專利名稱：4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]氨基]－2－嘧啶基]氨基]芐腈的鹽酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈鹽酸鹽的藥用組合物及其制備。
WO 03/16306公開抑制HIV復(fù)制的嘧啶衍生物，其中包括4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈及其藥學(xué)上可接受的鹽。WO 04/0162581公開4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的制備方法。
4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，尤其是E-異構(gòu)體，對(duì)野生型HIV及HIV的耐藥毒株和多重耐藥毒株(即已對(duì)本領(lǐng)域已知藥物產(chǎn)生抗性的毒株)，具有優(yōu)良的抑制HIV復(fù)制的活性。因此該化合物有可能成為開發(fā)HIV感染治療藥物的良好候選化合物。
然而，高藥理活性、良好的藥理學(xué)曲線不是決定化合物可以成為藥物的唯一要素。良好的候選藥物優(yōu)選也應(yīng)該具有穩(wěn)定的化學(xué)及物理性質(zhì)；應(yīng)該具有可接受的毒性曲線；應(yīng)該具有可接受的生物利用度。
化合物的生物利用度影響給藥所需化合物的劑量，以便達(dá)到該化合物在患者體內(nèi)的治療有效濃度。相對(duì)于生物利用度較高的化合物，生物利用度低的化合物需要給予較高的劑量。需要較高劑量的可能后果可包括不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加；劑型尺寸增加；給藥頻率增加。這些因素可影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的依從性。治療依從性為影響HIV治療效果的最重要因素之一。給藥頻率增加和藥丸尺寸增加可導(dǎo)致治療依從性降低，從而降低治療效果。
因此，在設(shè)計(jì)HIV治療的藥物時(shí)，優(yōu)選具有可接受的生物利用度的活性化合物。
預(yù)定口服給藥化合物的生物利用度取決于化合物在水中的溶解性，以及化合物的滲透性(其通過(guò)腸膜被吸收的能力)。
基于藥物水溶性和腸滲透性對(duì)藥物分類的科學(xué)準(zhǔn)則為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System或BCS)。根據(jù)BCS，藥物分類如下第1類高溶解性-高滲透性第2類低溶解性-高滲透性第3類高溶解性-低滲透性第4類低溶解性-低滲透性具有低溶解性或低滲透性(第2至4類)的化合物經(jīng)口給予時(shí)，其生物利用度低。
游離堿4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈可歸為BCS第2類化合物，因此在水中溶解度低。4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈不僅顯示在水中溶解度低，而且在酸性環(huán)境中溶解度也低。所以，以常規(guī)固體劑型口服給藥時(shí)，可預(yù)期生物利用度低。
當(dāng)遇到預(yù)定經(jīng)口給予的BCS第2類化合物時(shí)，制藥技術(shù)人員會(huì)轉(zhuǎn)向?qū)で蟾纳苹衔锶芙庑缘目赡苄裕缤ㄟ^(guò)制備適當(dāng)?shù)柠}。4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈也遵循這條途徑。所制備的鹽顯示出水中溶解性和HCl中溶解性僅有稍許改善。所制備的鹽仍然屬于BCS第2類。因此，也可預(yù)期所制備鹽的生物利用度低。
意外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的鹽酸鹽，尤其是它的E-異構(gòu)體與其游離堿相比具有顯著改善的體內(nèi)生物利用度。事實(shí)上，以固體劑型給予本發(fā)明的鹽具有與以口服PEG 400溶液給予游離堿的生物利用度相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)生物利用度。由于體內(nèi)生物利用度增加，無(wú)需復(fù)雜的制劑技術(shù)便可配制該鹽酸鹽。
也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的鹽酸鹽無(wú)吸濕性，并且在不同的濕度和溫度條件下化學(xué)和物理穩(wěn)定。
附圖描述

圖1為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型A的IR光譜。
圖2為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖3為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型B干燥狀態(tài)的IR光譜。
圖4為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型B干燥狀態(tài)的X-射線粉末衍射圖譜。
圖5為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型C的IR光譜。
圖6為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的多晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖7為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的假多晶型D的IR光譜。
圖8為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的假多晶型D的X-射線粉末衍射圖譜。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的鹽酸(HCl)鹽、其N-氧化物或立體異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物、其N-氧化物或立體異構(gòu)體
本發(fā)明式(I)化合物的N-氧化物形式將包含其中一個(gè)或幾個(gè)叔氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(I)化合物。
上文中使用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”定義為式(I)化合物和N-氧化物可能具有的所有可能的立體異構(gòu)體。除非另外提及或說(shuō)明，化合物的化學(xué)命名表示式(I)化合物及其N-氧化物所有可能的立體異構(gòu)體混合物，以及基本上無(wú)其它異構(gòu)體的各單一異構(gòu)體。式(I)化合物的立體異構(gòu)體顯然包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)化合物可存在氰基乙烯基鏈雙鍵的2種立體構(gòu)型，即E(Entgegen)構(gòu)型(E-異構(gòu)體)和Z(Zusammen)構(gòu)型(Z異構(gòu)體)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知術(shù)語(yǔ)E和Z。
式(I)化合物的特定實(shí)施方案為E-異構(gòu)體，即式(I-a)化合物 式(I)化合物的另一個(gè)特定實(shí)施方案為Z-異構(gòu)體，即式(I-b)化合物
本文中無(wú)論何時(shí)提及E-異構(gòu)體，指純E-異構(gòu)體或其中E-異構(gòu)體優(yōu)勢(shì)存在的E-異構(gòu)體與Z-異構(gòu)體的任何異構(gòu)體混合物，即含有超過(guò)50％或尤其超過(guò)80％E-異構(gòu)體，或更尤其超過(guò)90％E-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。尤其有意義的是基本上無(wú)Z-異構(gòu)體的E-異構(gòu)體。該上下文中基本上無(wú)指無(wú)或幾乎無(wú)Z-異構(gòu)體的E-Z-混合物，如含高達(dá)90％，尤其95％或甚至98％或99％E-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。
