專利名稱：替米沙坦鈉的無定形物和多晶型物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及無定形替米沙坦鈉和制備這種替米沙坦鈉無定形物的方法。本發(fā)明還涉及替米沙坦鈉的多晶型晶體結構和制備替米沙坦鈉多晶型晶體結構的方法。本發(fā)明還涉及包含替米沙坦鈉多晶型晶體結構和無定形物的藥物組合物。
本發(fā)明
背景技術：
替米沙坦是化合物4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯基-2-羧酸的通用化學名(CAS登錄號為144701-48-4)。替米沙坦的實驗式為C33H30N4O2，其分子量為514.63。替米沙坦的分子結構由式I表示。
式I
替米沙坦是非肽的血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。美國食品和藥品管理局(FDA)批準替米沙坦用于治療高血壓。替米沙坦可以單獨使用，或與氫氯噻嗪等其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用。BoehringerIngelheim以Micardis(替米沙坦)作為商品名，以40mg和80mg的口服片劑形式銷售替米沙坦。FDA的電子橙皮書(electronic Orange Book)中列有兩項替米沙坦的專利，分別是6,358,986號美國專利(“′986專利”)和5,591,762號美國專利(“′762專利”)。
′986專利中公開了替米沙坦及其生理學上可接受的鹽也可用于治療心機能不全、局部缺血周圍循環(huán)障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病神經(jīng)病變、青光眼、胃腸疾病、膀胱病，和用于預防心肌梗死后心機能不全的發(fā)展。
除了以上的治療應用，′762專利還公開了替米沙坦其它的治療應用，包括治療糖尿病性腎病、肺病(如肺水腫和慢性支氣管炎)。還公開了使用替米沙坦預防血管成形術后的動脈再狹窄、血管手術后的血管壁增厚和糖尿病性血管癥?？紤]到血管緊張素對于腦內乙酰膽堿和多巴胺釋放的作用，′762專利進一步公開了使用替米沙坦緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、阿耳茨海默氏病、帕金森綜合癥、貪食癥和認知功能障礙。
EP 0502314號歐洲申請和其相應的′762美國專利公開了用4′-[(溴甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯將1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]聯(lián)苯并咪唑(bibenzoimidazolyl)(BIM)烷基化，然后水解，以制備替米沙坦。
根據(jù)“J.Med.Chem.(1993)，36(25)，4040-51”、WO 0063158號國際專利申請和2003/0139608號美國申請的公開內容，已在甲磺酸和五氧化二磷存在下，將2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸與N-甲基-鄰苯二胺或其鹽，優(yōu)選磷酸鹽混和，制備出了BIM。
可用替米沙坦烷基酯作為原料制備替米沙坦多晶型物。在CN1344712號中國申請中，將替米沙坦甲基酯用于此目的。
許多固體藥物可以不同的物理形式存在。多晶型現(xiàn)象的特征常在于，藥物能以兩種或多種晶相存在，不同晶相晶格內分子的排列和/或構象不同。
本發(fā)明涉及替米沙坦鈉的固態(tài)物理性質?？刂偏@得替米沙坦鈉固體的條件，可以影響這些性質。固態(tài)物理性質影響將物料加工成片劑或膠囊劑等藥品的過程中物料處理的難易程度。這些物理性質對于例如加入替米沙坦鈉制劑中的賦形劑的種類具有很大影響。另外，藥物化合物的固態(tài)物理性質對于其在水性液體中或者甚至患者胃液中的溶出是很重要的，這會影響治療結果。液體藥物制劑也要考慮溶出速率。化合物的固態(tài)形式也可能影響其儲存條件。
這些實際的物理性質受物質特定的多晶型形式所影響。一種多晶型物可能產(chǎn)生不同于無定形物或其它多晶型物的熱行為。在實驗室里，通過如毛細管熔點法、熱重分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等方法測定熱行為，可用熱行為使一些多晶型與其它多晶型相區(qū)別開。特定的多晶型也可產(chǎn)生獨特的光譜性質，這些光譜性質可用粉末X射線晶體學方法、固態(tài)13C NMR波譜法和紅外光譜法檢測。
US 2003/0130331公開了晶型的替米沙坦鈉鹽，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.21、4.98、6.32和6.48°2θ±0.2°2θ處具有峰，其熔點為245±5℃。
WO 04/028505公開了包含替米沙坦、堿性物質、表面活性劑或乳化劑和水溶性稀釋劑的固體藥物組合物，例如用于膠囊劑或片劑等制劑中的顆?；蚍勰┬问降慕M合物，還公開了用流化床制粒工藝或噴霧干燥工藝制備這些組合物的方法。
本發(fā)明涉及替米沙坦鈉的無定形物和多晶型物。此外，本發(fā)明涉及制備替米沙坦鈉無定形物和多晶型物的其它方法。
本發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了替米沙坦鈉的無定形物。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為0型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3和22.3°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為I型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1、5.0、6.2、7.0、7.4和15.2°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為II型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、7.4、7.7、15.3和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為III型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、4.3和5.1°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為IV型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.5、4.9、7.3、15.2、19.3和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為V型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1、5.2、5.6、7.6、8.0、8.4、11.9、15.9、19.7和23.2°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為VI型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8和23.5°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為VII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.6、10.0、14.8、17.4和20.4°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為VIII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、4.4、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為IX型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.7、4.6、6.2和16.4°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為X型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.6、6.1、15.0、17.6、20.7和22.1°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XI型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.2、4.5和5.5°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.5、6.0、6.9、16.1、19.5和23.0°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XIII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.9、4.6、6.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XV型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.3、5.0、6.9、8.6和16.0°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XVI型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、16.8和17.5°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XVII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2和20.7°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XVIII型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、5.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XIX型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.3、4.7、6.9和7.5°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了定義為XX型的晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.5、6.0、6.9、15.6、19.0、20.6和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了制備替米沙坦鈉無定形物和多晶型物的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了替米沙坦鈉的無定形物和多晶型物或其混和物的藥物組合物，以及對需要治療的哺乳動物進行治療的方法。
