專利名稱：燈盞細辛酚眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼科疾病的藥物，具體的說是燈盞細辛酚眼用制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞細辛又名燈盞花、東菊，盛產(chǎn)于我國的云南省，是菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus(Vanr)Hand-Mazz.]的干燥全草。燈盞細辛酚是近幾年來從燈盞細辛中分離出來 的新的有效部位，有關(guān)它的專利CN 1462620A是燈盞細辛酚的制備和口服制劑與注射劑的 制備方法；
青光眼是繼白內(nèi)障之后第二位的嚴重致盲眼病，其患病率為0.4 1.68%，致盲率為 9.26%，目前全球約有700萬患者。朱益華等用燈盞細辛腹腔注射治療急性高眼壓模型實 驗大鼠，結(jié)果顯示具有改善大鼠實驗性高眼壓后視神經(jīng)軸漿運輸作用，能減輕急性高眼壓 后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞組織學改變。1991年蔣幼芹對21例經(jīng)小梁切除后眼壓已控制的原發(fā) 性青光眼患者口服益脈康片(燈盞細辛)的療效報道，結(jié)果顯示，口服益脈康片治療2 6 個月后，視野提高率為22.8%，各療程治療前后的視野比較均有顯著差異，并且視野凈增 值與療程數(shù)呈顯著相關(guān)。1994年，賈莉君等用青光康片對一組眼壓已控制的原發(fā)性晚期青 光眼患者進行了前瞻性、盲法、隨機化分組研究表明治療組視野進步率為93.10%，對照 組為10.34%;治療組視野凈增值與療程、術(shù)后眼壓下降幅度、術(shù)后眼壓峰值呈顯著相關(guān)； 治療組與對照組視力進步率、C/D比值、血壓、心率、全血黏度、紅細胞壓積、紅細胞沉 降率、紅細胞聚集指數(shù)、血常規(guī)和尿素氮等指標治療前后差別均無顯著意義。以上研究證 實，燈盞細辛對眼壓已控制的原發(fā)性青光眼的視野改善有效，其治療前后血液流變學指標 變化無顯著性，更進一步提示燈盞細辛治療組視野改善不是通過改變血液流變學途徑，而 很可能是其具有擴張血管，降低血管阻力，增加血流量，改善視乳頭的微循環(huán)有關(guān)。這種 作用機制與青光眼的視神經(jīng)損傷的血管學說相對應(yīng)。
燈盞細辛是一種植物藥，目前已有制劑品種有口服制劑和注射劑，現(xiàn)有的產(chǎn)品仍存在 以下不足沒有解決水溶性的問題；產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)含量低，不能有效提高其生物利用度。
燈盞細辛酚是從燈盞細辛中分離出來的新的有效部位，目前未見用燈盞細辛酚制備眼 部藥物的應(yīng)用和報導。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供燈盞細辛酚新的制劑品種，即眼用制劑，包括滴眼液、眼膏、凝 膠劑、眼用脂質(zhì)體、包合物滴眼液和可滴眼在體凝膠劑。
本發(fā)明的眼用制劑是用燈盞細辛酚，加眼用制劑藥用輔料等制成，所含燈盞細辛酚的 重量百分比為0.1 30%，余量為眼用制劑的藥用輔料。
本發(fā)明的眼用制劑包括燈盞細辛酚的滴眼液、眼膏、凝膠劑、眼用脂質(zhì)體、包合物滴 眼液和可滴眼在體凝膠劑。各種制劑的組分組成如下(百分比)
A. 滴眼液制劑
燈盞細辛酚 0.1 30
pH調(diào)節(jié)劑 0.1 15
等滲調(diào)節(jié)劑 0.2 10
防腐劑 0.02 1
抗氧劑 0.05 5
水 余量
B. 眼用脂質(zhì)體制劑
燈盞細辛酚 0.1 30
脂質(zhì)體材料 0.5 30
等滲調(diào)節(jié)劑 0.2 10
防腐劑 0.02 1
抗氧劑 0.05 5
水 余量 C.眼膏制劑
燈盞細辛酚 0.1 30
防腐劑 0.02 1
抗氧劑 0.05 5
眼膏基質(zhì) 余量。 D.凝膠制劑
燈盞細辛酚 0.1 30
增稠劑 0.2 30
5pH調(diào)節(jié)劑 0.1 15
防腐劑 0.02 1
抗氧劑 0.05 5
水 余量。
E. 可滴眼用在體凝膠劑
燈盞細辛酚 0.1 30
增稠劑 0.2 30 pH調(diào)節(jié)劑 0.1 15
等滲調(diào)節(jié)劑 0.2 10 防腐劑 0.02 1 抗氧劑 0.05 5