本文中無(wú)論何時(shí)提及Z-異構(gòu)體，指純Z-異構(gòu)體或其中Z-異構(gòu)體優(yōu)勢(shì)存在的Z-異構(gòu)體與E-異構(gòu)體的任何異構(gòu)體混合物，即含有超過(guò)50％或尤其超過(guò)80％Z-異構(gòu)體，或更尤其超過(guò)90％Z-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。尤其有意義的是基本上無(wú)E-異構(gòu)體的Z-異構(gòu)體。該上下文中基本上無(wú)指無(wú)或幾乎無(wú)E-異構(gòu)體的E-Z-混合物，如含多達(dá)90％，尤其95％或甚至98％或99％Z-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明鹽的多晶型物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
藥用化合物的多晶型物對(duì)那些涉及合適劑型開發(fā)中的化合物可能是重要的，因?yàn)槿绻摱嗑臀镌谂R床和穩(wěn)定性研究期間不能保持穩(wěn)定，則所用或測(cè)量的準(zhǔn)確劑量在一批與下一批之間可能不一致。一旦藥用化合物制備使用，確定各劑型釋放的多晶型物，以確保制備過(guò)程使用相同的多晶型物且包含在各劑量中的藥物量相同是重要的。因此，必須確保提供單一的多晶型物或者多晶型物的一些已知組合。另外，某些多晶型物可顯示增加的熱力學(xué)穩(wěn)定性，可能比其它多晶型物更適合包含在藥物制劑中。如本文使用，本發(fā)明化合物的多晶型物為相同的化學(xué)實(shí)體，但晶體排列不同。
本發(fā)明的鹽能夠形成的溶劑加成形式(溶劑化物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。此類形式的實(shí)例為如水合物、醇化物等。本文中溶劑化物也稱為假多晶型物。優(yōu)選為無(wú)水鹽。
本發(fā)明的特定實(shí)施方案為式(I-a)化合物即(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl的特定多晶型物或假多晶型物。
式(I-a)化合物的第一種特定多晶型物在本文中稱為晶型A(見圖1和2)。
式(I-a)化合物的第二種特定晶型在本文中稱為晶型B。晶型B可以兩種狀態(tài)存在干態(tài)(多晶型)和濕態(tài)(假多晶型)。僅給出干態(tài)晶型B的特征(見圖3和4)。
式(I-a)化合物的第三種特定多晶型物在本文中稱為晶型C(見圖5和6)。
式(I-a)化合物的第四種特定假多晶型物在本文中稱為形式D(見圖7和8)。
式(I-a)化合物的優(yōu)選多晶型物為晶型A。
下文無(wú)論何時(shí)使用，術(shù)語(yǔ)“式(I)、(I-a)或(I-b)化合物”將也包括N-氧化物、立體異構(gòu)體和多晶型物或假多晶型物。特別重要的為式(I)化合物的立體化學(xué)純形式。優(yōu)選的式(I)化合物為式(I-a)化合物。
式(I)、(I-a)或(I-b)化合物可通過(guò)在合適的溶劑如合適的酸如乙酸的存在下，使相應(yīng)的游離堿與鹽酸(HCl)反應(yīng)而制備。
式(I)、(I-a)或(I-b)化合物具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性。它們能抑制HIV，尤其是HIV-1的復(fù)制。HIV(人類免疫缺陷病毒)為人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病原因。HIV病毒優(yōu)先感染人T-4細(xì)胞，并破壞它們或改變它們的正常功能，尤其是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)功能。結(jié)果，感染的患者出現(xiàn)T-4細(xì)胞數(shù)目永久性減少，而且其行為反常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能抗擊感染和腫瘤，HIV感染患者通常因機(jī)會(huì)感染如肺炎或因癌癥死亡。與HIV感染有關(guān)的其它病癥包括血小板減少癥(thrombocytopaenia)、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和特征為進(jìn)行性脫髓鞘，導(dǎo)致癡呆和癥狀如進(jìn)行性發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)和定向障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。此外，HIV感染也與周圍神經(jīng)病、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)綜合征(ARC)有關(guān)。
本發(fā)明化合物也顯示對(duì)耐藥和多重耐藥HIV毒株，尤其是耐藥和多重耐藥HIV-1毒株具有活性，更特別是，本發(fā)明化合物顯示出對(duì)于對(duì)一種或多種本領(lǐng)域已知非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑獲得抗藥性的HIV毒株，尤其是HIV-1毒株具有活性。本領(lǐng)域已知非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為那些除本發(fā)明化合物外的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，尤其為已上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
WO 03/16306中描述了4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的抑制HIV復(fù)制的活性，其通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。
由于本發(fā)明化合物的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)，尤其是它們的抗HIV性質(zhì)，特別是它們的抑制HIV-1復(fù)制的活性，本發(fā)明化合物可用于治療HIV感染個(gè)體并預(yù)防這些感染。通常，本發(fā)明化合物可用于治療感染病毒的溫血哺乳動(dòng)物，病毒的存在由或取決于逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)?？捎帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的病癥，尤其是與HIV和其他病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的病癥包括AIDS、AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引發(fā)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化。因此，式(I)、(I-a)或(I-b)化合物可用作藥物。
因此，本發(fā)明化合物可用作抗上述病癥的藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括給予感染HIV的患者抗與HIV和其他病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是HIV-1相關(guān)病癥有效的量。特別是，本發(fā)明化合物可用于制備藥物，該藥物用于治療或預(yù)防HIV感染，優(yōu)選治療HIV感染。
鑒于本發(fā)明化合物的效用，也提供治療遭受病毒感染、特別是HIV感染的哺乳動(dòng)物，包括人類的方法；或者提供預(yù)防溫血哺乳動(dòng)物包括人類遭受病毒感染、特別是HIV感染的方法。所述方法包括給予，優(yōu)選經(jīng)口給予包括人類的哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明的鹽。
