R′、-C(＝NY′)-R′、-CH(OH)-C(O)-OY′、-CH(OC1-4烷基)Y0、-CH2Y1或-CH(CH3)Y1，其中，R’和R”各自獨立地為C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或芐基，上述各個基團可以未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C1-4亞烷基、雜芳基C1-4亞烷基、鹵代C1-4亞烷基、鹵代C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代；前提條件是，R”也可以為氫；各個α-氨基?；毩⒌剡x自外消旋氨基酸、D-氨基酸或L-氨基酸；Y’為氫、C1-6烷基或芐基；Y0為C1-6烷基、羧基C1-6亞烷基、氨基C1-4亞烷基、N-單C1-6烷基氨基亞烷基或N，N-二C1-6烷基氨基亞烷基；并且Y1為N-單C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或4-C1-4烷基哌嗪-1-基。特別有益的式II化合物為由含有1至10個碳原子的羧酸衍生的酰胺、由氨基酸衍生的酰胺和含有1至10個碳原子的氨基甲酸酯?？梢酝ㄟ^將式I的化合物與氯甲酸酯或酰氯(諸如氯甲酸乙酯或乙酰氯)在堿(諸如三乙胺)的存在下在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中在室溫下合并，從而實施上述反應。
反應示意圖V的步驟(1a)可用于制備式III的化合物。利用常規(guī)方法，式I化合物中的醇基的氫原子可以被如下基團替代，所述基團諸如為C1-6烷酰氧基甲基、1-(C1-6烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-(C1-6烷酰氧基)乙基、C1-6烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、C1-6烷?；ⅵ?氨基C1-4烷酰基、芳基?；?、-P(O)(OH)2、-P(O)(O-C1-6烷基)2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲?；?、和α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基酰基，其中各個α-氨基氨基獨立地選自外消旋、D和L氨基酸。特別有益的式III化合物為由含有1至6個碳原子的羧酸制成的酯、未被取代的或被取代的苯甲酸酯或由天然的氨基酸制成的酯?？梢允褂靡陨戏磻疽鈭DIV的步驟(a)中所述的反應條件。
反應V
也可以利用反應示意圖I至V中所述的合成路線的各種變化來制備本發(fā)明的化合物，這對本領域技術人員來說是明顯的。還可以利用以下實施例中所述的合成路線來制備本發(fā)明的化合物。
藥物組合物和生物活性 本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的上述本發(fā)明的化合物或鹽以及藥學上可接受載劑。
術語“治療有效量”和“有效量”意指，足以起到治療或預防疾病作用的化合物或鹽的量，所述治療作用或預防疾病作用諸如為誘導細胞因子、抑制細胞因子、免疫調節(jié)、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。盡管在本發(fā)明的藥物組合物中使用的化合物或鹽的精確量可以根據(jù)本領域技術人員已知的因素發(fā)生變化，所述因素諸如為化合物或鹽的物理和化學特征、載劑的性質、所需給藥方案，但是應當預料到，本發(fā)明的組合物將包含足量的活性成分或前體藥物，從而使施予研究對象的化合物或鹽的劑量為約100納克/千克(ng/kg)至約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選為約10微克/千克(μg/kg)至約5mg/kg?？梢允褂酶鞣N劑型，諸如片劑、錠劑、膠囊、非腸道配制品、糖漿、乳膏、軟膏劑、氣霧配制劑、透皮貼劑、透粘膜貼劑等。
在治療方案中，本發(fā)明的化合物或鹽可以以單一治療劑的形式施予，或者本發(fā)明的化合物或鹽可以與一種或多種其它活性試劑組合施予，所述活性劑包括額外免疫響應改進劑、抗病毒劑、抗生素、抗體、蛋白質、多肽、寡核苷酸等。
根據(jù)下述測試進行的實驗已表明本發(fā)明的化合物或鹽誘導某些細胞因子的生成。這些結果表明，該化合物或鹽可用作可以以多種不同方式調節(jié)免疫響應的免疫響應改進劑，從而該化合物或鹽可用于治療各種失調癥。
在一些實施方式中，式I的化合物或鹽尤其可用作免疫響應調節(jié)劑，因為它能夠選擇性誘導IFN-α。本文中所用的“選擇性誘導IFN-α”意指，當根據(jù)本文所述的測試方法進行測試時，用于IFN-α誘導的化合物或鹽的最低有效濃度小于用于TNF-α誘導的最低有效濃度。在一些實施方式中，用于IFN-α誘導的最低有效濃度比用于TNF-α誘導的最低有效濃度低至少3倍。在一些實施方式中，用于IFN-α誘導的最低有效濃度比用于TNF-α誘導的最低有效濃度低至少6倍。在其它實施方式中，用于IFN-α誘導的最低有效濃度比用于TNF-α誘導的最低有效濃度低至少10倍。在其它實施方式中，用于IFN-α誘導的最低有效濃度比用于TNF-α誘導的最低有效濃度低至少100倍。在一些實施方式中，當根據(jù)本文所述的測試方法進行測試時，由本發(fā)明的化合物誘導的TNF-α的量處于或低于測試方式中TNF-α的背景水平。因此，本發(fā)明的化合物或鹽優(yōu)于其它也可誘導炎癥前期細胞因子(例如TNF-α)或者可誘導炎癥前期細胞因子處于更高水平的化合物，其例如特別在系統(tǒng)服用的情況下，可減少炎癥響應。
可通過服用本發(fā)明的化合物或鹽誘導產(chǎn)生的細胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)、腫瘤壞死因子(TNF-α)以及某些白介素(IL)。通過本發(fā)明的化合物或鹽誘導生物合成的細胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12以及各種其它細胞因子。特別地，這些和其它細胞因子可以抑制病毒的生成和腫瘤細胞的生長，這使得所述化合物或鹽可用于治療病毒疾病和腫瘤疾病。因此，本發(fā)明提供了一種誘導動物中的細胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的本發(fā)明的化合物、鹽或組合物。服用所述化合物、鹽或組合物從而誘導細胞因子生物合成的動物含有下文所述疾病，例如病毒疾病或腫瘤疾病，并且化合物或鹽的施予可以提供一種治療療法?；蛘撸梢詫⑺龌衔锘螓}在動物患上所述疾病以前施予所述動物，從而該化合物或鹽的施予可以提供一種預防性治療。
除了能夠誘導細胞因子的生成以外，本發(fā)明的化合物或鹽還能夠影響先天免疫響應的其它方面。例如可以刺激自然殺傷細胞的活性，這是由于細胞因子誘導所產(chǎn)生的作用。所述化合物或鹽還可以活化巨噬細胞，反過來這刺激了氧化氮的分泌和其它細胞因子的生成。另外，該化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細胞的繁殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽還可以對已獲得的免疫響應具有影響。例如，在施予所述化合物或鹽的過程中，可以間接誘導T助手型1(TH1)細胞因子IFN-γ的生成并且可以抑制T助手型1(TH2)細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生成。
無論是用于疾病的預防性治療或治療療法，還是對先天或已獲取的免疫性起作用，所述化合物、鹽或組合物可以單獨施予或與一種或多種例如疫苗佐劑形式的活性組分組合使用。當施予其它組分時，所述化合物或鹽可以與其它組分單獨施予，一起但彼此不相關(例如溶液形式)施予，或一起并且彼此相關(諸如(a)共價連接或(b)非共價相關，例如以膠狀懸浮液形式)。
本文所確定的本發(fā)明的化合物或鹽可用于治療的病癥包括，但不限于 (a)病毒疾病，諸如由如下病毒感染所引起的疾病線病毒、皰疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒，諸如天花或牛痘，或觸染性軟疣)、小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或腸道病毒)、正粘病毒(例如流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞體病毒(RSV))、冠狀病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳頭狀瘤病毒，諸如那些引起生殖疣、常見疣或腳底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(例如B型肝炎病毒)、黃病毒(例如C型肝炎病毒或登革熱病毒)或逆轉錄酶病毒(慢病毒，例如HIV)； (b)細菌疾病，諸如由如下細菌感染所引起的疾病，所述細菌例如為，埃希桿菌、腸桿菌、沙門菌、葡萄球菌、志賀菌、利斯特菌、氣桿菌、螺桿菌、克雷白菌、變形桿菌、假單胞菌、糞鏈球菌、衣原體、支原體、肺炎球菌、萘瑟菌、梭菌、桿菌、棒狀桿菌、分支桿菌、彎曲桿菌、弧菌、沙雷氏菌、普羅威斯特菌、色素桿菌、布魯桿菌、耶爾森菌、嗜血桿菌或鮑特桿菌； (c)其它傳染性疾病，諸如衣原體、真菌疾病，其包括，但不限于，念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、隱球菌腦膜鹽；或寄生疾病，其包括，但不限于，瘧疾、肺孢子蟲病、利什曼病、隱孢子蟲病、弓形蟲病和錐體蟲感染； (d)腫瘤疾病，諸如上皮內腫瘤、宮頸異常、光化性角化病、基細胞癌、扁平細胞癌、腎細胞癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、白血病，所述白血病包括，但不限于，髓細胞源性白血病、慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和毛細胞白血病和其它癌癥； (e)TH2-介導的遺傳性過敏癥，諸如遺傳性過敏皮炎或濕疹、嗜曙紅細胞過多、哮喘、過敏、過敏性鼻炎和Ommen氏綜合征； (f)某些自體免疫性疾病，諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自發(fā)性凝血細胞增多、多發(fā)性硬化、盤狀紅斑狼瘡、局限性脫發(fā)；和 (g)與傷口修復相關的疾病，諸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它類型的疤痕(例如增強包括慢性傷口的傷口的愈合)。
另外，本發(fā)明的化合物或鹽可用作疫苗佐劑，與任何會提高體液和/或細胞介導的免疫響應的物質結合使用，所述物質例如為活性病毒免疫原、細菌免疫原或寄生免疫原；非活性病毒免疫原、源瘤免疫原、原生動物免疫原、源于生物體免疫原、真菌免疫原或細菌免疫原；類毒素；毒素；自抗原；多糖；蛋白質；糖蛋白；多肽；細胞疫苗；DNA疫苗；自體同源疫苗；重組蛋白質等，上述物質可用于如下疾病BCG、霍亂、瘟疫、傷寒癥、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、A型流感、B型流感、副流感、脊髓灰質炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、風疹、黃熱病、破傷風、白喉、嗜血桿菌流感b、肺結核、腦膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、細胞巨化病毒、登革熱、貓白血病、禽疫、HSV-1和HSV-2、豬瘟、日本腦炎、呼吸道合胞體病毒、輪狀病毒、乳突淋瘤病毒、黃熱病和Alzheimer氏疾病。