水 余量。
F、 眼用包合物滴眼液
燈盞細辛酚 0.1 30 包合物 0.2 30 pH調(diào)節(jié)劑 0.1 15 等滲調(diào)節(jié)劑 0.2 10 防腐劑 0.02 1 抗氧劑 0.05 5 水 余量。
所述的pH調(diào)節(jié)劑是由氫氧化物、有機胺和/或無機酸及其鹽、有機酸及其鹽、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸、硼砂的一種或幾種組成。
所述的增稠劑是由聚乙二醇、玻璃酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纖維素、羥甲基纖 維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸鈉等中的一種或幾種的混合 物。
所述的等滲調(diào)節(jié)劑是由氯化鈉、葡萄糖、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、 磷酸二氫鈉、硼酸、硼砂、丙二醇、丙三醇甘露醇的一種或幾種組合。
所述的抗氧劑是由亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸 二鈉(EDTA)、異抗環(huán)血酸及其鈉鹽、硫脲中的一種或幾種組成。所述的眼膏基質(zhì)是由脂肪醇、黃凡士林、白凡士林、羊毛脂和液體石蠟的一種或幾種 組成。
在體凝膠劑在體外為液體狀態(tài)，當?shù)稳胙蹆?nèi)即形成凝膠態(tài)，且凝膠黏度隨外應(yīng)力的增 加而降低。
所述的眼用脂質(zhì)體膜材料為卵磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、豆磷脂、膽固醇、腦磷脂、 膽固醇乙酰脂、0-谷甾醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、合成二棕櫚酰-DL-a磷脂酰膽堿 (DPPC)、合成磷脂酰絲胺酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、神經(jīng)鞘磷脂(SPH)、鞘髓磷脂(DCP)、 二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、硬脂酰胺(SA)中的一種或幾種組成。
所述的包合物滴眼液的包合物材料是由環(huán)糊精(CD)、 e-環(huán)糊精(e-cD)和乙-羥丙基-e -壞糊精(hp- e -cd)的一種或幾種組成。
所述防腐劑是由硫柳汞、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯甲醇、苯乙醇、山梨 酸和尼鉑金酯類中的一種或幾種組成。
由于燈盞細辛酚是燈盞細辛中的有效成分，直接制成眼科用藥，增加了藥物的有效吸 收，提高該藥物的生物利用度，增加制劑穩(wěn)定性，從而提高治療眼科疾病的療效。對于青 光眼病的治療及預(yù)防具有較好的效果。
藥理作用
燈盞細辛酚1.0、 2.0、 3.0mg/Kg由眼科給藥，顯示燈盞細辛酚具有改善視神經(jīng)血供， 可恢復視神經(jīng)節(jié)細胞軸漿流的作用；治療組視野進步率為94.20%，對照組為10.84%;治 療組視野凈增值與療程、術(shù)后眼壓下降幅度、術(shù)后眼壓峰值呈顯著相關(guān)；以上研究證實， 燈盞細辛酚對眼壓已控制的原發(fā)性青光眼的視野改善有效，這很可能是其具有擴張血管， 降低血管阻力，增加血流量，改善視乳頭的微循環(huán)有關(guān)。這種作用機制與青光眼的視神經(jīng) 損傷的血管學說相對應(yīng)。
具體實施例方式
實施例1:
制備燈盞細辛酚滴眼液
取注射用水15Kg，加入氯化鈉0.05Kg，硼酸0.24 Kg、硼砂0.03Kg、尼泊爾金乙酯 0.006Kg，亞硫酸鈉0.02Kg， EDTA 0.02Kg，攪拌使溶解，再加入燈盞細辛酚0.02Kg，攪 拌使其溶解，調(diào)節(jié)pH為7.2，加水至總量20kg，將上述溶液通過0.22nm微孔濾膜過濾， 無菌分裝于滴眼瓶中，包裝即得。實施例2:
制備燈盞細辛酚滴眼液
取注射用水15Kg，加入氯化鈉0.08Kg，磷酸二氫鈉0.032Kg，磷酸氫二鈉0.15Kg， 苯乙醇0.02Kg，亞硫酸鈉0.02Kg， EDTA0.02Kg，攪拌使溶解，再加燈盞細辛酚0.6Kg， 攪拌使其溶解，加水至總量20kg，將上述溶液通過0.22wm微孔濾膜過濾，無菌分裝于滴 眼瓶中，包裝即得。