附圖簡單說明

圖1是無定形替米沙坦鈉的代表性X射線衍射圖。
圖2是0型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖3是I型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖4是II型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖5是III型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖6是IV型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖7是V型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖8是VI型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖9是VII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖10是VIII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖11是IX型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖12是X型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖13是XI型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖14是XII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖15是XIII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖16是XV型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖17是XVI型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖18是XVII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖19是XVIII型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖20是XIX型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖21是XX型替米沙坦鈉的X射線粉末衍射圖。
圖22是無定形替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖23是0型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖24是I型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖25是II型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖26是III型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖27是IV型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖28是V型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖29是VI型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖30是VII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖31是VIII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖32是IX型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖33是X型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖34是XI型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖35是XII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖36是XIII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖37是XV型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖38是XVI型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖39是XVII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖40是XVIII型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖41是XIX型替米沙坦鈉的熱分析圖。
圖42是XX型替米沙坦鈉的熱分析圖。
本發(fā)明詳細描述本文所用的縮寫TLM-Me是指替米沙坦甲基酯。
本文所稱無定形是指固體中所含的晶型替米沙坦少于約20％重量，更優(yōu)選少于約10％重量，最優(yōu)選少于約1％重量的固體狀態(tài)。無定形固體由無序排列的分子組成，沒有獨特的晶格。無定形固體一般比其晶型更易溶解，導致更快的生物利用率。粉末XRD圖中沒有峰或者DSC熱分析圖中沒有吸熱熔融峰，可以表明無定形物的存在?？蓪RD圖中峰下的面積相加，獲得晶型物質的總量。DSC熱分析圖中吸熱峰的存在可指示晶型物質的熔解。
本文所稱的抗溶劑是當加入到替米沙坦鈉溶于某溶劑所形成的溶液中之后，能促使替米沙坦鈉沉淀的液體?？谷軇┐偈固婷咨程光c沉淀，是指抗溶劑的加入使替米沙坦鈉從溶液中沉淀出來，或使替米沙坦鈉的沉淀和其在沒有抗溶劑的情況下從該溶劑中的沉淀相比，沉淀速度更快或沉淀程度更完全。
本文所稱沉淀發(fā)生時，可以觀察到溶液渾濁，或形成各種晶型替米沙坦鈉的明顯的顆粒，這些顆粒懸浮于溶液中或沉積在裝有該溶液的容器底部。
本文所稱的干燥是指將溶劑或溶液從固體除去，可通過加熱干燥，或者可于真空箱內低于約100mmHg的壓力之下施加約為室溫的溫度以實現(xiàn)干燥目的。
本文所稱“室溫”是指約20℃至約25℃的溫度。
一個實施方案中，本發(fā)明提供了替米沙坦鈉的無定形物。無定形替米沙坦鈉具有基本無定形固體典型的X射線衍射圖。無定形替米沙坦鈉的X射線衍射顯示出沒有可見晶體峰的暈式圖(halo-pattern)。圖1是無定形替米沙坦鈉代表性的X射線衍射圖。另外，圖22是無定形替米沙坦鈉代表性的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。DSC熱分析圖沒有顯示與一級相變，如晶體熔解明顯相關的任何特征。
另一實施方案中，本發(fā)明提供了制備無定形替米沙坦鈉的方法，包括提供替米沙坦C1-C4烷基酯、第一種溶劑和無機堿的混和物；將該混和物加熱至約65℃至約90℃；將該混和物與第二種溶劑混和；和除去溶劑，得到無定形替米沙坦鈉。
優(yōu)選替米沙坦C1-C4烷基酯原料中的C1-C4烷基酯基團選自甲基酯、乙基酯、異丙基酯、丙基酯、丁基酯和叔丁基酯。更優(yōu)選，所述原料是替米沙坦甲基酯。
優(yōu)選所述第一種溶劑選自C1-4醇、C3-C7酮或四氫呋喃。更優(yōu)選所述第一種溶劑選自乙醇、甲基乙基酮或四氫呋喃。最優(yōu)選所述第一種溶劑為乙醇。
優(yōu)選所述無機堿是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。更優(yōu)選，所述無機堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鈣。最優(yōu)選所述無機堿是氫氧化鈉，以便立即形成鈉鹽。
加熱該混和物，以加速替米沙坦烷基酯水解成替米沙坦鈉。
優(yōu)選將該混和物加熱至大約該溶劑的回流溫度，優(yōu)選加熱2小時以上。更優(yōu)選加熱約2小時至約24小時。最優(yōu)選加熱約4小時至約8小時。
優(yōu)選所述第二種溶劑選自水、C1-C4醇、C3-C7酮或四氫呋喃。更優(yōu)選所述第一種溶劑選自水、乙醇、甲基乙基酮或四氫呋喃。最優(yōu)選所述有機溶劑是水或乙醇。
由于有機溶劑，特別是醇，一般具有低于水的凝固點，因而優(yōu)選通過蒸發(fā)除去有機溶劑，特別是工業(yè)級的有機溶劑(所含水的體積比小于2％)，而無需將溶劑凍結。可在低于1個大氣壓的壓力下除去溶劑，以加速這一過程，例如在低于約100mmHg的壓力下除去溶劑?？蓪⑷芤鹤⑷胝婵帐疫M行蒸發(fā)，以使溶劑易于蒸發(fā)，從而在形成晶體之前形成無定形物?？蓪⒄婵帐壹訜嶂良s室溫至約50℃。優(yōu)選約40℃。
如果所述第二種溶劑是水，優(yōu)選在將第一種溶劑蒸發(fā)后，將溶液凍干。
可在導致凍結溶劑蒸發(fā)的各種溫度和壓力的組合之下進行凍干。一個實施方案中，將含水混和物于約-40℃至約-170℃的溫度下和約0.2mmHg至約0.5mmHg的壓力之下維持足夠時間，優(yōu)選約16小時至約1周，進行凍干。優(yōu)選在約-50℃下凍干約4天。
另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備無定形替米沙坦鈉的方法，包括提供替米沙坦、極性有機溶劑和無機堿的混和物；將該混和物維持于室溫下；和除去該溶劑以得到無定形替米沙坦鈉。上述方法還可包括在蒸發(fā)溶劑前過濾該溶液。
獲得的混和物可以是溶液或是漿體。
優(yōu)選所述極性有機溶劑選自C1-C4醇、C3-C7酮和四氫呋喃。更優(yōu)選所述極性有機溶劑選自乙醇、甲基乙基酮和四氫呋喃。最優(yōu)選所述極性有機溶劑是乙醇。