本發(fā)明的化合物特別有助于缺乏免疫功能的個體。例如，該化合物或鹽可用于治療機會性感染和腫瘤，上述疾病會在抑制例如移植患者、癌癥患者和HIV患者中的細胞介導的免疫性后出現(xiàn)。
因此，可以通過如下方法治療患有上述各種類型的疾病(例如病毒疾病或腫瘤疾病)中的一種或多種的動物施予所述動物治療有效量的本文所述實施方式中任意一個式I、II、III的化合物或鹽或其組合。也可以通過如下方法對動物進行接種施予所述動物治療有效量的本文所述實施方式中任意一個式I、II、III的化合物或鹽或其組合作為疫苗佐劑。在一個實施方式中，提供了一種對動物進行接種的方法，所述方法包括施予所述動物有效量的本文所述化合物或鹽作為疫苗佐劑。
對誘導細胞因子生物合成有效的化合物或鹽的用量指，足以使一種或多種類型的細胞(諸如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和B細胞)生成一定量的一種或多種其背景水平被提高(被誘導)的細胞因子(諸如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12)的用量。其精確量可以根據(jù)本領域技術人員已知的因素發(fā)生變化，但預期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10μg/kg至約5mg/kg。本發(fā)明還提供了一種治療動物中病毒感染的方法和一種治療動物中腫瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的本發(fā)明的化合物、鹽或組合物。對治療或抑制病毒感染有效的用量是指，與未經(jīng)治療的對照動物相比，會降低病毒感染如下顯性中的一種或多種的用量，所述顯性例如為病毒損害、病毒負載、病毒生成速率和遷移率。對于上述治療有效的精確量可以根據(jù)本領域技術人員已知的因素發(fā)生變化，但預期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10μg/kg至約5mg/kg。對治療腫瘤病癥有效的化合物或鹽的用量是指，會減小腫瘤尺寸或瘤灶數(shù)量的用量。同樣地，其精確量可以根據(jù)本領域技術人員已知的因素發(fā)生變化，但預期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10μg/kg至約5mg/kg。
除了本文詳細描述的配制品和用途以外，對適用于本發(fā)明化合物的其它配制品、用途和施予裝置在例如國際申請WO 03/077944和WO02/036592以及美國申請2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633和2005/0009858中進行描述。
通過以下實施例對本發(fā)明的目的和優(yōu)點進一步進行闡述，但這些實施例中所述的特定物質及其用量以及其它條件和細節(jié)并不構成對本發(fā)明的過度限制。
實施例 在一些實施例中，利用COMBIFLASH系統(tǒng)(可得自Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，Nebraska，USA的自動高效快速純化產(chǎn)品)和HORIZONHPFC系統(tǒng)(可得自Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA的自動高效快速純化產(chǎn)品)或其組合來實施自動快速色譜(flash chromatography)。對于這些純化中的一些，使用FLASH 40+M硅膠管或FLASH 651硅膠管。實施例中給出了各個純化中所用的洗脫液。
實施例1 4-氨基-1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 將2，4-二氯-3-硝基喹啉(25g，0.10mol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(130mL)中的溶液冷卻至0℃。順序加入三乙胺(17.2mL，0.123mol)和苯甲胺(11.2mL，0.10mol)，并將該反應在環(huán)境溫度下攪拌整夜。將該反應倒入水(1L)中，并將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將所得沉淀通過過濾分離，并用水洗滌，得到31.92g淺黃色粉末狀N-芐基-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。
B部分 將N-芐基-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(31.9g，0.102mol)、在碳上的5％鉑(3.2g)和乙腈(325mL)加入帕爾(Parr)容器中，并在氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下?lián)u動整夜。將混合物濾過一層CELITE過濾試劑，并將濾液在減壓下濃縮，并在高真空下進一步干燥，得到27.82g N4-芐基-2-氯喹啉-3，4-二胺，該產(chǎn)物直接使用無需純化。
C部分 將1，1’羰基二咪唑(2.9g，18mmol)加入N4-芐基-2-氯喹啉-3，4-二胺(5.0g，18mmol)在四氫呋喃(THF)(50mL)中的溶液中，并將該反應在50℃下加熱三天。通過液相色譜/質譜(LC/MS)分析，表明存在原料，然后加入額外的1，1’羰基二咪唑(1.5g，9.2mmol)。該反應在80℃下攪拌數(shù)小時，并加入額外的1，1’羰基二咪唑(2.9g，18mmol)。該反應在80℃下攪拌1小時，在50℃下攪拌整夜。將存在的固體通過過濾分離，采用二乙醚洗滌，并真空干燥，得到3.48g絨毛、白色固狀1-芐基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。將二乙醚加入所得濾液中，并將所得混合物攪拌20分鐘。將存在的固體通過過濾分離，并真空干燥，得到0.95g絨毛、米色固狀1-芐基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
D部分 將1-芐基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(大約1.1g)和氨(大約100mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在170℃的烘箱中加熱5天。將所得溶液在減壓下濃縮，并通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.2∶4.8∶95的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化殘余物。將存在于柱頂部的固體收集，采用乙腈(6×100mL)洗滌，并通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0.2∶4.8∶95至1∶19∶80的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)再次純化，從而得到70mg白色固狀4-氨基-1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp高于250℃。C17H14N4O·0.3CH4O的計算分析為C，69.28；H，5.11；N，18.68。測試為C，69.24；H，5.15；N，18.32。
實施例2 4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 采用實施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(8.53mL，61.2mmol)和3-氨基甲基吡啶(4.16mL，40.8mmol)處理2，4-二氯-3-硝基喹啉(10.1g，40.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通過過濾分離沉淀物后，將所得沉淀物在60℃的真空烘箱中干燥三小時，從而得到13.0g黃色固狀2-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺。
B部分 將2-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺(13.0g，41.0mmol)、在碳上的5％鉑(1.3g)和乙腈(60mL)加入氫化容器中，并放置在氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下整夜。將混合物濾過一層CELITE過濾試劑，并將濾餅采用乙腈和甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到10.25g 2-氯-N4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-3，4-二胺，該產(chǎn)物直接使用無需純化。
C部分 將1，1’羰基二咪唑(3.20g，19.7mmol)加入2-氯-N4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5.09g，17.9mmol)在四氫呋喃(THF)(100mL)中的溶液中，并將所得懸浮液在80℃下加熱三天。通過LC/MS分析，表明存在原料，然后加入額外的1，1’羰基二咪唑(1當量)。該反應在80℃下攪拌2小時，并加入額外的1，1’羰基二咪唑(1當量)。該反應在80℃下攪拌整夜，并冷卻；得到固體。加入二乙醚(50mL)，將固體通過過濾分離，并真空干燥，得到4.2g灰色固狀4-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
D部分 將4-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.64g，8.52mmol)和氨(40mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在165℃的烘箱中加熱42小時，然后冷卻。將存在的固體收集，采用二乙醚洗滌，從而得到1.2g 4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。從濾液中收集第二部分固體(550mg)。采用二氯甲烷、甲醇、二乙醚和乙腈洗滌一部分第一部分的固體，從而得到棕褐色針狀樣品，mp大于250℃。
C16H13N5O的計算分析為C，65.97；H，4.50；N，24.04。測試為C，65.60；H，4.20；N，23.79。
實施例3 4-氨基-1-(甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 采用實施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(8.53mL，61.2mmol)和4-甲氧基芐基胺(4.85mL，40.8mmol)處理2，4-二氯-3-硝基喹啉(10.0g，40.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通過過濾分離沉淀物后，將所得沉淀物在60℃的真空烘箱中干燥三小時，從而得到13.0g棕色固狀2-氯-N-(4-甲氧基芐基)-3-硝基喹啉-4-胺。
B部分 實施例2的B部中的方法用于氫化2-氯-N-(4-甲氧基芐基)-3-硝基喹啉-4-胺(13.0g，37.6mmol)，從而得到11.5g黑色油狀2-氯-N4-(4-甲氧基芐基)喹啉-3，4-二胺。