實施例3:
制備燈盞細辛酚滴眼液
取注射用水15Kg，加入氯化鈉0.08Kg，磷酸二氫鈉0.032Kg，磷酸氫二鈉0.15Kg， 苯乙醇0.02Kg，亞硫酸鈉0.02Kg， EDTA0.02Kg，攪拌使溶解，再加燈盞細辛酚3.0Kg， 攪拌使其溶解，加水至總量20kg，將上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝于滴 眼瓶中，包裝即得。
實施例4:
制備燈盞細辛酚眼膏
將黃凡士林16Kg、無水羊毛脂2.0Kg加熱至15(TC熔化，保溫1小時后冷卻至6(TC ， 形成眼膏基質(zhì)，備用；另取燈盞細辛酚0.04Kg，用2.0Kg液體石蠟研勻，等量遞增法加入 到上述眼膏基質(zhì)中，加入滅菌黃凡士林至總量20kg，并攪拌使其充分分散均勻，通過180 目篩過濾，冷卻，分裝，包裝即得。
實施例5:
制備燈盞細辛酚眼膏
取注射用水0.4Kg，，加燈盞細辛酚0.6Kg，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7.0，攪拌使其溶解； 加硫柳汞0.2Kg，攪拌使溶解，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾，備用；眼膏基質(zhì)制 備取白凡士林14.8Kg，液體石蠟2.0Kg,無水羊毛脂2.0Kg,加熱至15(TC熔化，攪拌均 勻，冷卻備用。取上述燈盞細辛酚水溶液與眼膏基質(zhì)研成細膩糊狀，再分次遞增加眼膏基 質(zhì)至總量20kg，分裝，包裝即得。
實施例6:
制備燈盞細辛酚眼膏
取注射用水4.0Kg，，加燈盞細辛酚1.5Kg，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7.2，攪拌使其溶解; 加羥苯乙酯0.6Kg，亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾，
8備用；眼膏基質(zhì)制備取白凡士林10.0Kg，液體石蠟2.0Kg,無水羊毛脂2.0Kg，加熱至 15(TC熔化，攪拌均勻，冷卻備用。取上述燈盞細辛酚水溶液與眼膏基質(zhì)研成細膩糊狀， 再分次遞增加眼膏基質(zhì)至總量20kg，分裝，包裝即得。 實施例7:
制備燈盞細辛酚脂質(zhì)體
取注射用水5Kg，加燈盞細辛酚0.03Kg，尼泊爾金甲酯0.05Kg，磷酸二氫鈉0.033Kg， 磷酸氫二鈉0.674Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使其溶解；取磷脂0.4Kg，膽固醇0.1Kg，溶 于乙醚10Kg中，攪拌使溶解；將上述兩液混勻，加水至總量20kg，混勻，超聲振蕩30 分鐘，轉(zhuǎn)入薄膜旋轉(zhuǎn)儀，蒸發(fā)乙醇至盡，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾。無菌分裝， 包裝即得。
實施例8:
制備燈盞細辛酚脂質(zhì)體
取注射用水5Kg，加燈盞細辛酚0.6Kg，尼泊爾金乙酯0.05Kg，磷酸二氫鈉0.033Kg， 磷酸氫二鈉0.674Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使其溶解；取磷脂0.4Kg，膽固醇0.1Kg，溶 于乙醚10Kg中，攪拌使溶解；將上述兩液混勻，加水至總量20kg，混勻，超聲振蕩30 分鐘，轉(zhuǎn)入薄膜旋轉(zhuǎn)儀，蒸發(fā)乙醇至盡，上述溶液通過a22um微孔濾膜過濾。無菌分裝， 包裝即得。
實施例9:
制備燈盞細辛酚脂質(zhì)體
取注射用水5Kg，加燈盞細辛酚3.6Kg，尼泊爾金甲酯0.05Kg，磷酸二氫鈉0.033Kg， 磷酸氫二鈉0.674Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使其溶解；取磷脂0.4Kg，膽固醇0.1Kg，溶 于乙醚10Kg中，攪拌使溶解；將上述兩液混勻，加水至總量20kg，混勻，超聲振蕩30 分鐘，轉(zhuǎn)入薄膜旋轉(zhuǎn)儀，蒸發(fā)乙醇至盡，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾。無菌分裝， 包裝即得。
實施例10:
制備燈盞細辛酚可滴眼用在體凝膠劑