由于與相應(yīng)的游離堿比較，本發(fā)明化合物具有較高的生物利用度，因此經(jīng)藥用組合物給藥后也可獲得治療有效的血漿水平，所述藥用組合物包含鹽的量比相應(yīng)游離堿所需的少。所以，可減小藥用組合物的大小或者可降低給藥頻率。
因此，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該藥用組合物含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分。
本發(fā)明也涉及包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分的藥用組合物，條件是該組合物不含恩曲他濱(emtricitabine)和富馬酸替諾福韋酯(tenofovir diisoproxylfumarate)。
特別是，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分，條件是該組合物不含有一種或多種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
為給藥目的，可將本發(fā)明式(I)、(I-a)或(I-b)化合物配制成各種藥用組合物。作為可引用的合適組合物，所有組合物通常用于全身給藥。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，作為活性成分的有效量式(I)、(I-a)或(I-b)化合物與藥學(xué)上可接受的載體充分混合，根據(jù)給藥所需制劑的形式，載體可采用多種形式。這些藥用組合物理想的為尤其適用于經(jīng)口給予的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時(shí)，可采用任何常用的藥物介質(zhì)，如在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況，可采用如水、二醇類、油類、醇類等；或者在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況，可采用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然可采用固體藥用載體。對(duì)于腸胃外用組合物，盡管載體可包括其他成分如助溶劑，但是通常包含無(wú)菌水，至少大部分無(wú)菌水。例如，可制備注射用溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射用混懸劑，在該情形中可采用合適的液體載體、懸浮劑等。也包括用于臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含促滲劑和/或適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合，該添加劑不會(huì)對(duì)皮膚帶來(lái)重大的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)皮膚給藥，和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以各種方式給予，如以透皮貼劑、以定點(diǎn)方式(spot-on)、以軟膏劑給予。本發(fā)明的鹽也可通過(guò)本領(lǐng)域?yàn)榻?jīng)該方式給藥采用的方法和制劑，經(jīng)吸入或吹入給予。因此，通常本發(fā)明的鹽可以溶液、混懸液或干粉的形式給予肺。為了經(jīng)口或鼻吸入或吹入來(lái)釋放溶液、混懸液或干粉而開發(fā)的任何系統(tǒng)，均適用于本發(fā)明化合物的給藥。
本發(fā)明化合物也可以滴劑形式局部給藥，尤其是滴眼劑。所述滴眼劑可為溶液劑或混懸劑形式。為了釋放作為滴眼劑的溶液或混懸液而開發(fā)的任何系統(tǒng)均適用于本發(fā)明化合物的給藥。
WO 2004/069812通過(guò)引用結(jié)合到本文中，其中描述了嘧啶衍生物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈及其藥學(xué)上可接受的鹽，預(yù)防經(jīng)伴侶間性交或相關(guān)親密接觸而感染HIV的能力。因此，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物為適合施用于性交部位或可發(fā)生相關(guān)密切接觸的部位的形式，所述部位有如生殖器、直腸、口、手、下腹、大腿，尤其是陰道和口，且包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分。特別是，本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物為適合施用于性交部位或可發(fā)生相關(guān)密切接觸的部位的形式，所述部位有如生殖器、直腸、口、手、下腹、大腿，尤其是陰道和口，且包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分，條件是該組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者。更特別是，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物為適合施用于性交部位或可發(fā)生相關(guān)密切接觸的部位的形式，所述部位有如生殖器、直腸、口、手、下腹、大腿，尤其是陰道和口，且包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分，條件是該組合物不含一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。酌情可引用特別合適的組合物，所有的組合物通常用于施用至陰道、直腸、口和皮膚，如凝膠劑、膠凍劑、乳膏劑、軟膏劑、膜劑、海綿、泡沫劑、陰道內(nèi)環(huán)、宮頸帽、直腸或陰道用栓劑、陰道或直腸或口頰片劑、漱口劑。為了制備這些藥用組合物，將有效量的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體充分混合，所述載體根據(jù)給藥的形式可采用多種形式。為了增加這些藥用組合物在給藥部位的停留時(shí)間，在組合物中可最好包含生物粘附劑，尤其是生物粘附聚合物。生物粘附劑可定義為粘附至活生物表面如粘膜或皮膚組織上的材料。
因此，本發(fā)明也涉及含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分的藥用組合物，其特征在于藥用組合物生物粘附至施用部位。施用部位優(yōu)選為陰道、直腸、口或皮膚，最優(yōu)選為陰道。特別是，本發(fā)明也涉及含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物生物粘附至施用部位，條件是該組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者。更特別是，本發(fā)明也涉及含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物生物粘附至施用部位，條件是該組合物不含有一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
為了給藥容易且劑量均勻，將上述藥用組合物配制成單位劑型尤其有利。本文使用的單位劑型指適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分，以及所需藥物載體。這些單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑袋(powder packets)、糯米紙囊劑、栓劑、注射用溶液劑或混懸劑等，及其分離的多劑量形式(multiples)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，精確的劑量和給藥頻率取決于所治療的具體病癥；所治療病癥的嚴(yán)重程度；具體患者的年齡、體重、性別、病癥程度和一般身體狀況以及個(gè)體可能服用的其他藥物。此外，根據(jù)所治療患者的響應(yīng)和/或根據(jù)醫(yī)師處方本發(fā)明化合物的評(píng)估，顯然所述有效日劑量可減少或增加。