優(yōu)選所述無機堿如上所述。
優(yōu)選將該混和物至少維持半小時。更優(yōu)選維持約半小時至約7小時。最優(yōu)選維持約3.5小時。
優(yōu)選如上所述，通過蒸發(fā)除去溶劑。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為0型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3和22.3°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖2所示。0型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約131℃、217℃和255℃處有峰，基本如圖23所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備0晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉乙醇溶液加熱，優(yōu)選于大約65℃至90℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將乙酸乙酯與所述加熱的溶液合并成混和物；向該混和物中再加乙酸乙酯；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該混和物冷卻至約20-40℃，同時攪動，例如攪拌該混和物，更優(yōu)選將該混和物冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，更優(yōu)選將該沉淀物于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得0型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為I型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1、5.0、6.2、7.0、7.4和15.2°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖3所示。I型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約216℃和259℃處有峰，基本如圖24所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備I型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于乙醇中形成溶液；加熱該溶液，優(yōu)選在大約65℃至90℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將己烷與所述加熱的溶液合并成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該混和物冷卻至約20-40℃，優(yōu)選將該混和物冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用己烷洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，優(yōu)選將該沉淀物于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得I型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備I晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于異丙醇中形成溶液；加熱該溶液，優(yōu)選在大約70℃至95℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將已加熱的溶液冷卻至約20至40℃；將甲基叔丁基醚(MTBE)與已冷卻的溶液混和，形成粘性沉淀物；重新將該含有粘性沉淀物的溶液加熱，優(yōu)選在大約45℃至65℃重新加熱該溶液，更優(yōu)選重新將該溶液加熱至回流；將異丙醇與重新加熱的溶液混和，形成均勻的漿體；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該漿體沉淀包括讓該漿體冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選將該漿體冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用MTBE洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，優(yōu)選將該沉淀物于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得I型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為II型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、7.4、7.7、15.3和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖4所示。II型也可通過其特征差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，基本如圖25所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備I晶型和II晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于異丙醇中形成溶液；和加熱該溶液，優(yōu)選在大約70℃至95℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將MTBE與該溶液合并成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該混和物冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選將該混和物冷卻至約室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用MTBE洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，優(yōu)選將該沉淀物于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得I型和II型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備II晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于乙醇中形成溶液；加熱該溶液，優(yōu)選在大約65℃至90℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將MTBE與所述加熱的溶液合并，并讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選將該溶液冷卻至約室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用MTBE洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，獲得II型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備I晶型和II晶型替米沙坦鈉混和物的方法，包括將替米沙坦鈉溶于乙醇中形成溶液；加熱該溶液，優(yōu)選在大約65℃至90℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將乙醚與所述加熱的溶液混和；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙醚洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物以獲得I晶型和II晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為III型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、4.3和5.1°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖5所示。III型也可通過其特征差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，基本如圖26所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備III晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于甲醇中形成溶液；加熱該溶液，優(yōu)選在大約55℃至75℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將MTBE與所述加熱的溶液合并成混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該混和物冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，獲得III型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為IV型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.5、4.9、7.3、15.2、19.3和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖6所示。IV型也可通過其特征差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，基本如圖27所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備IV晶型替米沙坦鈉的方法，包括干燥XI晶型替米沙坦鈉，形成IV晶型替米沙坦鈉產(chǎn)物。