C部分 將1，1’羰基二咪唑(6.53g，40.3mmol)加入2-氯-N4-(4-甲氧基芐基)喹啉-3，4-二胺(11.49g，36.62mmol)和吡啶(75mL)在THF(75mL)中的溶液中，并將該反應在80℃下加熱整夜。LC/MS的分析表明，存在原料，然后加入額外的1，1’羰基二咪唑(1當量)。該反應在80℃下攪拌整夜，并加入額外的1，1’羰基二咪唑(1當量)。該反應在80℃下攪拌整夜，并冷卻，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)中，并將所得溶液依次采用鹽水和水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到固體。將該固體與乙腈混合，并通過過濾分離，得到5.2g 4-氯-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-2-醇。
D部分 將4-氯-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.0g，5.9mmol)和氨(30mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加熱2天。LC/MS分析表明，該反應未完全，并將所述溶液密封并在165℃下加熱3天。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.5∶9.5∶90的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化兩次。將所得白色固體與乙腈混合，通過過濾分離，并在真空下干燥整夜，得到白色固狀4-氨基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于260℃。
C18H16N4O2·0.1H2O的計算分析為C，67.11；H，5.07；N，17.39。測試為C，66.76；H，4.90；N，17.78。
實施例4 4-氨基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 采用實施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(35mL，0.225mmol)和(R)-(+)-α-甲基芐基胺(13.3mL，102mmol)處理2，4-二氯-3-硝基喹啉(20.6g，85.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通過過濾分離沉淀物后，將所得沉淀物用水和二乙醚洗滌，從而得到24.35g桔色固狀2-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基)喹啉-4-胺。
B部分 實施例1的B部分中的方法用于氫化2-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺(24.35g，73.3mmol)，不同之處在于，該反應在1小時后停止，并在過濾前將硫酸鎂加入混合物中。分離得到琥珀色油狀2-氯-N4-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(21.0g)。
C部分 將THF(100mL)和1，1’羰基二咪唑(8.1g，50.5mmol)順序加入2-氯-N4-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(10.0g，33.6mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中，并將該反應在90℃下加熱整夜。LC/MS的分析表明，存在原料，然后分批加入額外的1，1’羰基二咪唑(6當量)，同時繼續(xù)在90℃下的加熱一天。將該反應冷卻至大約0℃，并加入水(300mL)。將混合物攪拌整夜。將存在的沉淀物通過過濾分離，并采用水和二乙醚洗滌，從而得到6.67g 4-氯-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。將小部分產(chǎn)物采用熱乙腈研磨，通過過濾分離，采用冷乙腈和二乙醚洗滌并真空干燥，從而得到具有如下分析數(shù)據(jù)的白色固體，mp 227-229℃。
C18H14ClN3O·0.5H2O的計算分析為C，64.97；H，4.54；N，12.63。測試為C，65.15；H，4.45；N，12.68。
D部分 將4-氯-1-((1R)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.87g，11.9mmol)和氨(65mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在135℃的烘箱中加熱整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.2∶4.8∶95的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化。將色譜分離的產(chǎn)物依次采用熱乙腈、熱異丙醇和熱乙醇研磨，并在研磨和過濾后采用二乙醚洗滌。將濾液合并，在減壓下濃縮，采用二乙醚洗滌并在真空烘箱中干燥整夜，從而得到214mg棕褐色針狀4-氨基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于250℃。
C18H16N4O·0.3H2O的計算分析為C，69.80；H，5.40；N，18.09。測試為C，69.41；H，5.63；N，18.25。
實施例5 4-氨基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 采用實施例1的A部分中所述的方法，用三乙胺(32mL，0.235mmol)和(S)-(-)-α-甲基芐基胺(11.5g，94.2mmol)處理2，4-二氯-3-硝基喹啉(19.4g，78.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液采，不同之處在于，將該反應溫熱至室溫并攪拌2小時。在將分離的沉淀物采用水洗滌后，在高真空下干燥整夜，從而得到25.1g桔色固狀2-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺。
B部分 實施例4的B部分中的方法用于氫化2-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺(25g，76mol)，從而得到琥珀色油狀2-氯-N4-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺。
C部分 將THF(100mL)和1，1’羰基二咪唑(10.6g，65.6mmol)順序加入2-氯-N4-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(13.0g，43.7mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中，并將該反應在90℃下加熱1小時。LC/MS的分析表明，存在原料，然后加入額外的1，1’羰基二咪唑(3當量)，同時繼續(xù)在90℃下的加熱整夜。該反應仍未完全，然后分批加入額外的1，1’羰基二咪唑(3當量)，同時繼續(xù)在90℃下的加熱整夜。將該反應冷卻至大約0℃，并加入水(300mL)。將混合物攪拌2小時。將存在的沉淀物通過過濾分離，采用水洗滌，并在真空烘箱中干燥整夜，從而得到9.98g 4-氯-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
D部分 將4-氯-1-((1S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(4.0g，12mmol)和氨(65mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在135℃的烘箱中加熱兩夜。在減壓下除去揮發(fā)物。將粗制產(chǎn)物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.2∶3.8∶96的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化兩次。將色譜分離的產(chǎn)物采用乙腈和二乙醚洗滌數(shù)次，并在真空烘箱中干燥，從而得到260mg灰白色固狀4-氨基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp 292-295℃。
C18H16N4O的HRMS(EI)(M+H)的計算結果為305.1402，測試結果為305.1394。
實施例6 4-氨基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇
A部分 將2，4-二氯-3-硝基喹啉(6g，25mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(10.0mL，74.4mmol)，然后緩慢加入四氫-2H-吡喃-4-基甲胺(參見美國專利申請2004/0147543(Hays等)，實施例477-480)(3.4g，0.030mol)。加入額外的DMF，然后將該反應在室溫下攪拌1小時，并冷卻至0℃。加入水(300mL)，然后將該混合物維持在0℃下30分鐘。將出現(xiàn)的沉淀物通過過濾分離，并依次采用水和二乙醚洗滌，從而得到7g黃色固狀2-氯-3-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。
B部分 實施例1的B部分中的方法用于氫化2-氯-3-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(7g，20mmol)，不同之處在于，該反應在四小時后停止，并在過濾前將硫酸鎂加入混合物中。分離得到粘性、琥珀色固狀2-氯-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5g)。
C部分 將THF(50mL)和1，1’羰基二咪唑(4.2g，26mmol)順序加入2-氯-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5g，17mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中，并將該反應在90℃下加熱過夜。將該反應冷卻至大約0℃，然后加入水(400mL)。將混合物攪拌30分鐘。將出現(xiàn)的沉淀物通過過濾分離并采用水和二乙醚洗滌，從而得到4g 4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。將小部分產(chǎn)物采用熱乙腈研磨，通過過濾分離并采用冷乙腈和二乙醚洗滌，從而得到具有如下分析數(shù)據(jù)的米色針狀產(chǎn)物，mp大于275℃。
C16H16ClN3O2的計算分析為C，60.48；H，5.08；N，13.22。測試為C，60.47；H，5.09；N，13.42。
D部分 將4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.9g，12mmol)和氨(70mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加熱整夜。在減壓下除去揮發(fā)物。將粗制產(chǎn)物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.4∶7.6∶92的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化。將色譜分離的產(chǎn)物采用熱乙腈研磨，通過過濾收集，并在真空烘箱中干燥，從而得到800mg白色固狀4-氨基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于250℃。