本發(fā)明藥用組合物可在獨(dú)立于患者進(jìn)食的一天內(nèi)任何時(shí)間給予。優(yōu)選，于患者進(jìn)食后給予本發(fā)明組合物。
本發(fā)明目的實(shí)施方案涉及口服藥用組合物，即適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分；特別是，本發(fā)明涉及口服藥用組合物，即適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分，條件是該組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者，更特別是涉及適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物作為活性成分，條件是該組合物不含一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
特別是口服藥用組合物為固體口服藥用組合物，更特別是為片劑或膠囊劑，甚至更特別是為片劑。本發(fā)明片劑可配制成每天一次的片劑。
本發(fā)明藥用組合物優(yōu)選包含式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的那些量相當(dāng)于約5至約500mg相應(yīng)游離堿4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈、其E或Z異構(gòu)體，更優(yōu)選相當(dāng)于約10mg至約250mg相應(yīng)游離堿，還更優(yōu)選相當(dāng)于約20mg至約200mg相應(yīng)游離堿。優(yōu)選本發(fā)明藥用組合物包含式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的那些量相當(dāng)于25mg、50mg、75mg、100mg或150mg相應(yīng)游離堿(堿當(dāng)量)。
上文或下文中使用的術(shù)語(yǔ)“約”涉及數(shù)值x的含義，如x±10％。
式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的粒度優(yōu)選小于50μm，更優(yōu)選小于25μm，還更優(yōu)選小于20μm。粒度進(jìn)一步優(yōu)選約15μm或更小，或約12μm或更小，或約10μm或更小，或約5μm或更小。最優(yōu)選粒度范圍在約0.2至約15μm之間，或在約0.2至約10μm之間。
本發(fā)明藥用組合物優(yōu)選包含潤(rùn)濕劑。至于本發(fā)明組合物中的潤(rùn)濕劑，可使用適合在藥用組合物中使用的生理上耐受的任何潤(rùn)濕劑。
本領(lǐng)域熟知潤(rùn)濕劑為兩親性化合物；它包含極性親水性部分以及非極性疏水性部分。
術(shù)語(yǔ)“親水性”或“疏水性”為相對(duì)術(shù)語(yǔ)。
潤(rùn)濕劑的相對(duì)親水性或疏水性可由其親水-親油平衡值(HLB值)表示。低HLB值的潤(rùn)濕劑歸為“疏水性”潤(rùn)濕劑，而高HLB值的潤(rùn)濕劑歸為“親水性”潤(rùn)濕劑。作為經(jīng)驗(yàn)法則，一般認(rèn)為HLB值大于約10的潤(rùn)濕劑是親水性潤(rùn)濕劑；一般認(rèn)為HLB值小于約10的潤(rùn)濕劑是疏水性潤(rùn)濕劑。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含親水性潤(rùn)濕劑。應(yīng)理解潤(rùn)濕劑的HLB值僅大概指示潤(rùn)濕劑的親水性/疏水性。具體潤(rùn)濕劑的HLB值可根據(jù)測(cè)定HLB值所用的方法而變化；可根據(jù)其商業(yè)來(lái)源而變化；批次與批次間也有變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地辯別適用于本發(fā)明藥用組合物的親水性潤(rùn)濕劑。
本發(fā)明潤(rùn)濕劑可為陰離子、陽(yáng)離子、兩性離子或非離子潤(rùn)濕劑，優(yōu)選后者。本發(fā)明潤(rùn)濕劑也可為兩種或多種潤(rùn)濕劑的混合物。
在本發(fā)明組合物中使用的合適潤(rùn)濕劑在下面列出。應(yīng)強(qiáng)調(diào)所列潤(rùn)濕劑僅為舉例說(shuō)明、代表性的，并非窮盡性的。因此本發(fā)明不限于以下列舉的潤(rùn)濕劑。在本發(fā)明組合物中也可使用潤(rùn)濕劑的混合物。
可用于本發(fā)明的合適潤(rùn)濕劑包含a)聚乙二醇脂肪酸單酯，包括月桂酸、油酸、硬脂酸、蓖麻油酸(ricinoic acid)等與PEG 6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、32、40、45、50、55、100、200、300、400、600等的酯，例如PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻油酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Cithrol、Algon、Kessco、Lauridac、Mapeg、Cremophor、Emul gante、Nikkol、Myrj、Crodet、Albunol、Lactomul)；b)聚乙二醇脂肪酸二酯，包含月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸等與PEG-8、10、12、20、32、400等的二酯，例如PEG-8二月桂酸酯或二硬脂酸酯、PEG-10二棕櫚酸酯、PEG-12二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-20二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-32二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-400二油酸酯或二硬脂酸酯；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Mapeg、Polyalso、Kessco、Cithrol)；c)聚乙二醇脂肪酸單酯和二酯混合物，如PEG 4-150單月桂酸酯和二月桂酸酯、PEG 4-150單油酸酯和二油酸酯、PEG 4-150單硬脂酸酯和二硬脂酸酯等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Kessco)；d)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，如PEG-20甘油月桂酸酯或甘油硬脂酸酯或甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯或甘油油酸酯、PEG-15甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Tagat、Glycerox L、Capmul)；e)醇-油酯交換產(chǎn)物，包含醇或多元醇如甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、季戊四醇等與天然油和/或氫化油或油溶性維生素如蓖麻油、氫化蓖麻油、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K；食用植物油如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油、扁桃仁油等的酯，例如PEG-20蓖麻油或氫化蓖麻油或玉米油甘油酯或扁桃仁油甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25氫化蓖麻油或三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或氫化蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或氫化蓖麻油或棕櫚仁油、PEG-45氫化蓖麻油、PEG-50蓖麻油或氫化蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或氫化蓖麻油或玉米油甘油酯或扁桃仁油甘油酯、PEG-80氫化蓖麻油、PEG-100蓖麻油或氫化蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰PEG甘油酯、生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Emalex、Cremophor、Emulgante、Eumulgin、Nikkol、Thornley、Simulsol、Cerex、Crovol、Labrasol、Softigen、Gelucire、維生素E