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備IV晶型替米沙坦鈉的方法，包括將替米沙坦鈉溶于甲醇和氫氧化鈉中形成溶液；過濾該溶液；蒸發(fā)該溶液得到殘留物；通過加熱將該殘留物溶于乙醇中，優(yōu)選在大約65℃至90℃加熱該溶液，更優(yōu)選將該溶液加熱至回流；將MTBE與所述加熱的溶液合并；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選將該溶液冷卻至約室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用MTBE洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，獲得IV晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為V型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1，5.2，5.6，7.6，8.0，8.4，11.9，15.9，19.7和23.2°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖7所示。V型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約214℃和259℃處有峰，基本如圖28所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備V晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約95℃至125℃加熱甲苯中的替米沙坦鈉IV晶型，優(yōu)選加熱至回流，形成漿體；讓該漿體沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該漿體沉淀包括讓該漿體冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選將該漿體冷卻至約室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用甲苯洗滌該沉淀物。該過程可進一步包括干燥該洗滌后的沉淀物，優(yōu)選將該沉淀物于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得V晶型替米沙坦鈉產(chǎn)物。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備V晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約95℃至125℃加熱無定形替米沙坦鈉與甲苯的混和物，優(yōu)選將該甲苯混和物加熱至回流，形成漿體；讓該漿體沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該漿體沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃，更優(yōu)選冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用甲苯洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括將該洗滌后的沉淀物(washedfiltrate)于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得V晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為VI型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8和23.5°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖8所示。VI型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約286℃處有峰，基本如圖29所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VI晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約65℃至95℃加熱替米沙坦鈉IV晶型與甲基乙基酮的混和物，優(yōu)選加熱至回流，形成漿體；讓該漿體沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該漿體沉淀包括讓該漿體冷卻至約20-40℃，同時攪拌。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選于室溫下，在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用甲基乙基酮洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括將該洗滌后的沉淀物(washedfiltrate)于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備VI晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約65℃至90℃加熱替米沙坦鈉乙醇溶液，優(yōu)選將替米沙坦鈉加熱至回流，形成溶液；將乙腈與該溶液合并，形成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃，同時攪拌。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選，在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙腈洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括將該洗滌后的沉淀物(washed filtrate)于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VI晶型替米沙坦鈉的方法，包括干燥XII晶型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VI晶型替米沙坦鈉的方法，包括干燥XX晶型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VI晶型替米沙坦鈉的方法，包括將濕的X型替米沙坦鈉于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VI晶型替米沙坦鈉產(chǎn)物。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為VII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.6，10.0，14.8，17.4和20.4°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖9所示。VII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約50℃和173℃處有峰，基本如圖30所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VII晶型替米沙坦鈉的方法，包括加熱二甲亞砜(DMSO)中的替米沙坦鈉，形成溶液，優(yōu)選將該溶液加熱至約75℃至約95℃，更優(yōu)選加熱至約90℃；將乙酸乙酯與已加熱的溶液合并，形成加熱的混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃；和加入乙酸乙酯，同時攪拌。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙酸乙酯洗滌該沉淀物。該方法可進一步包括將該洗滌后的沉淀物(washed filtrate)于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VII晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為VIII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、4.4、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖10所示。VIII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約221℃處有峰，基本如圖31所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備VIII晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約30℃至55℃加熱替米沙坦鈉二氯甲烷溶液，優(yōu)選加熱至回流，形成溶液；將MTBE與該溶液合并，形成混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選于大約室溫下，在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用MTBE洗滌該沉淀物，獲得濕的VIII型替米沙坦鈉。該方法可進一步包括將濕的VIII型替米沙坦鈉于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得VIII型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備VIII晶型替米沙坦鈉的方法，包括在大約30℃至55℃加熱替米沙坦鈉二氯甲烷溶液，優(yōu)選加熱至回流，形成溶液；將正己烷與該溶液合并，形成混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選于大約室溫下，在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用正己烷洗滌該沉淀物，獲得濕的VIII型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為IX型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.7、4.6、6.2和16.4°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖11所示。IX型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約220℃和247℃處有峰，基本如圖32所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備IX晶型替米沙坦鈉的方法，包括干燥VIII晶型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得IX晶型替米沙坦鈉產(chǎn)物。