C16H18N4O2·0.3H2O的計算分析為C，62.16；H，6.62；N，18.12。測試為C，61.89；H，6.29；N，18.24。
實施例7 1-芐基-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分 將1，1’-硫代羰基二咪唑(5.74g，32.2mmol)加入N4-芐基喹啉-3，4-二胺(參見美國專利4,689,338(Gerster)，實施例124，A部分和B部分)(6.69g，26.8mmol)在吡啶(50mL)和THF(50mL)中的溶液中，并將該反應在80℃下加熱兩小時，并冷卻至室溫。將出現(xiàn)的沉淀物通過過濾分離，并采用二乙醚洗滌，從而得到4.17g白色固狀1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫醇。將濾液采用二乙醚進行處理，并形成額外的沉淀物。將沉淀物通過過濾分離，并采用二乙醚洗滌，從而得到額外的1.90g淺黃色固狀產(chǎn)物。
B部分 將1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫醇(4.15g，14.2mmol)、去離子水(35mL)、乙醇(35mL)和氫氧化銨水溶液(3.2mL)合并，并加入碘代甲烷(1.06mL，17.0mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時，然后形成沉淀物。將沉淀物通過過濾收集，采用二乙醚(5×100mL)洗滌，并在真空下干燥，從而得到1-芐基-2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
C部分 將3-氯過氧苯甲酸(5.0g，77％的純物質)加入B部分中得到的物質在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液，然后將該反應在室溫下攪拌整夜。順序加入濃縮的氫氧化銨(100mL)和對甲苯磺酰氯(2.78g，14.6mmol)，然后將該反應在室溫下攪拌2小時。LC/MS的分析表明，該反應未完全，將水層分離出來，并采用乙酸乙酯(100mL)和氯仿(100mL)萃取。將1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯部分合并，并在減壓下濃縮。將殘余物溶于1，2-二氯乙烷(100mL)中，并加入3-氯過氧苯甲酸(6.5g，77％的純物質)。將該反應在室溫下攪拌整夜，并順序加入濃縮的氫氧化銨(100mL)和對甲苯磺酰氯(2.78g)。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時，通過LC/MS分析表明，該反應未完全。加入額外的對甲苯磺酰氯(2.7g，14.2mmol)，然后將該反應在室溫下攪拌整夜，采用去離子水(200mL)稀釋并采用氯仿(2×200mL)和乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的萃取物在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物(6.58g)通過自動快速色譜(硅膠管，采用第一梯度為0∶0∶100至0.2∶2.8∶97，第二梯度為的0∶0∶100至0.2∶3.8∶96氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化兩次，從而得到890mg 1-芐基-2-(甲基磺?；?-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
D部分 將1-芐基-2-(甲基磺?；?-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(890mg，2.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室溫下攪拌兩分鐘，然后加入甲氧化鈉(5mL在甲醇中的25％w/w溶液)。將所得懸浮液在室溫下攪拌一小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)之間分配。將有機層分離出來，并在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至0.4∶4.7∶95的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化。將所得灰白色固體采用熱乙腈研磨，通過過濾分離并真空干燥，從而得到50mg白色固狀1-芐基-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，mp為240-242℃。
C18H16N4O·0.5H2O的計算分析為C，68.99；H，5.47；N，17.88。測試為C，68.94；H，5.33；N，17.72。
實施例8-55 A部分 將三乙胺(12.5mL，0.0889mol)和1-(N-Boc-氨基甲基)-3-(氨基甲基)苯(17.71g，74.94mmol)順序加入2.4-二氯-3-硝基喹啉(18.2g，0.075mol)在DMF(90mL)中的溶液中，并將該反應在室溫、氮氣氛下攪拌1.5小時。將該反應倒入水(2L)中，并將懸浮液攪拌15小時。由所得沉淀物中輕輕倒出大部分水，然后將該部分溶于乙酸乙酯(600mL)中。將乙酸乙酯與少量剩余水中分離，然后在減壓下除去。將所得固體在真空下干燥，從而得到38.24g粘性琥珀色固狀3-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}芐基氨基甲酸叔丁酯。
B部分 將3-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}芐基氨基甲酸叔丁酯(19.64g，44.34mmol)、在碳上的5％鉑(2.0g)和乙腈(325mL)加入帕爾容器中，并在氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下?lián)u動整夜。將混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮，并在高真空下進一步干燥1.5小時，從而得到17.03g粘性、棕色油狀3-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}芐基氨基甲酸叔丁酯。
C部分 將DMF(150mL)、吡啶(10mL)和1，1’-羰基二咪唑(16.7g，103mmol)加入3-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}芐基氨基甲酸叔丁酯(17.03g，41.24mmol)，然后將該反應在80下加熱整夜，并冷卻。在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物與乙酸乙酯混合，通過過濾收集，并在真空下干燥2小時，從而得到12.06g白色固狀3-{[(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]芐基氨基甲酸叔丁酯。
D部分 將3-{[(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]芐基氨基甲酸叔丁酯(8.04g，18.3mmol)和氨(100mL在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在160℃的烘箱中加熱5天，并冷卻。在減壓下除去揮發(fā)物，從而得到5.1g 3-{[(4-氨基-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]芐基氨基甲酸叔丁酯和4-氨基-1-[(3-氨基甲基)芐基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
E部分 將以下表中所列的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1當量)加入含有N，N-二異丙基乙基胺(53.2μL，0.305mmol)和部分E的物質(4-氨基-1-[(3-氨基甲基)芐基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇為53mg，0.099mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(1mL)的溶液的試管中。然后，將試管蓋帽，并在室溫下攪拌整夜。將兩滴水加入試管中，并在真空離心下除去溶劑。對于實施例9-24，加入THF(1mL)和氫氧化鋰一水合物(12.5mg)在水(1mL)中的溶液，然后將該反應攪拌4小時。在減壓下除去溶劑。通過反相制備性高效液相色譜(制備HPCL)利用Waters FractionLynx自動純化系統(tǒng)純化化合物。利用Waters LC/TOF-MS分析制備HPLC的級分，并使適當?shù)募壏蛛x心蒸發(fā)，從而得到所需化合物的三氟乙酸鹽。采用非線性梯度洗脫液由5-95％B進行反相制備性液相色譜，其中A為0.05％三氟乙酸/水，B為0.05三氟乙酸/乙腈。通過質量選擇觸發(fā)(mass-selective triggering)收集各個餾分。下表表示各個實施例所用的試劑，所得化合物的結構，以及測定得到的分離的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例8-55




實施例56-61 A部分 將2，4-二氯-3-硝基喹啉(11.4g，47.1mmol)在DMF(200mL)中的溶液冷卻至0℃。依次加入三乙胺(19.6mL，0.141mol)和1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(13.3g，56.5mmol)，并將該反應攪拌1小時，然后冷卻至0℃。加入水(300mL)，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后采用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷級分在減壓下濃縮，從而得到20g紅色油狀4-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苯甲氨基甲酸叔丁酯。
B部分 實施例1的B部分中的方法用于氫化4-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苯甲氨基甲酸叔丁酯(20g，45mmol)，不同之處在于，在過濾前將硫酸鎂加入混合物中。分離得到粘性、橘紅色油狀4-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}芐基氨基甲酸叔丁酯(18g)。
C部分 采用實施例6的C部分中的方法，用在吡啶(100mL)和THF(100mL)中的1，1’-羰基二咪唑(10.9g，67.7mmol)處理由B部分得到的原料，不同之處在于，分離的沉淀物通過自動快速色譜(硅膠管，采用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫)進行純化，從而得到紅色油狀4-[(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]芐基氨基甲酸叔丁酯。