TPGS)；f)聚甘油脂肪酸酯，包含聚甘油脂肪酸酯如聚甘油-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油-10單油酸酯和二油酸酯、聚甘油多聚蓖酸酯等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Nikkol Decaglyn、Caprol或Polymuls)；g)甾醇衍生物，包含甾醇的聚乙二醇衍生物，如PEG-24膽固醇醚、PEG-30膽甾烷醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為SolulanTM或Nikkol BPSH)；h)聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯，如PEG-10脫水山梨醇月桂酸酯、PEG-20脫水山梨醇單月桂酸酯或脫水山梨醇三硬脂酸酯或脫水山梨醇單油酸酯或脫水山梨醇三油酸酯或脫水山梨醇單異硬脂酸酯或脫水山梨醇單棕櫚酸酯或脫水山梨醇單硬脂酸酯、PEG-4脫水山梨醇單月桂酸酯、PEG-5脫水山梨醇單油酸酯、PEG-6脫水山梨醇單油酸酯或脫水山梨醇單月桂酸酯或脫水山梨醇單硬脂酸酯、PEG-8脫水山梨醇單硬脂酸酯、PEG-30脫水山梨醇四油酸酯、PEG-40脫水山梨醇油酸酯或脫水山梨醇四油酸酯、PEG-60脫水山梨醇四硬脂酸酯、PEG-80脫水山梨醇單月桂酸酯、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086)等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為L(zhǎng)iposorb、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)；i)聚乙二醇烷基醚，如PEG-10油基醚或十六烷基醚或硬脂基醚、PEG-20油基醚或十六烷基醚或硬脂基醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(laureth-23)、PEG-100硬脂基醚等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Volpo、Brij)；j)糖酯，如蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯或單棕櫚酸酯或單月桂酸酯等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Sucro酯、Crodesta、蔗糖單月桂酸酯)；k)聚乙二醇烷基苯酚，如PEG-10-100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15-100辛基苯酚醚(Triton N系列)等；1)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，如泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆288等；(屬于該類的潤(rùn)濕劑如稱為Synperonic PE、Pluronic、Emkalyx、LutrolTM、Supronic、Monolan、Pluracare、Plurodac)；m)離子潤(rùn)濕劑，包括陽(yáng)離子、陰離子和兩性離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽，如油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、肉豆蔻酸鈉、棕櫚酸鈉、sodium state、蓖麻油酸鈉等；例如膽汁鹽，如膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉等；例如磷脂，如蛋黃卵磷脂/大豆卵磷脂、羥基化卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸等；例如磷酸酯，如聚氧乙烯-10油基醚磷酸二乙醇銨、脂肪醇或乙氧基化脂肪醇與磷酸或酸酐的酯化產(chǎn)物；例如羧酸酯(鹽)，如琥珀?；瘑胃视王?、硬脂基(stearyl)富馬酸鈉、硬脂?；肩晁釂熙?stearoyl propylene glycol hydrogen succinate)、單/二乙?；剖岬膯?和二甘油酯、檸檬酸的單-和二甘油酯、脂肪酸甘油乳酸酯、脂肪酸乳酸酯、硬脂?；?2-乳酸鈣/鈉、硬脂?；樗徕}/鈉、藻酸鹽、丙二醇藻酸酯、醚羧酸酯(鹽)等；例如硫酸酯(鹽)和磺酸酯(鹽)，如乙氧基化烷基硫酸酯(鹽)、烷基苯硫酸酯(鹽)、α-烯烴磺酸酯(鹽)、酰基羥乙基磺酸酯(鹽)、?；；撬狨?鹽)、烷基甘油醚磺酸酯(鹽)、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等；例如陽(yáng)離子潤(rùn)濕劑，如溴化十六烷基三銨、溴化癸基三甲銨、溴化十六烷基三甲銨、氯化十二烷基銨、烷基芐基二甲基銨鹽、二異丁基苯氧乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(十二烷基甜菜堿)、乙氧基化胺(聚氧乙烯-15椰子胺)等。
在上述合適的潤(rùn)濕劑名單中，列出了不同的可能性，例如PEG-20油基醚或十六烷基醚或硬脂基醚，這將表示PEG-20油基醚和PEG-20十六烷基醚和PEG-20硬脂基醚。因此，例如PEG-20蓖麻油或氫化蓖麻油或玉米油甘油酯或扁桃仁甘油酯必須讀成PEG-20蓖麻油和PEG-20氫化蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯和PEG-20扁桃仁甘油酯。
在本發(fā)明組合物中優(yōu)選的潤(rùn)濕劑為十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉，或?qū)儆诰垡叶济撍嚼娲贾舅狨ヮ惖臐?rùn)濕劑，例如稱為吐溫的潤(rùn)濕劑，如吐溫20、60、80。潤(rùn)濕劑最優(yōu)選為吐溫20。
在本發(fā)明組合物中，潤(rùn)濕劑存在的濃度優(yōu)選相對(duì)于組合物總重量為約0.01％至約5％重量，優(yōu)選為約0.1％至約3％重量，更優(yōu)選為約0.1％至約1％重量。在本發(fā)明組合物中潤(rùn)濕劑使用的量可取決于組合物中式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的存在量或式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的粒度。量越多或粒度越小，可能需要越多潤(rùn)濕劑。
在本發(fā)明固體口服藥用組合物的情況，如片劑或膠囊劑，組合物還可進(jìn)一步包含有機(jī)聚合物。
有機(jī)聚合物在組合物的制備期間可用作粘合劑。
本發(fā)明組合物中使用的有機(jī)聚合物可為生理上可耐受的任何水溶性合成、半合成或非合成有機(jī)聚合物。
因此，例如聚合物可以為天然聚合物如多糖或多肽或其衍生物，或?yàn)楹铣删酆衔锶缇郗h(huán)氧烷(如PEG)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮等。當(dāng)然也可使用混合的聚合物，如嵌段共聚物和糖肽。