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為X型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.6、6.1、15.0、17.6、20.7和22.1°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖12所示。X型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約177℃和287℃處有峰，基本如圖33所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備X型替米沙坦鈉的方法，包括加熱二甲基甲酰胺中的替米沙坦鈉，形成溶液，優(yōu)選加熱至大約75℃至大約95℃，更優(yōu)選加熱至約90℃；將乙腈與該溶液合并，形成混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙腈洗滌該沉淀物，獲得濕的X型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備X型替米沙坦鈉的方法，包括加熱DMSO中的替米沙坦鈉，形成溶液，優(yōu)選加熱至大約75℃至大約95℃，更優(yōu)選加熱至約90℃；將乙腈與該溶液合并，形成混和物；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃；向該冷卻的混和物中再加入乙腈。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙腈洗滌該沉淀物，獲得濕的X型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為XI型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.2、4.5和5.5°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖13所示。XI型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約83℃、110℃、187℃和214℃處有峰，基本如圖34所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XI型替米沙坦鈉的方法，包括在大約100℃至150℃加熱替米沙坦鈉的1-丁醇溶液，優(yōu)選加熱至回流；將乙醚與該溶液合并，形成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該溶液冷卻，更優(yōu)選讓該溶液冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙醚洗滌該沉淀物，獲得濕的XI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.5、6.0、6.9、16.1、19.5和23.0°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖14所示。XII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約288℃處有峰，基本如圖35所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XII型替米沙坦鈉的方法，包括在大約100℃至150℃加熱替米沙坦鈉的1-丁醇溶液，優(yōu)選加熱至回流；將乙腈與該溶液合并，形成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻，更優(yōu)選讓該溶液冷卻至室溫。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙腈洗滌該沉淀物，獲得濕的XII晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為XIII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.9、4.6、6.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖15所示。XIII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約225℃和287℃處有峰，基本如圖36所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XIII型替米沙坦鈉的方法，包括在大約30℃至55℃加熱替米沙坦鈉的二氯甲烷溶液，優(yōu)選加熱至回流，形成溶液；將乙酸乙酯與該溶液合并，形成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該溶液冷卻至約20℃至40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選于大約室溫下，在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙酸乙酯洗滌該沉淀物，獲得濕的XIII晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XIII型替米沙坦鈉的方法，包括加熱乙醇中的替米沙坦鈉，優(yōu)選在大約65℃至90℃加熱該溶液，優(yōu)選加熱至回流；將丙酮與該溶液混和；讓該溶液沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃；優(yōu)選冷卻至大約室溫；再加入丙酮，同時攪拌。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾，獲得濕的XIII型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XIII型替米沙坦鈉和VI型替米沙坦鈉混和物的方法，包括干燥XIII型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得XIII型替米沙坦鈉和VI型替米沙坦鈉混和物。
本發(fā)明又一實施方案提供了一種定義為XV型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.3、5.0、6.9、8.6和16.0°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖16所示。XV型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約214℃和247℃處有峰，基本如圖37所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XV型替米沙坦鈉的方法，包括在大約55℃至75℃加熱替米沙坦鈉的甲醇溶液，優(yōu)選加熱至回流；將乙酸乙酯與該溶液合并，形成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該溶液冷卻至約20℃至40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物，更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙酸乙酯洗滌該沉淀物，獲得濕的XV晶型替米沙坦鈉，該方法可進一步包括干燥該沉淀物。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XVI型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、16.8和17.5°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖17所示。XVI型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約99℃、186℃、213℃和247℃處有峰，基本如圖38所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XVI型替米沙坦鈉的方法，包括在大約50℃至80℃加熱IV型替米沙坦鈉和四氫呋喃的混和物，優(yōu)選將該IV型替米沙坦鈉加熱至在四氫呋喃中回流，形成漿體；讓該漿體沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該漿體沉淀包括讓該漿體冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用四氫呋喃洗滌該沉淀物，獲得濕的XVI晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XVII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2和20.7°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖18所示。XVII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約247℃處有峰，基本如圖39所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XVII型替米沙坦鈉的方法，包括干燥XVI型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，獲得XVII型替米沙坦鈉。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XVII型替米沙坦鈉的方法，包括在大約50℃至80℃加熱替米沙坦鈉和四氫呋喃形成的溶液，優(yōu)選加熱至回流；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該溶液沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用四氫呋喃洗滌該沉淀物，獲得濕的XVII晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XVIII型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、5.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖19所示。XVIII型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約220℃和253℃處有峰，基本如圖40所示。