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚0.04Kg，攪拌使其溶解；取卡伯姆(NF940) 0.06Kg， 及羥丙基甲基纖維素(E50) 0.15Kg，撒入上述溶液中，靜置過夜，再加入氯化鈉0.08Kg， 尼泊爾金丙酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解。用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5，加水至
9總量20kg混勻，上述溶液通過0.22ixm微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。
實施例11:
制備燈盞細辛酚可滴眼用在體凝膠劑
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚0.6Kg，攪拌使其溶解；泊洛沙姆0.6Kg，及聚乙烯 醇0.25Kg，撒入上述溶液中，靜置過夜，再加入氯化鈉0.08Kg，尼泊爾金乙酯0.05Kg， 亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解。用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5，加水至總量20kg混勻，上述溶 液通過0.22wm微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。
實施例12:
制備燈盞細辛酚可滴眼用在體凝膠劑
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚4.6Kg，攪拌使其溶解；泊洛沙姆0.6Kg,及聚乙烯 醇0.25Kg，撒入上述溶液中，靜置過夜，再加入氯化鈉0.08Kg，尼泊爾金乙酯0.05Kg， 亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解。用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5，加水至總量20kg混勻，上述溶 液通過(X22nm微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。
實施例13:
制備燈盞細辛酚包合物滴眼劑
取0-環(huán)糊精0.2化，加入注射用水15Kg，加熱使溶解，加燈盞細辛酚0.02Kg，攪拌 使其溶解；置超聲振蕩器超聲10分鐘，再依次加入氯化鈉0.08Kg，硼酸0.16Kg，硼砂 0.12Kg，尼泊爾金乙酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解。用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5， 加水至總量20kg混勻，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。
實施例14:
制備燈盞細辛酚包合物滴眼劑
取e-環(huán)糊精0.2Kg，加入注射用水15Kg，加熱使溶解，加燈盞細辛酚0.2Kg，攪拌使 其溶解；置超聲振蕩器超聲10分鐘，再依次加入氯化鈉0.08Kg，硼酸0.16Kg,硼砂0.12Kg， 尼泊爾金甲酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解。用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5，加水至 總量20kg混勻，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。
實施例15:
制備燈盞細辛酚包合物滴眼劑
取乙-羥丙基-e -環(huán)糊精0.4Kg，加入注射用水15Kg，加熱使溶解，加燈盞細辛酚6.0Kg， 攪拌使其溶解；置超聲振蕩器超聲10分鐘，再依次加入氯化鈉0.08Kg，硼酸0.16Kg，硼砂0.12Kg，尼泊爾金乙酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.02Kg，攪拌使溶解，加水至總量20kg混勻， 上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾。無菌分裝，包裝即得。 實施例16:
制備燈盞細辛酚凝膠劑