聚合物適宜的分子量在500D-2MD之間，于20℃2％水溶液時(shí)，適宜的表觀粘度為1-15,000mPa.s。例如水溶性聚合物可選自-烷基纖維素，如甲基纖維素；-羥烷基纖維素，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；-羥烷基烷基纖維素，如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素(如HPMC 2910 15mPa.s；HPMC 2910 5mPa.s)；-羧烷基纖維素，如羧甲基纖維素；-羧烷基纖維素堿金屬鹽，如羧甲基纖維素鈉；-羧烷基烷基纖維素，如羧甲基乙基纖維素；-羧烷基纖維素酯；-淀粉，如淀粉1551；-果膠，如羧甲基支鏈淀粉鈉；-甲殼質(zhì)衍生物，如脫乙酰殼多糖；-肝素和類肝素；-多糖，如藻酸、其堿金屬及銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、黃芪膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠；-聚丙烯酸及其鹽；-聚異丁烯酸及其鹽、異丁烯酸酯共聚物；-聚乙烯醇；
-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；-聚環(huán)氧烷，如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，例如泊洛沙姆和泊洛沙胺(poloxamines)。
藥學(xué)上可接受的并具有如前文定義的恰當(dāng)物理化學(xué)性質(zhì)的未列舉聚合物，同樣適合用于制備本發(fā)明組合物。
有機(jī)聚合物優(yōu)選為淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或纖維素醚，如PVPK29-32、PVP K90、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
所述HPMC含足夠的羥丙基和甲氧基，以使其具有水溶性。具有約0.8至約2.5的甲氧基取代度和約0.05至約3.0的羥丙基摩爾取代度的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度指纖維素分子中每葡糖酐單元存在的甲醚基的平均數(shù)目。羥丙基摩爾取代度指已與纖維素分子中各葡糖酐單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。優(yōu)選的HPMC為羥丙甲纖維素291015mPa.s或羥丙甲纖維素29105mPa.s，尤其優(yōu)選羥丙甲纖維素291015mPa.s。羥丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素在美國(guó)收錄名稱(United States Adopted Name)(見Martindale，TheExtra Pharmacopoeia，第29版，第1435頁(yè))中的名稱。在四位數(shù)字“2910”中，前面兩位數(shù)字表示甲氧基的大約百分比，第三和第四位數(shù)字表示羥基丙氧基的大概百分比組成；15mPa.s或5mPa.s為表示2％水溶液于20℃的表觀粘度值。
在本發(fā)明組合物中，有機(jī)聚合物適合存在的量可最高達(dá)約10％重量，優(yōu)選約0.1％至約5％，更優(yōu)選約0.5％至約3％重量(相對(duì)于組合物的總重量)。
在本發(fā)明固體口服藥用組合物的情況，如片劑或膠囊劑，該組合物還可進(jìn)一步包含稀釋劑和/或助流劑。
藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、硫酸鈣、包括硅化微晶纖維素的微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、一水乳糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、蔗糖、可壓糖、粉砂糖、可以Microcelac買到的一水乳糖與微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物、可以Prosolv買到的微晶纖維素與膠體二氧化硅(98∶2)共處理的噴霧干燥混合物。優(yōu)選一水乳糖、微晶纖維素或硅化微晶纖維素。
藥學(xué)上可接受的助流劑包括滑石粉、膠體二氧化硅、淀粉、硬脂酸鎂。優(yōu)選膠體二氧化硅。
在片劑的情況，組合物也可以進(jìn)一步包含崩解劑和潤(rùn)滑劑。
藥學(xué)上可接受的崩解劑包括淀粉、離子交換樹脂如安伯來(lái)特(Amberlite)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、改性纖維素膠如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如Ac-di-Sol)、淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、改性玉米淀粉、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、藻酸、藻酸鹽、粉狀纖維素。
藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂。
此外，本發(fā)明片劑可包括其他任選的賦形劑，如矯味劑、甜味劑和著色劑。
基于組合物的總重量計(jì)，本發(fā)明固體藥用組合物可包含(％重量)(a)5-50％式(I)、(I-a)或(I-b)化合物；(b)0.01-5％潤(rùn)濕劑；(c)40-92％稀釋劑；(d)0.1-5％助流劑。
基于片芯的總重量計(jì)，本發(fā)明片劑可包含(％重量)(a)5-50％式(I)、(I-a)或(I-b)化合物；(b)0.01-5％潤(rùn)濕劑；(c)40-92％稀釋劑；(d)0-10％聚合物；
(e)2-10％崩解劑；(f)0.1-5％助流劑；(g)0.1-1.5％潤(rùn)滑劑。
可按本領(lǐng)域已知包衣方法任選將本發(fā)明片劑包薄膜衣。薄膜衣片比未包衣的片芯更易吞咽，更易與其他片劑區(qū)別—尤其當(dāng)薄膜衣包含染料或顏料時(shí)，可減少粘性，此外可改善穩(wěn)定性(延長(zhǎng)有效期)，例如因?yàn)榘驴杀Ｗo(hù)活性成分免受光線的影響。薄膜衣優(yōu)選為即釋的包衣。薄膜衣可包含成膜聚合物，并任選包含增塑劑或顏料。合適的成膜聚合物實(shí)例為羥丙基甲基纖維素，合適的增塑劑實(shí)例為聚乙二醇如聚乙二醇3000或6000或者甘油三乙酸酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可買到藥物片劑用的合適包衣材料。薄膜衣優(yōu)選為不透明的薄膜衣。合適的包衣材料實(shí)例為Opadry，尤其是OpadryII白色包衣粉?？赏ㄟ^(guò)直接壓片或濕法制粒制備本發(fā)明片劑。
因此，本發(fā)明也涉及制備含式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的片劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將活性成分、崩解劑和任選的助流劑與稀釋劑一起干混；(ii)任選將潤(rùn)滑劑與步驟(i)中所得混合物混合；(iii)于干燥狀態(tài)，將步驟(i)或(ii)中所得混合物壓縮成片劑；和(iv)任選將步驟(iii)中所得片劑包薄膜衣。
本發(fā)明也涉及制備含式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的片劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將活性成分和部分稀釋劑干混；(ii)將粘合劑和潤(rùn)濕劑溶于粘合劑溶液溶劑中，制備粘合劑溶液；(iii)將步驟(ii)中所得粘合劑溶液噴在步驟(i)中所得混合物上；(iv)干燥步驟(iii)中所得濕粉末，然后過(guò)篩并任選混合；(v)將其余的稀釋劑部分、崩解劑和任選的助流劑混入步驟(iv)中所得混合物中；(vi)向步驟(v)所得混合物中任選加入潤(rùn)滑劑；
(vii)將步驟(vi)所得混合物壓縮成片劑；(viii)任選將步驟(vii)所得片劑包薄膜衣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)了解用于上述方法的最合適設(shè)備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可改進(jìn)上述制備本發(fā)明片劑的通用方法，例如于上述指定步驟以外的其他步驟加入某些組分。