本發(fā)明又一實施方案提供了制備XVIII型替米沙坦鈉的方法，包括干燥XIII型替米沙坦鈉，優(yōu)選于真空箱中，在低于約100mmHg的壓力下，于大約室溫下干燥，形成XVIII型替米沙坦鈉。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XIX型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.3、4.7、6.9和7.5°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖20所示。XIX型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約245℃處有峰，基本如圖41所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XIX型替米沙坦鈉的方法，包括加熱二甲基甲酰胺中的替米沙坦鈉，形成溶液；優(yōu)選在大約75℃至約95℃加熱，更優(yōu)選在約90℃加熱；將乙醚與該溶液合并成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混合物沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙醚洗滌該沉淀物，獲得濕的XIX晶型替米沙坦鈉。該方法可進一步包括干燥該沉淀物，獲得XIX型替米沙坦鈉產(chǎn)物。
本發(fā)明另一實施方案提供了一種定義為XX型的替米沙坦鈉晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖在3.5，6.0，6.9，15.6，19.0，20.6和22.4°2θ±0.2°2θ處有峰，基本如圖21所示。XX型也可通過差示掃描量熱法熱分析圖鑒別，圖中約132℃和287℃處有峰，基本如圖42所示。
本發(fā)明另一實施方案提供了制備XX型替米沙坦鈉的方法，包括加熱二甲基甲酰胺中的替米沙坦鈉，形成溶液；優(yōu)選在大約75℃至約95℃加熱，更優(yōu)選在約90℃加熱；將乙酸乙酯與該溶液合并成混和物；讓該混和物沉淀；和回收沉淀物。優(yōu)選讓該混和物沉淀包括讓該溶液冷卻至約20-40℃。優(yōu)選通過過濾回收沉淀物；更優(yōu)選在低于約100mmHg的壓力下進行真空過濾。優(yōu)選用溶劑洗滌該沉淀物，更優(yōu)選用乙酸乙酯洗滌該沉淀物，獲得濕的XX晶型替米沙坦鈉。
本發(fā)明藥物制劑含有無定形替米沙坦鈉，例如本文公開的一種無定形替米沙坦鈉。本發(fā)明還提供了含有替米沙坦鈉的多種晶型的藥物組合物。本發(fā)明藥物制劑含有本文所述替米沙坦鈉活性成分的各種晶型，任選與替米沙坦鈉的其它一種或多種晶型混和。除了活性成分，本發(fā)明藥物制劑可含有一種或多種賦形劑?？蔀槎喾N目的加入賦形劑。
稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，可使含有該組合物的藥物劑型對于患者和護理者而言更容易操作。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avicel)、微粉纖維素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸二鈣二水化物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
壓制成如片劑等劑型的固體藥物組合物可以包含賦形劑，所述賦形劑的功能包括在壓縮后有助于將活性成分與其它賦形劑粘合在一起。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidon、Plasdone)、預膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
壓縮的固體藥物組合物在患者胃中的溶出速度可以通過在該組合物中加入崩解劑來提高。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以改善非壓縮固體組合物的流動性，并提高劑量的準確度?？勺鳛橹鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。
當通過壓縮粉狀組合物制備如片劑的劑型時，該組合物經(jīng)受沖頭和沖模(dye)的壓力。一些賦形劑和活性成分容易粘在沖頭和沖模的表面上，這會使產(chǎn)品產(chǎn)生麻點和其它表面不規(guī)則現(xiàn)象。可以在該組合物中加入潤滑劑以減輕粘附，使產(chǎn)品容易脫模。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調味劑和調味增強劑使劑型更合乎患者口味。本發(fā)明組合物中可包含的藥品所用的一般的調味劑和調味增強劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。
還可以用藥學上可接受的任何著色劑將固體組合物和液體組合物染色，以改善其外觀和/或使患者容易鑒別產(chǎn)品及單位劑量水平。
本發(fā)明的液體藥物組合物中，將替米沙坦鈉和任何其它固體賦形劑懸浮于液體載體，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可以含有乳化劑，使不溶于液體載體中的活性成分或其它賦形劑均勻地分散于該組合物中?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包括，如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜屬、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有粘度增強劑，以改善該產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道的內層。這樣的物質包括阿拉伯膠、海藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸亞丙酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉西黃蓍膠和黃原膠。
可加入甜味劑，如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉化糖以改善味道。
可加入攝入安全水平的防腐劑和螯合劑，如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高儲藏穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以含有緩沖劑，如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或醋酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。制劑學家基于經(jīng)驗，并考慮本領域的標準規(guī)程和參考著作，可以容易地選擇賦形劑，并確定其用量。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒體、聚集體和壓縮組合物。所述制劑包括適合口服給藥、口腔給藥、直腸給藥、腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌內給藥和靜脈內給藥)、吸入給藥和眼內給藥的制劑。雖然在任何特定情況下最適合的給藥方式將依賴于所治療病情的性質和嚴重性，但本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。該制劑可以以單位劑型方便地提供，并按制藥領域熟知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型，如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊劑、錠劑和糖錠，以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是在硬囊殼內或軟囊殼內含有該組合物，優(yōu)選本發(fā)明粉末狀或顆粒狀固體組合物的膠囊劑。該囊殼可以由明膠制成，并任選含有如甘油和山梨醇的增塑劑，和遮光劑或著色劑。
可按照本領域所知的方法將所述活性成分和賦形劑制成組合物和制劑。
可通過濕法制粒制備供壓片或填充膠囊用的組合物。在濕法制粒中，將一些或全部粉末狀的活性成分和賦形劑混合，然后在液體(通常為水)存在下進一步混合，使粉末凝結成顆粒。將所述顆粒過篩和/或磨碎，干燥，然后過篩和/或磨碎成所需大小的顆粒。然后可將該顆粒壓片/壓縮，或者在壓片前加入其它賦形劑，如助流劑和/或潤滑劑。
可通過常規(guī)的干燥混合法制備供壓片的組合物。例如，可將活性成分和賦形劑混合而成的組合物壓縮成塊狀或片狀，然后粉碎成壓縮的顆粒。接著可將壓縮的顆粒壓成片劑。
除了干法制粒，還可以用直接壓縮技術將經(jīng)混合的組合物直接壓制成壓縮的劑型。直接壓縮產(chǎn)生沒有細粒的更加均一的片劑。尤其適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸二鈣二水化物和膠態(tài)二氧化硅。本領域具有直接壓片方面的經(jīng)驗和技術的人員知道如何在直接壓片中正確使用這些及其它賦形劑。
本發(fā)明的膠囊的填充可以包含上述與壓片相關的任何混合和制粒過程，但不經(jīng)歷最終的壓片步驟。
另外，優(yōu)選將無定形替米沙坦鈉制成注射給藥的制劑給予哺乳動物，優(yōu)選人?？蓪o定形替米沙坦鈉制成如粘性液體溶液或混懸液，優(yōu)選澄清溶液，用于注射。該制劑可以含有溶劑。選擇此類溶劑所考慮的因素包括溶劑在各種pH值條件下的理化穩(wěn)定性、粘度(這與可注射性有關)、流動性、沸點、混溶性和純度。適當?shù)娜軇┌ù糢SP、苯甲醇NF、苯甲酸芐酯USP和蓖麻油USP。還可以在制劑中加入其它物質如緩沖劑、增溶劑、抗氧化劑等。Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版。
本發(fā)明還提供了用于對需要治療的哺乳動物進行治療的方法中的無定形替米沙坦鈉藥物組合物和多晶型替米沙坦鈉藥物組合物。替米沙坦是被批準用于高血壓治療的非肽的血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。含有一種或多種形式替米沙坦鈉的本發(fā)明藥物組合物可用于哺乳動物的治療方法中，包括給予患高血壓的哺乳動物治療有效量的這種藥物組合物，所述替米沙坦鈉選自無定形替米沙坦鈉和0型、I至XIII型、XV至XX型晶型替米沙坦鈉。