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚0.03Kg，攪拌使其溶解；加入氯化鈉0.08Kg，卡波 普(NF940) 0.4Kg，丙三醇l.OKg，尼泊爾金甲酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使溶解。 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.5，上述溶液通過0.22um微孔濾膜過濾，加水至總量20kg混勻。 無菌分裝，包裝即得。
實施例17:
制備燈盞細辛酚凝膠劑-
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚0.5Kg，攪拌使其溶解；加卡波普(NF940) 0.3Kg， 尼泊爾金甲酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.5，上述 溶液通過0.22um微孔濾膜過濾，加水至總量20kg混勻。無菌分裝，包裝即得。
實施例18:
制備燈盞細辛酚凝膠劑
取注射用水15Kg，加燈盞細辛酚5.0Kg，攪拌使其溶解；加卡波普(NF940) 0.5Kg， 尼泊爾金甲酯0.05Kg，亞硫酸鈉0.05Kg，攪拌使溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.5，上述 溶液通過0.22wm微孔濾膜過濾，加水至總量20kg混勻。無菌分裝，包裝即得。
權(quán)利要求
1、燈盞細辛中的燈盞細辛酚是用于眼部疾病的預(yù)防及治療的主要有效成分，其特征在于運用燈盞細辛酚、藥用輔料所制成的眼用制劑，所含燈盞細辛酚的重量百分比為0.1～30％。
2、 如權(quán)利要求1所述的燈盞細辛酚眼用制劑，其特征在于所述的眼用制劑為滴眼液、 眼膏、凝膠劑、眼用脂質(zhì)體、包合物滴眼液和可滴眼在體凝膠劑。
3、 一種燈盞細辛酚滴眼液，其特征在于由以下百分比原料組成燈盞細辛酚pH調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑 防腐劑 抗氧劑 水
4、 一種燈盞細辛酚脂質(zhì)體， 燈盞細辛酚 pH調(diào)節(jié)劑 等滲調(diào)節(jié)劑 脂質(zhì)體材料 防腐劑 抗氧劑 水0.1 30 0.1 15 0.2 10 0.02 1 0.05 5其特征在于由以下百分比原料組成:0.1 30 0.1 15 0.2 10 0.5 30 0.02 1 0.05 5余j
5、 一種油性基質(zhì)燈盞細辛酚眼膏，其特征在于由以下百分比原料組成燈盞細辛酚 0.1 30防腐劑 0.02 1抗氧劑 0.05 5眼膏基質(zhì) 余量。
6. —種凝膠型基質(zhì)燈盞細辛酚眼膏，其特征在于由以下百分比原料組成:燈盞細辛酚 增稠劑0.1 30 0.2 30pH調(diào)節(jié)劑0.1 15 防腐劑 0.02 1 抗氧劑 0.05 5水 余量。
7.-種燈盞細辛酚眼用在體凝膠劑，其特征在于由以下百分比原料組成:燈盞細辛酚0.1 30增稠劑0.2 30pH調(diào)節(jié)劑0.1 15等滲調(diào)節(jié)劑0.2 10防腐劑0.02 1抗氧劑 0.05 5水
8、 一種燈盞細辛酚眼用包合物滴眼液，其特征在于由以下百分比原料組成:燈盞細辛酚0.1 30 包合物0.2 30 pH調(diào)節(jié)劑 0.1 15等滲調(diào)節(jié)劑0.2 10 防腐劑 0.02 1抗氧劑0.05 5水
全文摘要
本發(fā)明是燈盞細辛酚眼用制劑及其制備方法。眼用制劑包括滴眼液、眼用脂質(zhì)體、包合物滴眼液、眼膏和眼在體凝膠劑等。它以燈盞細辛酚為活性有效成分、加眼用制劑藥用輔料等制成，所含燈盞細辛酚的重量百分比為0.1～30％，余量為眼用制劑的藥用輔料。燈盞細辛酚應(yīng)用于眼用制劑，相比傳統(tǒng)的燈盞細辛全草提取物制劑優(yōu)勢在于祛除雜質(zhì)，有效活性成分純度高，能滿足眼用制劑配制需要，所制成眼科用藥，增加了藥物的有效吸收，從而提高該藥物的生物利用度，增加制劑穩(wěn)定性。對眼科疾病的預(yù)防及治療特別是青光眼病的治療具有較好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/7024GK101491532SQ200810058048
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月21日
發(fā)明者嚴家定, 朱麗萍, 文 郭 申請人:昆明振華制藥廠有限公司