本發(fā)明式(I)、(I-a)或(I-b)化合物可單獨(dú)使用或與其他治療藥物，如抗病毒藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)合使用，以治療病毒感染。它們也可單獨(dú)使用或與其他預(yù)防藥物聯(lián)合使用，以預(yù)防病毒感染。本發(fā)明化合物可用于疫苗和在長(zhǎng)期內(nèi)防止個(gè)體感染病毒的方法中?；衔锟蓡为?dú)，或以與疫苗中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑常規(guī)使用一致的方式與其他抗病毒藥物一起用于這些疫苗。因此，本發(fā)明化合物可與疫苗中常規(guī)采用的藥學(xué)上可接受的助劑組合，以預(yù)防有效量給予，以在延長(zhǎng)期間內(nèi)保護(hù)個(gè)體免受HIV感染。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的組合也可用作藥物。因此，本發(fā)明也涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含(a)式(I)、(I-a)或(I-b)化合物，和(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，作為在抗HIV治療中同時(shí)、分別或序貫使用的聯(lián)合制劑。不同的藥物可與藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑。因此，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物含藥學(xué)上可接受的載體，(a)治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物以及(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。特別是，本發(fā)明也涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含(a)式(I)、(I-a)或(I-b)化合物，和(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，作為在抗HIV治療中同時(shí)、分別或序貫使用的聯(lián)合制劑，條件是該組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者。更特別是，本發(fā)明也涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含(a)式(I)、(I-a)或(I-b)化合物，和(b)一種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，作為在抗HIV治療中同時(shí)、分別或序貫使用的聯(lián)合制劑，條件是一種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物不同于核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。不同的藥物可與藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑。因此，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物含藥學(xué)上可接受的載體，(a)治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物以及(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。特別是，本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體，和(a)治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物以及(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，條件是該組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者。本發(fā)明也涉及藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體，和(a)治療有效量的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物以及(b)一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，條件是所述一種或多種其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物不同于核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
所述其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物為已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，如蘇拉明、噴他脒、胸腺噴丁、栗精胺、右旋糖酐(硫酸右旋糖酐)、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉)；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如齊多夫定(3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(2′，3′-二脫氧肌苷；ddI)、扎西他濱(二脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′，3′-二脫氧-3′-硫胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷，d4T)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、恩曲他濱((-)FTC)、外消旋FTC等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮)、依法韋侖、地拉韋啶、TMC-120、TMC-125等；TIBO(四氫-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)-類化合物，如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(H)-硫酮；α-APA(α-苯氨基苯基乙酰胺)類化合物，如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式-激活蛋白抑制劑，例如TAT-抑制劑，如RO-5-3335或REV抑制劑等；蛋白酶抑制劑如茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋(ABT-378)、奈非那韋、安普奈韋、TMC-114、BMS-232632、VX-175等；融蛋白抑制劑，如T-20、T-1249等；CXCR4受體拮抗劑，如AMD-3100等；病毒整合酶抑制劑；核苷酸-樣逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如替諾福韋、二磷酸替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)等；核糖核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲等；CCR5拮抗劑，如ancriviroc、鹽酸aplaviroc、vicriviroc。
