專利名稱：一種眼用凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，確切地說涉及一種眼用凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近視是一種危害人類、尤其是青少年最常見的眼科疾病，而且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢(shì)。隨著社會(huì)步伐的加快，人們生活越來越緊張，用眼時(shí)間也越來越長，尤其是現(xiàn)在信息化的發(fā)展，長期使用電腦的人成倍增長，包括司機(jī)、航空人員、學(xué)生等都容易因?yàn)楣ぷ骱蛯W(xué)習(xí)的原因，發(fā)生眼干、澀、視疲勞等不適癥狀。如果有一個(gè)療效確切、無副作用的防治近視和視疲勞的藥物，必將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益和廣闊的市場(chǎng)前景。
珍珠層粉系珍珠貝的貝殼即珍珠母的近內(nèi)層。屬珍珠母的組成部分。也是珍珠母中最有療效的部分，性味咸、寒，歸肝、心二經(jīng)，功能平肝潛陽，定驚明目。現(xiàn)代研究表明珍珠層粉中含有蛋白質(zhì)，經(jīng)水解可分解為多肽和多種氨基酸，如天冬氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸，它還含有銅、鐵等多種微量元素。其化學(xué)成分與珍珠分解液幾乎相似。
冰片性味辛、苦、微寒，歸肝、心、脾經(jīng)，功能芳香開竅，清熱止痛，具有去翳明目作用。冰片在眼科藥物中，還有促進(jìn)其它藥物穿透角膜屏障的作用。
鋅參與視網(wǎng)膜的傳導(dǎo)和代謝，在保持視網(wǎng)膜色素上皮的正常組織形態(tài)，維持正常視覺功能方面起著重要的作用。鋅還參與視黃醇的代謝。
以上藥物作用在本發(fā)明的相關(guān)專利——“一種防治近視的滴眼液”，專利授權(quán)號(hào)CN1047523C中有一定的描述。該發(fā)明上市產(chǎn)品為滴眼液(商品名冰珍清目滴眼液)，用于防治近視和視疲勞。本發(fā)明是區(qū)別于此滴眼液的眼用凝膠制劑。
與本發(fā)明相關(guān)的珍珠清目滴眼液，經(jīng)臨床試驗(yàn)和上市使用表明可改善兔眼球結(jié)膜微循環(huán)狀態(tài)、組織其微循環(huán)障礙的形成；對(duì)兒童、青少年假性近視的總有效率達(dá)64％，證明具有提高視力、消除視力不能持久、眼脹和頭痛的作用。全部受試者未發(fā)現(xiàn)結(jié)膜、角膜、前房、虹膜有異常變化。
但該上市滴眼液存在一定的刺激性、藥物在眼內(nèi)滯留時(shí)間短、點(diǎn)眼的次數(shù)和頻率較高，通過本發(fā)明可達(dá)到解決滴眼液中存在的相關(guān)問題。
本發(fā)明中的增稠劑可增加藥物粘度，延長藥物作用時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，同時(shí)可起到類似人工淚液的功效，緩解眼干、澀、視疲勞等不適癥狀。較普通滴眼液，眼用凝膠制劑具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時(shí)間長、療效更加持久、用藥次數(shù)較少的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅的眼用凝膠制劑及其制備方法。它是一種無色的流動(dòng)或半流動(dòng)的凝膠狀態(tài)的眼用凝膠制劑。
較普通滴眼液，眼用凝膠制劑優(yōu)點(diǎn)在于具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時(shí)間長、療效更加持久的特點(diǎn)。
本發(fā)明的眼用凝膠制劑，以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎(chǔ)成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠制劑。
制劑中含有的珍珠層粉水解液，也就是用于水解的珍珠層粉重量與眼用凝膠制劑成品的體積的比值為0.01～15g/ml。
制劑中含有葡萄糖酸鋅，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝膠制劑中含有葡萄糖酸鋅為0.01～100mg。
制劑中含有冰片，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝膠制劑中含有冰片為0.01～100mg。
制劑中所述的增稠劑為卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、甲基纖維素、玻璃酸鈉、海藻酸鈉中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計(jì)。
制劑中含有卡波姆(carbopol)，其含量為成品總量的0.1～15％，按重量百分計(jì)。
制劑中含有聚乙烯醇，其含量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計(jì)。
制劑中所述的增溶劑為吐溫80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.001～3％，按重量百分計(jì)。
制劑中所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或/和氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸，其用量為將pH調(diào)節(jié)到4.5～9.0的用量。
眼用凝膠制劑的制備方法為將珍珠層粉加珍珠層粉水解后，濾液濃縮至適量，加入防腐劑備用；加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑；另取注射用水溶解增稠劑，攪拌下升溫溶解，得溶液；將上述2種溶液混勻，煮沸過濾；另取適量注射用水，加入冰片、增溶劑，攪拌均勻，加入至前述濾液中，并補(bǔ)加防腐劑后，靜置；加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得眼用凝膠制劑。
本發(fā)明經(jīng)眼刺激性試驗(yàn)表明本發(fā)明經(jīng)單次和多次點(diǎn)眼，對(duì)兔眼組織均無刺激性。本發(fā)明不同于一般的睫狀肌麻痹劑，不會(huì)引起瞳孔擴(kuò)大，對(duì)兒童、青少年學(xué)習(xí)上課不受影響，容易被他們接受使用。
本發(fā)明能增加目系營養(yǎng)，補(bǔ)充微量元素，能夠?qū)寡圯S延長，顯著提高眼中與視力有關(guān)的酶的活性，改善眼部微循環(huán)，提高其耐受疲勞的能力，促使其功能恢復(fù)。本發(fā)明的眼用凝膠制劑具有改善眼球營養(yǎng)、代謝、使眼球發(fā)育正常，起到防治近視的作用；又能起到補(bǔ)充淚液的作用，改善因淚液分泌不足而導(dǎo)致的不適癥狀；同時(shí)具有凝膠劑刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時(shí)間長、療效更加持久、用藥次數(shù)較少的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g卡波姆941 10g吐溫80 2g苯扎氯銨1g硼砂3g丙三醇 15g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎氯銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解卡波姆941，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入硼砂、丙三醇，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，并補(bǔ)加苯扎氯銨后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
