專利名稱：一類硝基咪唑衍生物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動(dòng)物厭氧菌感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
塞克硝唑?yàn)?(±)1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)(Scnidazole，CAS3366-95-8)奧硝唑?yàn)?(±)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)。塞克硝唑、奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾愌苌铮且环N強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。塞克硝唑、奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。塞克硝唑、奧硝唑水溶性低，必需用復(fù)合劑以達(dá)到滿意的水溶性制劑，如靜脈制劑。然而，人們總是期望減少配方的成分?jǐn)?shù)以便減少病人可能產(chǎn)生的副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述問題提供一種水溶性好、水溶液pH值酸度接近人體血液pH值且毒性小的硝基咪唑衍生物及以其為主藥加適當(dāng)輔料制成的制劑。
本發(fā)明公開了由通式[1]表示的化合物或其藥用鹽、水合物R1-OP(O)(OH)2[1]其中R1塞克硝唑、奧硝唑的非羥基部分。
通式[1]化合物的藥用鹽包括通常已知在酸性基團(tuán)部位形成的鹽包括與堿金屬如鈉，鉀等形成的鹽；堿土金屬如鈣，鎂等形成的鹽；下面是本發(fā)明化合物的典型實(shí)例(a)奧硝唑磷酸酯 (b)左旋奧硝唑磷酸酯 (c)左旋奧硝唑磷酸二鈉鹽 (d)奧硝唑磷酸二鈉鹽 (e)塞克硝唑磷酸酯 (f)塞克硝唑磷酸二鈉鹽
(g)左旋塞克硝唑磷酸酯 (h)左旋塞克硝唑磷酸二鈉鹽 當(dāng)通式[1]化合物或藥用鹽、水合物具有異構(gòu)體時(shí)(例如光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)本發(fā)明包括這些異構(gòu)體。
下面將解釋本發(fā)明化合物的制備方法。
例如，本發(fā)明的化合物可按下列制備方法來制備本發(fā)明化合物可以用如下方法制備將式[II]化合物磷酸化，R1-OHII其中R1為塞克硝唑、奧硝唑的非羥基部分；如果需要或必要的化可以把所得化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，反之亦然。
磷酸化可以按照以下步驟來完成以式[II]化合物為原料，與溶媒、磷酸酯化劑反應(yīng)，制得式II的氯磷酸中間體。然后將上述中間體進(jìn)行水解，得通式[1]表示的化合物。
上述方法中采用的磷酸酯化劑為三氯氧磷、四氯焦磷酸，反應(yīng)溶媒為乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃，三氯氧磷反應(yīng)溫度優(yōu)選13-18℃，四氯焦磷酸反應(yīng)溫度優(yōu)選10-20℃。
制備通式[1]表示的化合物藥學(xué)上可接受鹽的方法是以水或甲醇為反應(yīng)溶劑，將通式[1]表示的化合物與碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉、氫氧化鉀反應(yīng)，制得通式[1]表示的化合物的二鈉鹽、二鉀鹽。
本發(fā)明的化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、改善和/或治愈由厭氧菌感染引起的疾??；特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥物的化學(xué)治療活性化合物。
本發(fā)明的一種或幾種化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-500mg，最好是24h的用量為每kg體重3-100mg，亦可采用幾次給藥方法。
最佳方案是一天一次給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為1-250mg/kg體重，優(yōu)選劑量為2-15mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動(dòng)，或遵醫(yī)囑。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1 奧硝唑磷酸酯的制備將44g消旋奧硝唑溶于300ml乙腈中，攪拌下，滴加40ml三氯氧磷，控制反應(yīng)溫度為10-15℃，滴加完后，繼續(xù)保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷卻析晶5h(0℃)，過濾，濾餅用200ml水溶解，水解40min，減壓蒸餾，殘留液中加入無水乙醇300ml，冷凍析晶，過濾，得固體，30℃-60℃真空干燥得奧硝唑磷酸酯50.2g。
實(shí)施例2奧硝唑磷酸二鈉鹽的制備將60g奧硝唑磷酸酯溶于800m180％的甲醇中，慢慢加入25g碳酸鈉至無氣泡放出，加入活性碳脫色30分鐘，過濾，減壓蒸餾，用90％乙醇溶解濃縮物，冷凍析晶，過濾，30℃-60℃真空干燥得奧硝唑磷酸二鈉鹽52.7g。
實(shí)施例3 左旋奧硝唑磷酸酯的制備按照實(shí)施例1的相同方法制備左旋奧硝唑磷酸酯，不同的是用左旋奧硝唑代替消旋奧硝唑。
實(shí)施例4 左旋奧硝唑磷酸二鈉鹽的制備按照實(shí)施例2的相同方法制備左旋奧硝唑磷酸二鈉鹽的制備，不同的是用左旋奧硝唑磷酸酯代替奧硝唑磷酸酯。