D部分 將由C部分得到的物質與氨(70mL，在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加熱整夜。將反應混合物過濾，并經(jīng)收集的固體采用乙腈洗滌。經(jīng)濾液在減壓下濃縮，粗產(chǎn)物(8g)通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度為0∶0∶100至1.5∶28.5∶70的氫氧化銨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化。將色譜分離的產(chǎn)物采用熱乙腈研磨兩次，通過過濾收集，并在真空烘箱中干燥，從而得到940mg 4-氨基-1-[(4-氨基甲基)芐基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
E部分 將下表中所列的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1當量)加入含有三乙胺(28.3μL，0.203mmol)和4-氨基-1-[(4-氨基甲基)芐基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(32.4mg，0.101mmol)在DMA(1mL)中的溶液的試管中。然后，將試管蓋帽，并在室溫下振動整夜。將兩滴水加入試管中，并在真空離心下除去溶劑。各個化合物通過制備HPLC根據(jù)實施例8-55中所述的方法進行純化。下表表示各個實施例所用的試劑，所得化合物的結構，以及測定得到的分離的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例56-61
實施例62-88 A部分 將2，4-二氯-3-硝基喹啉(32g，130mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(27.5mL，198mmol)，并緩緩加入3-氨基-1-丙醇(11.9g，158mmol)。將該反應在室溫下攪拌2小時，然后冷卻至0℃。加入水(300mL)，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將出現(xiàn)的固體通過過濾分離，采用水洗滌并在真空烘箱中干燥整夜，從而得到34.5g黃色和桔色固狀3-[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇。
B部分 實施例1的B部分中的方法用于氫化3-[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10.0g，35.5mmol)，不同之處在于，該反應在1小時后停止并且在過濾前將硫酸鎂加入混合物中。分離得到琥珀色油狀3-[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10g)并將該物質與各個實驗中制得的物質合并。
C部分 將1，1’-羰基二咪唑(25g，155mmol)加入3-[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(26g，0.010mmol)在THF(140mL)中的溶液中，該反應在室溫下攪拌3小時。加入額外的1，1’-羰基二咪唑(25g)和吡啶(50mL)，該反應在90℃下加熱3小時并冷卻。將該反應冷卻至0℃，并加水(300mL)。將所得混合物攪拌30分鐘并形成沉淀物。將沉淀物通過過濾分離并采用水洗滌，從而得到38g白色固狀1H-咪唑-1-羧酸3-(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙酯。
D部分 將氫氧化鈉水溶液(700mL，2N)加入攪拌著的1H-咪唑-1-羧酸3-(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙酯(38g，0.010mol)在甲醇(100mL)中的懸浮液中，并將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然后通過添加10％w/w的檸檬酸水溶液調節(jié)至pH為7。形成沉淀物，將混合物攪拌整夜。將沉淀物通過過濾分離，并采用乙腈洗滌，從而得到24g 4-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
E部分 將氧氯化磷(III)(7.9g，52mmol)滴加入4-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(12g，43mmol)在DMF(150mL)中的攪動溶液中，該反應在室溫下攪拌整夜。LC/MS分析表明，存在原料，加入額外的氧氯化磷(III)(7.9g)。該反應在室溫下攪拌整夜，然后冷卻至大約0℃。緩緩加入水(300mL)，形成沉淀物。將混合物攪拌數(shù)分鐘，將沉淀物通過過濾分離，采用水和二乙醚洗滌并在真空烘箱中干燥，從而得到8.2g 4-氯-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
F部分 將4-氯-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.6g，8.8mmol)與氨(65mL，在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加熱4天，然后上述混合物冷卻并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠(采用20甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫)上純化。將所得固體(2g)采用熱乙醇研磨，通過過濾收集，并采用二乙醚洗滌，從而得到1.24g 4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
G部分 將下表中所列的酰氯、磺酰氯、異氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1當量)加入含有N，N-二異丙基乙基胺(42μL，0.24mmol)和4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(25.8mg，0.100mmol)在DMA(1mL)中的溶液的試管中。然后，將試管蓋帽，并在室溫下振動整夜。將兩滴水加入試管中，并在真空離心下除去溶劑。各個化合物通過制備HPLC根據(jù)實施例8-55中所述的方法進行純化。下表表示各個實施例所用的試劑，所得化合物的結構，以及測定得到的分離的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例62-88


實施例89-129 A部分 將三乙胺(31g，0.31mol)加入2，4-二氯-3-硝基喹啉(50g，90％的純物質)在無水DMF(400mL)中的溶液中。在10分鐘內分批加入4-氨基-1-丁醇(21mL，0.23mol)，將該反應在室溫下攪拌整夜，然后在去離子水(1.5L)和乙酸乙酯(800mL)之間分配。將有機相分離，并形成沉淀。將沉淀物通過過濾收集，將濾液在減壓下濃縮，從而得到固體。將兩種固體在真空下干燥，從而得到44.34g 4-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇。
B部分 將三乙胺(83mL，0.60mol)加入4-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇(44.34g，149.9mmol)的溶液中。緩緩加入叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)在DMF(60mL)中的溶液，然后將該反應在室溫下攪拌5小時。加入額外的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(50g，50％w/w的甲苯溶液)，將該反應在室溫下攪拌3天。加入額外的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)，將該反應在室溫下攪拌3小時。最后，加入額外的三乙胺(83mL，0.60mol)和叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)，將該反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾，從而除去固體并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于氯仿(250mL)中，將所得溶液依次采用5％w/w氯化銨水溶液(3×150mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓下濃縮。將所得固體在真空下進一步干燥，并通過一層硅膠(采用二氯甲烷洗脫)，從而得到56.04g黃色固狀N-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。
C部分 實施例1的B部分中的方法用于氫化N-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(56.04g，136.7mmol)，不同之處在于，該反應進行3天。分離得到灰綠色油狀N4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯喹啉-3，4-二胺(50.96g)。
D部分 將1，1’-羰基二咪唑(32.6g，201mmol)加入N4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯喹啉-3，4-二胺(50.96g，134.1mmol)、THF(250mL)和吡啶(250mL)的溶液中，該反應在80℃加熱整夜，并冷卻。減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，將所得溶液依次采用鹽水(2×400mL)和水(2×400mL)洗滌，然后在減壓下濃縮。將所得固體采用二乙醚(1L)研磨，通過過濾收集，采用二乙醚(800mL)洗滌，并真空干燥30分鐘，從而得到28.39g白色固狀1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
E部分 將1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(5.0g，12mmol)和氨(200mL，在甲醇中的7N溶液)加入高壓容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加熱5天，然后上述混合物冷卻并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物采用己烷研磨15分鐘，所得固體通過過濾分離，采用己烷(500mL)洗滌并真空干燥，從而得到3.53g淺灰色固狀4-氨基-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
F部分 將亞硫酰氯(1.1mL，15mmol)加入4-氨基-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.5g，13mmol)在1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液，將該反應在50℃下攪拌整夜。將出現(xiàn)的固體通過過濾收集并采用二乙醚(500至600mL)洗滌，從而得到3.24g淺灰色固狀4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。