已參照某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，參考本說明書，其它的實施方案對于本領域技術人員而言將顯而易見。以下實施例詳細描述了本發(fā)明化合物的制備，參考以下實施例進一步闡述本發(fā)明。對本發(fā)明的物質和方法都可進行修改，而不脫離本發(fā)明的范圍，這對本領域技術人員是顯而易見的。
實施例儀器X射線衍射用Scintag X射線粉末衍射儀進行X射線衍射分析，該衍射儀裝有可變的測角器、銅管、固態(tài)檢測器和帶有圓形零背景的圓形的標準樣品支持器。掃描參數(shù)的范圍是約2-40°2θ(±0.2°)，以3°/分鐘的速度連續(xù)掃描。本領域一般技術人員應理解，由于儀器使用、樣品制備或其它因素的差異可能產(chǎn)生試驗結果的差異。
熱分析用Mettler Toledo DSC821e進行差示掃描量熱(DSC)分析，樣品重量約為3-5mg，加熱速度約為10℃/分鐘，使用3孔的坩堝。
實施例1在250ml圓底燒瓶中加入TLM-Me(8克)、無水乙醇(80ml)和NaOH溶液(28％，1.1當量)。將該混和物加熱至回流10.5小時，然后將該混和物分成2份A)加水(40ml)，將乙醇蒸發(fā)。將該水溶液冷凍干燥，獲得無定形的TLM-Na(3.46克)。
B)加無水乙醇(25ml)，將溶劑蒸發(fā)，獲得無定形的TLM-Na(3.25克)。
實施例2在250ml圓底燒瓶中加入替米沙坦(5g)、乙醇(96％，100ml)和氫氧化鈉溶液(47％，0.8ml)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時，將溶劑蒸發(fā)，得到無定形替米沙坦鈉(5.5g)。
實施例3在1L的圓底燒瓶中加入替米沙坦(20g)、乙醇(96％，200ml)和氫氧化鈉溶液(47％，2.2ml)。在室溫下將該混合物攪拌3.5小時，然后過濾得到溶液。將母液蒸發(fā)，得到無定形替米沙坦鈉(20.41g)。
實施例4通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(IV型，3g)溶解于無水乙醇(15ml)中。將己烷(75ml)經(jīng)25分鐘加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌7小時。產(chǎn)生沉淀，將沉淀通過真空過濾分離，并用己烷(10ml)洗滌，得到I型替米沙坦鈉(2.26g)。將該濕的樣品于50℃的真空箱中干燥過夜，得到I型替米沙坦鈉(1.28g，收率43％)。
實施例5在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和無水乙醇(15ml)，將該混和物加熱至回流。將乙酸乙酯(75ml)經(jīng)30分鐘加入，將該溶液冷卻至室溫并攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100ml)，將該混和物攪拌幾小時。
將產(chǎn)物通過真空過濾分離，得到濕的0型替米沙坦鈉(1.87g)。將該樣品于50℃的真空箱中干燥20小時，得到0型替米沙坦鈉(1.44g，收率48％)。
實施例6通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(6g)溶解于異丙醇(20ml)中，將該溶液冷卻至室溫。然后加入甲基叔丁基醚(MTBE)(20ml)，得到粘性的沉淀。將該粘性沉淀再加熱至回流，加入異丙醇(20ml)。1小時后，得到均勻的漿體，將該漿體冷卻至室溫。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并用MTBE(10ml)洗滌，于50℃的真空箱中干燥過夜，得到I型替米沙坦鈉(3g，收率約55％)。
實施例7通過將替米沙坦鈉與異丙醇的混和物加熱至回流，使替米沙坦鈉(無定形，4g)溶解于異丙醇(30ml)中，得到渾濁溶液。然后加入甲基叔丁基醚(MTBE)(100ml)。將該混和物冷卻至室溫。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并用MTBE(7ml)洗滌，于50℃的真空箱中干燥過夜，得到I型和II型替米沙坦鈉的混和物(3.04g，收率約76％)。
實施例8通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(無定形，4g)溶解于無水乙醇(10ml)中。將甲基叔丁基醚(MTBE)(50ml)經(jīng)1.33小時加入，將該混和物冷卻至室溫。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并用MTBE(10ml)洗滌，于50℃的真空箱中干燥過夜，得到II型替米沙坦鈉(3.04g，收率約83％)。
實施例9通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(IV型，3g)溶解于無水乙醇(15ml)中。將乙醚(75ml)經(jīng)1.25小時加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌6小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并用乙醚(10ml)洗滌，得到濕的I型和II型替米沙坦鈉的混和物(4.32g)。然后將該樣品于50℃的真空箱中干燥過夜，得到I型和II型替米沙坦鈉的混和物(2.34g，收率約78％)。
實施例10通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(無定形，4g)溶解于甲醇(10ml)中。將甲基叔丁基醚(50ml)經(jīng)1.5小時加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并于50℃的真空箱中干燥過夜，得到III型替米沙坦鈉(1.9g，收率約45％)。
實施例11將濕的XI型替米沙坦鈉(9.93g)于50℃的真空箱中干燥20小時，得到IV型替米沙坦鈉(2.77g，收率92％)。
實施例12在2L的圓底燒瓶中加入替米沙坦(80g)、無水乙醇(800ml)和氫氧化鈉溶液(47％，8.83ml)。在室溫下將該溶液攪拌2小時，過濾并蒸發(fā)。通過加熱至回流，將殘留物(88.68g)溶解于無水乙醇(200ml)中。將甲基叔丁基醚(MTBE)(1L)經(jīng)3.5小時加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌約1小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用MTBE(40ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥16.5小時，得到IV型替米沙坦鈉(79.45g，收率95％)。
實施例13在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和甲苯(100ml)，將該漿體加熱至回流。將該漿體攪拌3小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用甲苯(10ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥21小時，得到V型替米沙坦鈉(2.62g，收率87％)。
實施例14在250ml的圓底燒瓶中加入無定形替米沙坦鈉(3g)和甲苯(60ml)，將該混和物加熱至回流，形成漿體。將該漿體攪拌1小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用甲苯(5ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥21小時，得到V型替米沙坦鈉(2.46g，收率82％)。
實施例15在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和甲苯(60ml)，將該混和物加熱至回流，形成漿體。將該漿體攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用甲苯(5ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥23小時，得到V型替米沙坦鈉(2.86g，收率95％)。
實施例16在250ml的圓底燒瓶中加入IV型替米沙坦鈉(3g)和甲基乙基酮(100ml)，將該混和物加熱至回流，形成漿體。將該漿體攪拌2.5小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用甲基乙基酮(10ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥21小時，得到VI型替米沙坦鈉(2.72g，收率91％)。
實施例17通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(IV型，3g)溶解于無水乙醇(15ml)中。將乙腈(75ml)在50分鐘內加入。再過10分鐘后，將該混和物冷卻至室溫并攪拌6小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙腈(3.5ml)洗滌，并于50℃的真空箱中干燥13小時，得到VI型替米沙坦鈉(1.06g，收率35％)。
實施例18將XII型替米沙坦鈉(4.22g)于50℃的真空箱中干燥20小時，得到VI型替米沙坦鈉(2.1g，收率70％)。
實施例19將XX型替米沙坦鈉(2.97g)于50℃的真空箱中干燥過夜，得到VI型替米沙坦鈉(1.85g，收率62％)。
實施例20將濕的X型替米沙坦鈉(4.33g)于50℃的真空箱中干燥16小時，得到VI型替米沙坦鈉(2.37g，收率80％)。
實施例21將濕的X型替米沙坦鈉(2.29g)于50℃的真空箱中干燥17小時，得到VI型替米沙坦鈉(1.62g，收率63％)。
實施例22在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二甲亞砜(15ml)，將該混和物加熱至75℃。將乙酸乙酯(92ml)經(jīng)35分鐘加入，將該溶液冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(150ml)，將該混和物攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙酸乙酯(6ml)洗滌，得到濕的VII型替米沙坦鈉，并于50℃的真空箱中干燥24小時，得到VII型替米沙坦鈉(收率98.7％)。