實(shí)施例5 塞克硝唑磷酸酯的制備將38g消旋塞克硝唑溶于300ml乙腈中，攪拌下，滴加35ml四氯焦磷酸，控制反應(yīng)溫度為10-20℃，滴加完后，繼續(xù)保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷卻析晶5h(0℃)，過濾，濾餅用200ml水溶解，水解40min，減壓蒸餾，殘留液中加入無水乙醇300ml，冷凍析晶，過濾，得固體，30℃-60℃真空干燥得塞克硝唑磷酸酯40.9g。
實(shí)施例6 塞克硝唑磷酸二鈉鹽的制備將53g塞克硝唑磷酸酯溶于800ml80％的甲醇中，慢慢加入25g碳酸鈉至無氣泡放出，加入活性碳脫色30分鐘，過濾，減壓蒸餾，用90％乙醇溶解濃縮物，冷凍析晶，過濾，30℃-60℃真空干燥得塞克硝唑磷酸二鈉鹽47.2g。
實(shí)施例7 左旋塞克硝唑磷酸酯的制備按照實(shí)施例5的相同方法制備左旋塞克硝唑磷酸酯，不同的是用左旋塞克硝唑代替消旋塞克硝唑。
實(shí)施例8 左旋塞克硝唑磷酸二鈉鹽的制備按照實(shí)施例6的相同方法制備左旋塞克硝唑磷酸二鈉鹽的制備，不同的是用左旋塞克硝唑磷酸酯代替塞克硝唑磷酸酯。
實(shí)施例9左旋奧硝唑磷酸二鈉片的制備方法處方左旋奧硝唑磷酸二鈉 250g(以左旋奧硝唑計(jì))淀粉80g微晶纖維素 120g硬酯酸鎂3.0g羥丙基甲基纖維素(E-30)(4％溶液)適量制成1000片制法配制4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g淀粉置105℃干燥5小時(shí)備用。稱取60g淀粉和處方量的左旋奧硝唑磷酸二鈉、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60℃干燥至顆粒中的水份3％左右。過20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105℃干燥5小時(shí))、硬酯酸鎂，終混，測(cè)中間體含量，定片重；壓片。
實(shí)施例10左旋奧硝唑磷酸二鈉氯化鈉輸液的制備處方左旋奧硝唑磷酸二鈉25g(以左旋奧硝唑計(jì))氯化鈉87g注射用水 10L制成10000ml制法稱取處方量的左旋奧硝唑磷酸二鈉和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，105℃流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑磷酸二鈉氯化鈉輸液。
實(shí)施例11左旋奧硝唑磷酸二鈉注射液的制備處方左旋奧硝唑磷酸二鈉25g(以左旋奧硝唑計(jì))注射用水 1000ml制成 1000ml制法稱取處方量的左旋奧硝唑磷酸二鈉，加注射用水1000ml，攪拌，溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑磷酸二鈉注射液。
實(shí)施例12注射用左旋奧硝唑磷酸二鈉的制備處方左旋奧硝唑磷酸二鈉25g(以左旋奧硝唑計(jì))注射用水1000ml
制成100瓶左旋奧硝唑磷酸二鈉用注射用水溶解后加針用活性炭吸附30分鐘后經(jīng)除炭、除菌過濾(0.22μm)，經(jīng)檢測(cè)，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得注射用左旋奧硝唑磷酸二鈉。
權(quán)利要求
1.由通式[1]表示的化合物或其藥用鹽、水合物R1-OP(O)(OH)2[1]其中R1為塞克硝唑、奧硝唑的非羥基部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽、水合物，其中所述化合物是塞克硝唑磷酸酯，所述塞克硝唑磷酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽，所述塞克硝唑磷酸酯的光學(xué)活性異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽、水合物，其中所述化合物是奧硝唑磷酸酯，所述奧硝唑磷酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽，所述奧硝唑磷酸酯的光學(xué)活性異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物制備方法是將式[II]化合物磷酸化，R1-OHII其中R1為塞克硝唑、奧硝唑的非羥基部分；如果需要或必要的化可以把所得化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，反之亦然。磷酸化可以按照以下步驟來完成以式[II]化合物為原料，與溶媒、磷酸酯化劑反應(yīng)，制得式II的氯磷酸中間體。然后將上述中間體進(jìn)行水解，得通式[1]表示的化合物。磷酸酯化劑為三氯氧磷、四氯焦磷酸，反應(yīng)溶媒為乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃，三氯氧磷反應(yīng)溫度優(yōu)選13-18℃，四氯焦磷酸反應(yīng)溫度優(yōu)選10-20℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物藥學(xué)上可接受鹽的方法是以水或甲醇為反應(yīng)溶劑，將通式[1]表示的化合物與碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉、氫氧化鉀反應(yīng)，制得通式[1]表示的化合物的二鈉鹽、二鉀鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥用鹽、水合物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類硝基咪唑衍生物，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法及該類化合物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1803811SQ20061004161
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者蘇紅軍 申請(qǐng)人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司