實(shí)施例2珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g卡波姆940 15g吐溫80 2g苯扎溴銨1g三乙醇胺18g葡萄糖 36g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解卡波姆940，加入三乙醇胺，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，加入丙三醇，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，并補(bǔ)加苯扎氯銨后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
實(shí)施例3珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇20g吐溫80 2g苯扎溴銨1g枸櫞酸鈉3g氯化鈉 6.6g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入枸櫞酸鈉、氯化鈉，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，并補(bǔ)加苯扎溴銨后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
實(shí)施例4珍珠層粉320g萄萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g羥丙基甲基纖維素15g吐溫80 2g苯氧乙醇3ml硼砂3g丙二醇 12g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入1.5ml苯氧乙醇，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解羥丙基甲基纖維素，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入硼砂、氯化鈉，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，并補(bǔ)加苯氧乙醇后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
實(shí)施例5珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇10g泊洛沙姆188 2g苯扎溴銨1g酒石酸鈉3g氯化鈉 6.0g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入酒石酸鈉、氯化鈉，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、泊洛沙姆188，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，并補(bǔ)加苯扎氯銨后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
實(shí)施例6珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g海藻酸鈉4g聚乙二醇400 2g尼泊金乙酯 1g磷酸氫二鈉 12g磷酸二氫鈉 2g丙三醇 15g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續(xù)攪拌48小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的尼泊金乙酯，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解海藻酸鈉，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、丙三醇，攪拌溶解后，將其加入溶液B中，并煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、聚乙二醇400，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入A溶液，并補(bǔ)加尼泊金乙酯后，靜置；測(cè)pH，必要時(shí)加入氫氧化鈉或稀鹽酸pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。
眼用凝膠制劑和滴眼液對(duì)比試驗(yàn)一、穩(wěn)定性比較。
試驗(yàn)樣品本發(fā)明實(shí)施例1眼用凝膠制劑規(guī)格10ml試制本發(fā)明實(shí)施例2眼用凝膠制劑規(guī)格10ml試制本發(fā)明實(shí)施例3眼用凝膠制劑規(guī)格10ml試制上市的冰珍清目滴眼液 規(guī)格10ml批號(hào)050803生產(chǎn)廠家 武漢天天明藥業(yè)有限公司檢測(cè)指標(biāo)依據(jù)中國藥典2005版要求測(cè)定滴眼液和眼用凝膠劑的總氮量、葡萄糖酸鋅的含量，同時(shí)對(duì)滴眼液和眼用凝膠制劑的關(guān)鍵指標(biāo)(外觀、pH、可見異物)進(jìn)行檢測(cè)。
試驗(yàn)方法一將試驗(yàn)樣品放入恒溫留樣觀察箱，60℃存放，分別于第5，10天取出樣品，按照中國藥典2005版要求進(jìn)行處理和檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目。
60℃加熱10天本發(fā)明的實(shí)施例產(chǎn)品和上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性比較

試驗(yàn)方法二將試驗(yàn)樣品放入光照培養(yǎng)箱，4500lx存放，分別于第5，10天取出樣品，按照中國藥典2005版要求進(jìn)行處理和檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目。
4500lx光照10天本發(fā)明的實(shí)施例產(chǎn)品和上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性比較

結(jié)論本發(fā)明的實(shí)施例產(chǎn)品與上市產(chǎn)品同樣進(jìn)行60℃加熱10天和4500lx光照10天的試驗(yàn)中，外觀、含量、pH、有關(guān)物質(zhì)和澄明度均合格。但本發(fā)明的實(shí)施例產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性關(guān)鍵指標(biāo)——總氮量的測(cè)定表明，本發(fā)明的實(shí)施例產(chǎn)品優(yōu)于上市滴眼液。
二、刺激性試驗(yàn)試驗(yàn)樣品