實施例23在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二氯甲烷(40ml)，將該混和物加熱至回流。將甲基叔丁基醚(MTBE)(92ml)在35分鐘內加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用MTBE(4ml)洗滌，得到濕的VIII型替米沙坦鈉，并于50℃的真空箱中干燥24小時，得到VIII型替米沙坦鈉(收率98.8％)。
實施例24在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二氯甲烷(40ml)，將該混和物加熱至回流。將正己烷(100ml)經(jīng)35分鐘加入，將該混和物冷卻至室溫并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用正己烷(4ml)洗滌，得到VIII型替米沙坦鈉(3.77g)。
實施例25將VIII型替米沙坦鈉(3.21g)于50℃的真空箱中干燥24小時，得到IX型替米沙坦鈉(2.57g，收率100％)。
實施例26在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二甲基甲酰胺(15ml)，將該混和物加熱至90℃，使替米沙坦鈉溶解。將乙腈(75ml)在10分鐘內加入。溫度下降至68℃，將該混和物冷卻至室溫并攪拌2小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙腈(10ml)洗滌，得到濕的X型替米沙坦鈉(4.94g)。
實施例27在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二甲亞砜(15ml)，將該混和物加熱至90℃，使替米沙坦鈉溶解。將乙腈(75ml)在20分鐘內加入，并將該混和物冷卻至室溫。再加入乙腈(50ml)并將該混和物攪拌2小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙腈(2ml)洗滌，得到濕的X型替米沙坦鈉(2.68g)。
實施例28在250ml的圓底燒瓶中加入IV型替米沙坦鈉(3g)和1-丁醇(15ml)，將該混和物加熱至回流，使替米沙坦鈉溶解。加入乙醚(75ml)，溫度下降至41℃，將該混和物冷卻至室溫并攪拌2小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙醚(10ml)洗滌，得到濕的XI型替米沙坦鈉。
實施例29在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(無定形，3g)和1-丁醇(15ml)，將該混和物加熱至回流，使替米沙坦鈉溶解。加入乙腈(75ml)，溫度下降至70℃，將該混和物冷卻至室溫并攪拌2小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙腈(10ml)洗滌，得到濕的XII型替米沙坦鈉(4.83g)。
實施例30在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二氯甲烷(40ml)，將該混和物加熱至回流，使替米沙坦鈉溶解。將乙酸乙酯(150ml)經(jīng)15分鐘加入，溫度下降至55℃，將該混和物冷卻至室溫并攪拌19小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙酸乙酯(10ml)洗滌，得到濕的XIII型替米沙坦鈉(9.12g)。
實施例31在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和無水乙醇(15ml)，將該混和物加熱至回流。將丙酮(75ml)經(jīng)50分鐘加入。溫度下降至58℃，將該溶液冷卻至室溫并攪拌過夜。加入丙酮(100ml)，將該混和物再次攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，得到濕的XIII型替米沙坦鈉(2.06g)。
實施例32將XIII型替米沙坦鈉(1.92g)于50℃的真空箱中干燥24小時，得到XIII型和VI型替米沙坦鈉的混和物(1.13g，收率40％)。
實施例33在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和甲醇(12ml)，將該混和物加熱至回流，使替米沙坦鈉溶解。將乙酸乙酯(70ml)經(jīng)10分鐘加入。該溶液冷卻至室溫而沒有產(chǎn)生沉淀。加入乙酸乙酯(200ml)，將該混和物攪拌24小時。
產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙酸乙酯(10ml)洗滌，得到濕的XV型替米沙坦鈉，于50℃的真空箱中干燥24小時，得到XV型替米沙坦鈉(1.7g，收率57％)。
實施例34在250ml的圓底燒瓶中加入IV型替米沙坦鈉(3g)和四氫呋喃(45ml)，加熱至回流，形成漿體。將該漿體攪拌1小時，然后冷卻至室溫，并攪拌2小時。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用四氫呋喃(10ml)洗滌，得到濕的XVI型替米沙坦鈉。
實施例35將濕的XVI型替米沙坦鈉(5.39g)于50℃的真空箱中干燥22小時，得到XVII型替米沙坦鈉(2.44g，收率81％)。
實施例36將XIII型替米沙坦鈉(8.74g)于50℃的真空箱中干燥24小時，得到XVIII型替米沙坦鈉(2.82g，收率94％)。
實施例37在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二甲基甲酰胺(15ml)，將該混和物加熱至90℃，使替米沙坦鈉溶解。將乙醚(75ml)在5分鐘內加入。溫度下降至41℃，混和物在0.5小時后冷卻至室溫，并攪拌3小時。
產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙醚(10ml)洗滌，得到濕的XIX型替米沙坦鈉，于50℃的真空箱中干燥24小時，得到XIX型替米沙坦鈉(1.9g，收率63％)。
實施例38在250ml的圓底燒瓶中加入替米沙坦鈉(IV型，3g)和二甲基甲酰胺(15ml)，將該混和物加熱至90℃，使替米沙坦鈉溶解。將乙酸乙酯(75ml)經(jīng)20分鐘加入。溫度下降至68℃，將混和物冷卻至室溫，并攪拌過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙酸乙酯(10ml)洗滌，得到濕的XX型替米沙坦鈉(3.5g)。
實施例39通過加熱至回流，使替米沙坦鈉(無定形，3g)溶解于四氫呋喃(20ml)中。10分鐘后，沉淀出現(xiàn)，將該混和物在回流狀態(tài)下再攪拌0.5小時。將該混和物冷卻至室溫并攪拌3天。產(chǎn)物通過真空過濾分離，并用四氫呋喃(6ml)洗滌，于50℃的真空箱中干燥21小時，得到XVII晶型替米沙坦鈉(收率35.5％)。
權利要求
1.一種無定形替米沙坦鈉。
2.一種晶型替米沙坦鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖的峰位置選自以下的組2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3和22.3°2θ±0.2°2θ；4.1、5.0、6.2、7.0和15.2°2θ±0.2°2θ；4.6、7.4、7.7、15.3和22.4°2θ±0.2°2θ；4.0、4.3和5.1°2θ±0.2°2θ；4.5、4.9、7.3、15.2、19.3和22.4°2θ±0.2°2θ；4.1、5.2、5.6、7.6、8.0、8.4、11.9、15.9、19.7和23.2°2θ±0.2°2θ；6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8和23.5°2θ±0.2°2θ；5.6、10.0、14.8、17.4和20.4°2θ±0.2°2θ；4.0、4.4、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ；3.7、4.6、6.2和16.4°2θ±0.2°2θ；3.6、6.1、15.0、17.6、20.7和22.1°2θ±0.2°2θ；4.2、4.5和5.5°2θ±0.2°2θ；3.5、6.0、6.9、16.1、19.5和23.0°2θ±0.2°2θ；3.9、4.6、6.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ；4.3、5.0、6.9、8.6和16.0°2θ±0.2°2θ；4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、16.8和17.5°2θ±0.2°2θ；4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2和20.7°2θ±0.2°2θ；4.7、5.0、6.3和6.8°2θ±0.2°2θ；4.3、4.7、6.9和7.5°2θ±0.2°2θ；和3.5、6.0、6.9、15.6、19.0、20.6和22.4°2θ±0.2°2θ。
3.一種替米沙坦鈉藥物組合物，該組合物由權利要求1和權利要求2任一項的一種或多種形式的替米沙坦鈉和至少一種賦形劑制成。
4.一種治療哺乳動物的方法，包括給予患有高血壓的哺乳動物治療有效量的權利要求3的藥物組合物。
5.用于治療的權利要求1和權利要求2任一項的替米沙坦鈉。
6.用于治療高血壓的權利要求1和權利要求2任一項的替米沙坦鈉。
7.權利要求1和權利要求2任一項的替米沙坦鈉在生產(chǎn)治療高血壓的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了(式(I))的無定形替米沙坦鈉及其制備方法。還提供了晶型O至晶型XIII和晶型XV至晶型XX的替米沙坦鈉多晶型物及其制備方法。還提供了替米沙坦鈉無定形物的藥物組合物和多晶型物的藥物組合物，或無定形物與多晶型物的混和物的藥物組合物，以及對需要該治療的哺乳動物進行治療的方法。
文檔編號A61P9/12GK101068792SQ200580038059
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權日2004年11月3日
發(fā)明者S·韋策爾, N·佩爾曼, S·阿夫哈-麥丹, E·吉爾博亞 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司