G部分 將下表中所列的胺(0.15mmol，1.5當量)加入含有N，N-二異丙基乙基胺(50.4μL，0.29mmol)和4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(29.1mg，0.100mmol)在DMA(1mL)中的溶液的試管中。然后，將試管蓋帽，并在70℃下加熱整夜。LC/MS分析表明，存在原料，將各個試管在85℃下加熱70小時。通過真空離心除去溶劑。各個化合物通過制備HPLC根據(jù)實施例8-55中所述的方法進行純化。下表表示各個實施例所用的試劑，所得化合物的結構，以及測定得到的分離的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例89-129




實施例130 2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分 將原碳酸四甲酯(1.24mL，9.3mmol)加入2-氯喹啉-3，4-二胺(參見美國專利5,756,747(Gerster)，實施例30)(1.5g，7.75mmol)的乙酸(8mL)懸浮液，將該反應在室溫下攪拌整夜。LC/MS分析表明，該反應未完全，加入額外的原碳酸四甲酯(0.5當量)。將該反應在室溫下攪拌整夜，并用水(100mL)稀釋。通過添加2N氫氧化鈉水溶液將該混合物調節(jié)至pH為7。將二氯甲烷(100mL)加入混合物中，形成沉淀物。將沉淀物通過過濾分離出來，從而得到1.13g灰色固狀4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分 將4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(700mg)加入裝有氨(400mL，在甲醇中的7N溶液)，并將該容器密封并在150℃下加熱24小時，然后冷卻。將容器中所容物在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過自動快速色譜(硅膠管，采用第一梯度為0∶0∶100至0.3∶4.7∶95，第二梯度為0∶0∶100至0.2∶3.8∶96的氫氧化氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化兩次，從而得到20mg白色固狀2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通過制備HPLC根據(jù)實施例8-55中所述的方法進一步純化該化合物。分離的三氟乙酸鹽的測定精確質量(M+H)為215.0931。
實施例131 2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分 采用實施例130的A部分中所述的方法，但具有如下不同。使用原碳酸四乙酯(1.95mL，9.3mmol)替代原碳酸四甲酯。當攪拌整夜后反應仍未完全時，不添加額外的原碳酸四乙酯，取代上述操作的是該反應在40℃下加熱整夜。當加入二氯乙烷時產(chǎn)物未沉淀出來，將二氯甲烷層分離處理，在硫酸鎂上干燥，過濾并在減壓下濃縮，從而得到720mg白色粉末狀4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分 將4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(500mg)加入裝有氨(40mL，在甲醇中的7N溶液)的高壓容器中，并將該容器密封并在150℃下加熱整夜。通過LC/MS分析表明，存在原料，將該反應在150℃下加熱另外4小時，冷卻并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過自動快速色譜(硅膠管，采用梯度0∶0∶100至0.4∶7.6∶92的氫氧化氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化兩次，從而得到52mg白色固狀2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。MS m/z 229.17(M+H)+。
示例性化合物 某些示例性化合物，包括以上實施例中所述的那些，具有下式(Ic)和下表中所示的R1a和R3a取代基，其中，該表中的每一行表示各個式(Ic)從而用于表示本發(fā)明的具體實施方式
。

當采用下述方法之一進行測試時，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物通過誘導人類細胞中的干擾素α、干擾素α和腫瘤壞死因子α的生成，從而調節(jié)細胞因子的生物合成。
人類細胞中的細胞因子誘導 體外人血細胞體系用于評估細胞因子誘導。對分泌到培養(yǎng)介質中的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN-α和TNF-α)進行測量，來評估活動性，上述測量在Testerman等的“Cytokine Induction by theImmunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(September，1995)中有所描述。
培養(yǎng)用血細胞的制備 通過靜脈穿刺將健康捐贈人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。采用Dulbecco磷酸緩沖鹽水(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)對血液進行1∶1稀釋。或者，將全血放置在含有密度梯度介質的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，F(xiàn)L)離心分離玻璃試管(centrifuge frit tube)中。將PBMC層收集起來，并采用DPBS或HBSS洗滌兩次，并將其以4×106細胞/mL的濃度重新懸浮于RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加入96孔平底無菌組織培養(yǎng)板中，該培養(yǎng)板包括等體積的含有待測化合物的RPMI完全培養(yǎng)基。
化合物的制備 將化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中。DMSO濃度不應超過添加到培養(yǎng)孔中的1％的終濃度。通常化合物的測定濃度在30-0.014μM范圍內。對照物包括僅含有培養(yǎng)基的細胞樣品，僅含有DMSO的細胞樣品(沒有化合物)和含有參照化合物的細胞樣品。
培養(yǎng) 將60μM的待測化合物的溶液加入第一個含有RPMI完全培養(yǎng)基的孔中，并將在各孔中進行連續(xù)3倍的稀釋。然后，將等體積的PBMC懸浮液加入上述孔中，這使得待測化合物的濃度處于所需范圍(通常為30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度為2×106細胞/mL。在板上覆蓋無菌塑料蓋子，溫和混合，然后在37℃的5％二氧化碳氣氛中培養(yǎng)18至24小時。
分離 培養(yǎng)后，將各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。將無細胞上層培養(yǎng)液除去，并轉移到無菌聚丙烯試管中。分析前，將樣品保存在-30至-70℃下。通過ELISA分析樣品的IFN-α，通過IGEN/BioVeris試驗分析樣品的TNF-α。
干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)的分析 采用得自PBL Biomedical Laboratories，Piscataway，NJ的人用多型比色三明治ELISA(目錄號41105)測定IFN-α的濃度。
通過ORIGEN M-系列免疫測定試驗測定TNF-α的濃度，并且在得自BioVeris Corporation(前身IGEN International)Gaithersburg，MD的IGENM-8分析儀上讀數(shù)。免疫測定試驗使用來自Biosource International，Camarillo，CA的人用TNF-α捕獲劑和探測抗體對(目錄號AHC3419和AHC3712)。結果以pg/mL表示。
試驗數(shù)據(jù)和分析 總的來說，試驗數(shù)據(jù)包括TNF-α和IFN-α的濃度(y軸)與化合物濃度(x軸)的函數(shù)關系。
數(shù)據(jù)分析包括兩步。首先，從各個讀數(shù)中除去較大的平均DMSO(DMSO對照孔)或試驗背景(通常IFN-α為20pg/mL，TNF-α為40pg/mL)。如果所有負值都源于背景扣除，那么該讀數(shù)被報道為“*”并且被認為測試不可靠。在隨后的計算和統(tǒng)計中，“*”被視為零。第二，所有扣除背景的數(shù)值乘以單一調整比率，從而減少各實驗間的變率。調整比率為在新試驗中的參照化合物的面積與基于已做的61個實驗預期的參照化合物的面積(未經(jīng)調整的數(shù)據(jù))之間的比。這導致新數(shù)據(jù)的讀數(shù)(y軸)縮放，但不會改變劑量-響應曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氫-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784；實施例91)，預期的面積為所做61個試驗的中值劑量數(shù)的總和。
對于所給定的實驗和化合物，根據(jù)扣除了背景并采用參照調整的結果計算最低有效濃度。最低有效濃度(微摩爾)為待測化合物誘導固定濃度的待測細胞因子(通常IFN-α為20pg/mL，TNF-α為40pg/mL)具有響應的最低濃度。最高響應為劑量-響應中所產(chǎn)生的細胞因子的最高量(pg/ml)。
人類細胞中的細胞因子誘導 (高通量篩選) 對于高通量篩選，上述“人類細胞中細胞因子誘導”的測試方法進行如下變化。
用于培養(yǎng)的血液細胞的制備 通過靜脈穿刺將健康捐贈人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。將全血放置在含有密度梯度介質的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，F(xiàn)L)離心分離玻璃試管中。將PBMC層收集起來，并采用DPBS或HBSS洗滌兩次，并將其以4×106細胞/mL的濃度重新懸浮于RPMI完全培養(yǎng)基中(最終細胞濃度的兩倍)。將PBMC懸浮液加入96孔平底無菌組織培養(yǎng)板中。
化合物的制備 將化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中。通常化合物的測定濃度在30-0.014μM范圍內。板上的對照物包括僅含有培養(yǎng)基的細胞樣品，僅含有DMSO的細胞樣品(沒有化合物)和含有如下參照化合物的細胞樣品2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氫-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784；實施例91)。將7.5mM的待測化合物的溶液加入劑量板的第一個孔中，對于隨后7個在DMSO中的濃縮液，連續(xù)稀釋3倍。然后，將RPMI完全培養(yǎng)基加入待測化合物稀釋液中，從而使化合物的最終濃度(60-0.028μM)比最終測試濃度范圍高兩倍。
培養(yǎng) 然后，將化合物溶液加入含有PBMC懸浮液的孔中，這使得待測化合物的濃度處于所需范圍(通常為30-0.014μM)內，DMSO的濃度為0.4％。PBMC懸浮液的最終濃度為2×106細胞/mL。在板上覆蓋無菌塑料蓋子，溫和混合，然后在37℃的5％二氧化碳氣氛中培養(yǎng)18至24小時。