本發(fā)明實(shí)施例1眼用凝膠制劑規(guī)格10ml試制本發(fā)明實(shí)施例3眼用凝膠制劑規(guī)格10ml試制上市的冰珍清目滴眼液 規(guī)格10ml批號(hào)050803試驗(yàn)?zāi)康囊陨鲜挟a(chǎn)品冰珍清目滴眼液為對(duì)照，觀察動(dòng)物眼睛接觸試驗(yàn)樣品后對(duì)結(jié)膜、角膜和虹膜的刺激反應(yīng)情況。
試驗(yàn)方法一單次滴眼刺激性取健康白色家兔8只，分為2組，左眼分別用本發(fā)明實(shí)施例1和本發(fā)明實(shí)施例3；右眼均采用上市產(chǎn)品對(duì)照。于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用熒光素染色，裂隙燈觀察對(duì)結(jié)膜、角膜和虹膜的刺激反應(yīng)。
試驗(yàn)方法二多次滴眼刺激性取健康白色家兔8只，分為2組，左眼分別用本發(fā)明實(shí)施例1和本發(fā)明實(shí)施例3；右眼均采用上市產(chǎn)品對(duì)照。每日滴眼5次，連續(xù)14天，于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用熒光素染色，裂隙燈觀察對(duì)結(jié)膜、角膜和虹膜的刺激反應(yīng)。
測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)1.眼組織對(duì)滴眼液刺激反應(yīng)程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)


2.眼刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分值結(jié)果1.單次給藥試驗(yàn)結(jié)果

1.多次給藥試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論對(duì)檢測(cè)結(jié)果以分值計(jì)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)后，本發(fā)明實(shí)施例1和實(shí)施例3、上市產(chǎn)品經(jīng)單次給藥后，均無刺激性，說明本發(fā)明實(shí)施例1和實(shí)施例3刺激性均小于上市的滴眼液。但本發(fā)明實(shí)施例1的分值優(yōu)于本發(fā)明實(shí)施例3、本發(fā)明實(shí)施例3分值優(yōu)于上市產(chǎn)品。
多次給藥后，本發(fā)明實(shí)施例1、本發(fā)明實(shí)施例3和上市處方刺激性均符合要求，但本發(fā)明實(shí)施例1、本發(fā)明實(shí)施例3經(jīng)多次給藥后的刺激性都明顯小于上市產(chǎn)品給藥后的刺激性，且試驗(yàn)過程中可觀察到本發(fā)明實(shí)施例1和實(shí)施例3在眼內(nèi)滯留時(shí)間明顯長于上市的滴眼液。
權(quán)利要求
1.一種眼用凝膠制劑，以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎(chǔ)成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中含有的珍珠層粉水解液，也就是用于水解的珍珠層粉重量與眼用凝膠制劑成品的體積的比值為0.01～15g/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中含有葡萄糖酸鋅，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝膠制劑成品中含有葡萄糖酸鋅為0.01～100mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中含有冰片，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝膠制劑成品中含有冰片為0.01～100mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中所述的增稠劑為卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、甲基纖維素、玻璃酸鈉、海藻酸鈉中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計(jì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中含有卡波姆(carbopol)，其含量為成品總量的0.1～15％，按重量百分計(jì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中含有聚乙烯醇，其含量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計(jì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠制劑，其特征在于制劑中所述的增溶劑為吐溫80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.001～3％，按重量百分計(jì)。
9.眼用凝膠制劑的制備方法為將珍珠層粉加珍珠層粉水解后，濾液濃縮至適量，加入防腐劑備用；加入葡萄糖酸鋅溶解后，再加入pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑；另取注射用水溶解增稠劑，攪拌下升溫溶解，得溶液；將上述2種溶液混勻，煮沸過濾；另取適量注射用水，加入冰片、增溶劑，攪拌均勻，加入至前述濾液中，并補(bǔ)加防腐劑后，靜置；加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.5～9.0，補(bǔ)水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得眼用凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及眼用凝膠制劑及制備方法，眼用凝膠制劑以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎(chǔ)成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠制劑。將珍珠層粉水解后，加入防腐劑、葡萄糖酸鋅、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑溶解后，加入已溶解冰片、增溶劑的溶液中，攪拌均勻，加入增稠劑溶液混勻后靜置，再用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.5－9.0，補(bǔ)水至近全量；通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量制得。該眼用凝膠制劑具有改善眼球營養(yǎng)、代謝、使眼球發(fā)育正常，起到既防治近視，又補(bǔ)充淚液的作用，改善因淚液分泌不足而導(dǎo)致的不適癥狀；還具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時(shí)間長、療效持久的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1879602SQ20061001903
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日
發(fā)明者耿海明, 楊波, 周建明, 穆惠芳, 方春梅 申請(qǐng)人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司