分離 培養(yǎng)后，將各板在4℃下以1000rpm(約200g)離心10分鐘。在4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT 96孔板上預涂由MesoScaleDiscovery，Inc.(MSD，Gaithersburg，MD)提供的適當捕集抗體。將無細胞上層培養(yǎng)液除去，并轉移到MSD板中。通常測定新制樣品，但是也可以將樣品在分析前保存在-30至-70℃下。
干擾素-α和腫瘤壞死因子-α的分析 MSD MULTI-SPOT板的各個孔中含有人類TNF-α和人類IFN-α的捕集抗體，這些抗體已預涂于特定點上。每個孔包括四個點一個人類TNF-α捕集抗體(MDS)點，一個人類IFN-α捕集抗體(PBL BiomedicalLaboratories，Piscataway，NJ)點和兩個惰性牛血清白蛋白點。人類TNF-α捕集劑和探測抗體對來自MesoScale Discovery。人類IFN-α多型抗體(PBL Biomedical Laboratories)捕集除IFN-αF(IFNA21)以外所有類型的IFN-α。標樣由重組人類TNF-α(R&D Systems，Minneapolis，MN)和IFN-α(PBL Biomedical Laboratories)構成。樣品和單獨標樣在分析點加入各個MSD板中。所使用的兩種人類IFN-α探測抗體(Cat.Nos.21112 &21100，PBL)的比率范圍在2至1(重量∶重量)的范圍內，從而測定IFN-α的濃度。細胞因子特異性探測抗體采用SULFO-TAG試劑(MSD)進行標記。在將經(jīng)SULFO-TAG標記的探測抗體加入各個孔中后，利用MSD’s SECTOR HTS READER對各孔中的電化學發(fā)光水平進行讀數(shù)。在采用已知細胞因子標樣計算后，結果以pg/mL表示。
試驗數(shù)據(jù)和分析 總的來說，試驗數(shù)據(jù)包括TNF-α或IFN-α的濃度(y軸)與化合物濃度(x軸)的函數(shù)關系。
在給定試驗中進行多步縮放，目的在于，減少同一試驗中相關的板間變率(plate-to-plate variability)。首先，從各個讀數(shù)中扣除較大的中值DMSO(DMSO對照孔)或試驗背景(通常IFN-α為20pg/mL，TNF-α為40pg/mL)?？鄢尘昂蟮呢撝当辉O定為零。給定實驗中的每個板中具有作為對照的參照化合物。這個對照用于計算試驗中所有板曲線下的中值預期面積(median expected area)。各板的多步縮放因子被計算為特定板上參照化合物的面積與全部試驗的中值預期面積的比。然后，將各板的數(shù)據(jù)乘以對于所有板的多步縮放因子。僅報道了各板中含有0.5至2.0縮放因子的數(shù)據(jù)(用于細胞因子IFN-α、TNF-α二者)。對各板中具有上述間隔以外縮放因子的數(shù)據(jù)重新測算，直到它們的縮放因子在上述間隔內。上述方法對y軸數(shù)值進行縮放，但沒有改變曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氫-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784，實施例91)。中值預期面積為作為給定試驗的一部分的所有板的中值面積。
還可以進行第二步縮放以減少試驗間的變率(多個試驗間)。所有背景被扣除的數(shù)值乘以單一調整比率，從而減少各實驗間的變率。調整比率為在新試驗中的參照化合物的面積與基于先前實驗中的平均值預期的參照化合物的面積(未經(jīng)調整的數(shù)據(jù))之間的比。這導致新數(shù)據(jù)的讀數(shù)(y軸)縮放，但不會改變劑量-響應曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氫-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784；實施例91)，預期面積為先前試驗的中值劑量數(shù)的總和。
對于所給定的實驗和化合物，根據(jù)扣除了背景并采用參照調整的結果計算最低有效濃度。最低有效濃度(微摩爾)為待測化合物誘導固定濃度的待測細胞因子(通常IFN-α為20pg/mL，TNF-α為40pg/mL)具有響應的最低濃度。最高響應為劑量-響應中所產(chǎn)生的細胞因子的最高量(pg/ml)。
本文中所引用的專利、專利文獻和出版物中公開的全部內容以單獨插入形式通過引用全文插入本文中。本領域技術人員將認識到，對本發(fā)明進行各種修正和改變，并不會脫離本發(fā)明的范圍和精神。應當理解到，本發(fā)明不應過度局限于本文所闡述的說明性實施方式和實施例，并且上述實施例和實施方式僅限于通過實施例進行表達，而本發(fā)明的范圍僅通過以上權利要求書進行限定。
權利要求
1.一種式I化合物
其中
R2選自氫、C1-4烷基、羥基C2-4亞烷基和C1-4烷氧基C2-4亞烷基；
R選自
鹵素、
羥基、
烷基、
烷烯基、
鹵代烷基、
烷氧基、
烷硫基、和
-N(R9)2；
n是0-4的整數(shù)；
R1選自
氫、
-CH(R11)-Ar、
-CH(R11)-Ar′-R4、
-CH(R11)-Ar′-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-R5、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、
-X1-Het、和
-X1-N(R8)-Q-R4；
Ar選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基中的每個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、亞甲基二氧、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；
Ar’選自亞芳基和雜亞芳基，所述亞芳基和雜亞芳基中的各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；
Het是雜環(huán)，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、羥亞烷基氧亞烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代；
X1是C1-6亞烷基，其可選被一個或多個-O-基團插入；
R11選自氫和C1-3亞烷基；
R3選自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4和
-Z-X-R5；
m是0或1；前提條件是當m是1時，n是0或1；
X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；
Y選自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是鍵或-O-；
R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；
R5選自
R6選自＝O和＝S；
R7為C2-7亞烷基；
R8選自氫、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10是C3-8亞烷基；
A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A’選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提條件是a+b≤7；
或者一種上述化合物的藥學上可接受鹽。
2. 一種式II的化合物
其中
G1選自
-C(O)-R′、
α-氨基酰基、
α-氨基?；?α-氨基?；?、
-C(O)-O-R′、
-C(O)-N(R″)R′、
-C(＝NY′)-R′、
-CH(OH)-C(O)-OY′、
-CH(OC1-4烷基)Y0、
-CH2Y1和
-CH(CH3)Y1；
R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，其中所述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以為氫；
α-氨基酰基是由選自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基酰基；
Y’選自氫、C1-6烷基和芐基；
Y0選自C1-6烷基、羧基-C1-6亞烷基、氨基-C1-4亞烷基、N-單C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基和N，N-二C1-6烷基氨基-C1-4亞烷基；
Y1選自N-單C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基；
R2選自氫、C1-4烷基、羥基C2-4亞烷基和C1-4烷氧基C2-4亞烷基；
R選自
鹵素、
羥基、
烷基、
烷烯基、
鹵代烷基、
烷氧基、
烷硫基和
-N(R9)2；
n是0-4的整數(shù)；
R1選自
氫、
-CH(R11)-Ar、
-CH(R11)-Ar′-R4、
-CH(R11)-Ar′-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-R5、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、
-X1-Het和
-X1-N(R8)-Q-R4；
Ar選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基中的每個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、亞甲基二氧、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；
Ar’選自亞芳基和雜亞芳基，所述亞芳基和雜亞芳基中的每個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；
Het是雜環(huán)，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、羥亞烷基氧亞烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代；
X1是C1-6亞烷基，其可選被一個或多個-O-基團插入；
R11選自氫和C1-3亞烷基；
R3選自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4和
-Z-X-R5；
m是0或1；前提條件是當m是1時，n是0或1；
X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；
Y選自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是鍵或-O-；
R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；
R5選自
R6選自＝O和＝S；
R7為C2-7亞烷基；
R8選自氫、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10是C3-8亞烷基；
A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A’選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提條件是a+b≤7；
或者一種上述化合物的藥學上可接受鹽。
3.如權利要求1或2所述的化合物或鹽，其中，R2為氫。
4.如權利要求1或2所述的化合物或鹽，其中，R2為乙基或丙基，R1為氫。
5.一種式III的化合物或鹽
其中
G2選自
-X2-C(O)-R′、
α-氨基?；?、
α-氨基酰基-α-氨基?；?、
-X2-C(O)-O-R′、
-C(O)-N(R″)R′和
-S(O)2-R′；
X2選自鍵、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-；和在-X2-C(O)-O-R′的情況下的-CH2-NH-；
R’和R”獨立地選自C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基，所述C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基和芐基中各個基團未被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4亞烷基、雜芳基-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4亞烷基、鹵代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提條件是R”也可以是氫；
α-氨基?；怯蛇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基?；?；
R選自
鹵素、
羥基、
烷基、
烷烯基、
鹵代烷基、
烷氧基、
烷硫基和
-N(R9)2；
n是0-4的整數(shù)；
R1選自
氫、
-CH(R11)-Ar、
-CH(R11)-Ar′-R4、
-CH(R11)-Ar′-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4、
-CH(R11)-Ar′-R5、
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5、
-X1-Het和
-X1-N(R8)-Q-R4；
Ar選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基中的各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、亞甲基二氧、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；
Ar’選自亞芳基和雜亞芳基，所述亞芳基和雜亞芳基中的各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；
Het是雜環(huán)，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、氰基、羥亞烷基氧亞烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代；
X1是C1-6亞烷基，其可選被一個或多個-O-基團插入；
R11選自氫和C1-3亞烷基；
R3選自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4和
-Z-X-R5；
m是0或1；前提條件是當m是1時，n是0或1；
X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；
Y選自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是鍵或-O-；
R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；
R5選自
R6選自＝O和＝S；
R7為C2-7亞烷基；
R8選自氫、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10是C3-8亞烷基；
A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A’選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提條件是a+b≤7；
或者一種上述化合物的藥學上可接受鹽。
6.如權利要求1、2、3和5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為-CH(R11)-Ar。
7.如權利要求6所述的化合物或鹽，其中，R1選自芐基、1-苯基乙基和吡啶基甲基，所述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵素的取代基取代。
8.如權利要求7所述的化合物或鹽，其中，R1選自芐基、4-甲氧基芐基、1-苯基乙基和吡啶-3-基甲基。
9.如權利要求1、2、3或5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4。
10.如權利要求9所述的化合物或鹽，其中
每個R11為氫；
Ar’為亞苯基；
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4中的Y為-NHQ-，上式中Q選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(O)2-N(R8)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-；并且
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-Y-R4中的R4選自烷基、芳基、雜芳基和芳基亞烷基，上式中，各個烷基、芳基、雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代。
11.如權利要求1、2、3和5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5。
12.如權利要求11所述的化合物或鹽，其中
每個R11為氫；
Ar’為亞苯基；和
-CH(R11)-Ar′-CH(R11)-R5中的R5為
上式中，A選自-CH2-、-O-和-N(烷基)-，a和b各自獨立地為1、2或3。
13.如權利要求12所述的化合物和鹽，其中各個a和b為2。
14.如權利要求1、2、3和5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為-X1-N(R8)-Q-R4。
15.如權利要求14所述的化合物或鹽，其中
X1為C1-4亞烷基；
-X1-N(R8)-Q-R4中的R8為氫；
-X1-N(R8)-Q-R4中的Q選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-和-S(O)2-N(R8)-；
-X1-N(R8)-Q-R4中的R4選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基亞烷基，上式中，各個烷基、芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基取代。
16.如權利要求14所述的化合物或鹽，其中
X1為C1-4亞烷基；
-X1-N(R8)-Q-R4中的R8為C1-10烷基或羥基-C1-10亞烷基；
-X1-N(R8)-Q-R4中的Q為鍵；
-X1-N(R8)-Q-R4中的R4選自烷基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基亞烷基，上式中，烷基可選未被取代或被一個或多個獨立地選自烷氧基和羥基的取代基取代。
17.如權利要求1、2、3和5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為-X1-Het。
18.如權利要求17所述的化合物或鹽，其中Het選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基和二氫異喹啉-(1H)-基，上述各個基團可選被一個或多個獨立地選自烷基和羥基的取代基取代。
19.如權利要求1、2、3和5中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R1為四氫吡喃基甲基。
20.如權利要求19所述的化合物或鹽，其中，R1為四氫-2H-吡喃-4-基甲基。
21.如權利要求1至20中任意一項所述的化合物或鹽，其中，n為0，R3為吡啶-3-基、3-羥基苯基、4-羥基甲基苯基或苯甲氧基。
22.如權利要求1至21中任意一項所述的化合物或鹽，其中，n為0，R3處于7-位。
23.如權利要求1至20中任意一項所述的化合物或鹽，其中，m為0，R為羥基。
24.如權利要求1至20中任意一項所述的化合物或鹽，其中，m和n都為0。
25.一種化合物，所述化合物選自4-氨基-1-芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇和4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇；或其藥學上可接受鹽。
26.一種化合物4-氨基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或其藥學上可接受鹽。
27.一種藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽和藥學上可接受載劑。
28.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物。
29.一種選擇性誘導動物中IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物。
30.一種治療動物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物治療有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物。
31.一種治療動物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物治療有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物；并且選擇性誘導所述動物中IFN-α的生物合成。
32.一種治療動物中腫瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物治療有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物。
33.一種治療動物中腫瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物治療有效量的權利要求1至26中任意一項所述的化合物或鹽或者權利要求27所述的藥物組合物；并且選擇性誘導所述動物中IFN-α的生物合成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在2-位上具有羥基、烷氧基、羥基烷氧基或烷氧基烷氧基取代基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，含有上述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法，所述化合物的中間體以及所述化合物作為免疫調節(jié)劑使用的方法，上述化合物或組合物用于誘導動物中的細胞因子生物合成并且可用于治療包括病毒疾病和腫瘤疾病的疾病。
文檔編號A61K31/44GK101309687SQ200680041051
公開日2008年11月19日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權日2005年11月4日
發(fā)明者圖沙爾·A·克斯里薩格爾, 菲利普·D·海浦內, 斯科特·E·藍格爾 申請人:科勒制藥集團公司