通過(guò)與靶向病毒生命周期中不同事件的其它抗病毒藥物一起給予本發(fā)明化合物，可增強(qiáng)這些化合物的治療作用。如上所述的聯(lián)合治療在抑制HIV復(fù)制方面發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，因?yàn)槁?lián)合藥物的各成分作用于HIV復(fù)制的不同位點(diǎn)。與單一療法藥物給藥相比，這些聯(lián)合藥物的使用可降低理想治療或預(yù)防作用所需常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物所給予的劑量。這些聯(lián)合藥物可降低或消除常規(guī)單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的副作用，同時(shí)不會(huì)干擾各藥物的抗病毒活性。這些聯(lián)合藥物減少對(duì)單一藥物治療耐藥的可能性，同時(shí)將任何相關(guān)毒性降到最小。這些聯(lián)合藥物也可增加常規(guī)藥物的功效，而不會(huì)增加相關(guān)毒性。
本發(fā)明化合物也可與以下免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合給藥如左旋咪唑、溴匹立明、抗-人α干擾素抗體、干擾素α、白介素2、甲硫氨酸腦啡肽、二硫代氨基甲酸二乙酯、腫瘤壞死因子、納曲酮等；抗生素，如依西酸噴他脒(pentamidine isethiorate)等；擬膽堿藥，如他克林、利凡斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏等；NMDA通道阻斷劑如美金剛，以預(yù)防或抗與HIV感染如AIDS和ARC相關(guān)的感染和疾病或疾病癥狀，如癡呆。
盡管本發(fā)明集中于本發(fā)明化合物預(yù)防或治療HIV感染的用途，但是本發(fā)明化合物也可用作其他病毒的抑制劑，這些病毒在它們的生命周期中依賴必要事件的類似逆轉(zhuǎn)錄酶。
實(shí)驗(yàn)部分A.式(I-a)化合物的合成a)將10.99kg(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈和57升乙酸(2L/mol)在制備容器中加熱至90℃。將溶液于95℃過(guò)濾，并用3L乙酸(0.21L/mol)洗滌。于80℃加入2.973升鹽酸(1.1摩爾/摩爾)。于85℃緩慢加入60升水(2L/摩爾)。將混合物緩緩冷卻至25℃，用5.4升水洗滌兩次，于50℃干燥。粉碎所得產(chǎn)物。得到式(I-a)化合物晶型A。
b)將約150mg式(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈.HCl化合物和500ml丙酮在燒杯中加熱至回流。于室溫下，使所得部分結(jié)晶。在空氣流下蒸發(fā)溶劑，直至得到干燥產(chǎn)物。得到式(I-a)化合物晶型B。
c)將73.29kg(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈和300升乙酸(2L/摩爾)在制備容器中加熱至104℃。將溶液于100℃過(guò)濾。于91.4℃加入19.8升鹽酸(1.1摩爾/摩爾)。于70℃，緩慢加入150升水(2L/摩爾)。將混合物緩慢冷卻至20℃，用75升水洗滌兩次，并于75℃干燥。粉碎所得產(chǎn)物。得到式(I-a)化合物晶型C。
d)將10.99kg(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈和57升乙酸(2L/摩爾)在制備容器中加熱至93℃。將溶液于100℃過(guò)濾，用3L乙酸(0.21L/mol)洗滌。于85℃加入2.973升鹽酸(1.1摩爾/摩爾)。于85℃-65℃之間緩緩加入60升水(2L/摩爾)。將混合物緩慢冷卻至19.5℃，用5.4升水洗滌兩次，并于50℃干燥。粉碎所得產(chǎn)物。將230mg該產(chǎn)物與1ml水混合，并于室溫下打漿1天。得到式(I-a)化合物形式D。
B.式(I-a)化合物的特征下面列出了晶型A、晶型B、晶型C和形式D的紅外光譜和X-射線粉末衍射(XRPD)特征分析的結(jié)果。也列出了晶型A的差示掃描量熱法(DSC)分析結(jié)果。
紅外光譜KBr分散體將待分析化合物與堿金屬鹵化物混合，壓成片(Ph.Eur.)。
儀器 Nicolet Magna 560 FTIR分光光度計(jì)掃描次數(shù)32分辨率 1cm-1波長(zhǎng)范圍4000-400cm-1基線校正是檢測(cè)器 DTGS，帶KBr窗分束器 Ge，在KBr上堿金屬鹵化物KBr(溴化鉀)粉末XRD在帶PW3040型發(fā)生器的PW3050/60型Philips X′PertPRO MPD衍射儀上進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRPD)分析。該儀器裝備有PW3373/00型Cu LFF X-射線管。
將待分析化合物鋪在零背景樣品架上。
設(shè)備參數(shù)發(fā)生器電壓45kV發(fā)生器電流強(qiáng)度40mA衍射幾何學(xué)Bragg-Brentano載物臺(tái)(stage) 旋轉(zhuǎn)載物臺(tái)(spinner stage)測(cè)定條件掃描模式 連續(xù)掃描范圍 3-50°2θ步長(zhǎng) 0.01675°/步計(jì)數(shù)時(shí)間 29.845秒/步旋轉(zhuǎn)器旋轉(zhuǎn)時(shí)間1秒放射類型 CuKα射線波長(zhǎng) 1.54056入射光束路徑衍射光束路徑程序發(fā)散狹縫 15mm長(zhǎng)防散射屏蔽 +Soller狹縫0.04rad Soller狹縫0.04rad光束掩模15mmNi濾光器 +(beam mask)防散射狹縫1° 檢測(cè)器X′Celerator光束刀(beam knife) +差示掃描量熱法將約3mg待分析化合物轉(zhuǎn)移至標(biāo)準(zhǔn)鋁制TA-Instrument樣品盤中。用合適的蓋子將樣品盤密封，在配備了RCS冷卻單元的TA-Instruments Q1000 MTDSC上記錄DSC曲線。使用以下參數(shù)初始溫度20℃加熱速度10℃/min最終溫度350℃氮?dú)饬魉?0ml/min結(jié)果晶型A-IR晶型A特征在于在約2217、1652、1497、1435、1338、1199和550cm-1有典型吸收帶的FTIR光譜。
在1631、1596、1537、1504、1249、1214、1179、1152和1070cm-1可觀察到其它吸收帶。(見圖1)。
晶型A-XRPD晶型A的特征在于2-θ位置9.7°±0.2°、13.5°±0.2°和15.0°±0.2°的典型衍射峰。晶型A的特征還在于在2-θ位置9.1°±0.2°、11.0°±0.2°、14.6°±0.2°、22.0°±0.2°、25.0°±0.2°、25.3°±0.2°和26.7°±0.2°的X-射線粉末衍射峰。(見圖2)(強(qiáng)度可因影響強(qiáng)度的處理，最重要的是樣品處理過(guò)程而出現(xiàn)變化)晶型A-DSC
晶型A熔化時(shí)分解。伴隨分解的熔化起始溫度為約250℃，在約286℃開始熔融。
晶型B晶型B可以兩種狀態(tài)存在干態(tài)和濕態(tài)。僅給出干態(tài)晶型B的特征。
晶型B-IR晶型B特征在于在約2227、2220、1599、1500、1440、1341、1209、549和544cm-1有典型吸收帶的FTIR光譜。
在約1656、1538、1518、1270、1179、1152和1070cm-1可觀察到其它吸收帶。(見圖3)。
晶型B-XRPD晶型B的特征在于2-θ位置4.5°±0.2°、8.8°±0.2°和12.5°±0.2°的典型衍射峰。晶型B的特征還在于在2-θ位置10.3°±0.2°、14.7°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°和26.1°±0.2°的X-射線粉末衍射峰(見圖4)。(強(qiáng)度可因影響強(qiáng)度的處理，最重要的是樣品處理過(guò)程而出現(xiàn)變化)。
晶型C-IR晶型C特征在于在約2221、1654、1502、1239、1193和546cm-1有典型吸收帶的FTIR光譜。
在約1627、1580、1537、1492、1216、1173、1157和1084cm-1可觀察到其它吸收帶。(見圖5)。
晶型C-XRPD晶型C的特征在于2-θ位置11.9°±0.2°、14.3°±0.2°和22.3°±0.2°的典型衍射峰。晶型C的特征還在于在2-θ位置12.8°±0.2°、18.5°±0.2°、21.2°±0.2°、24.3°±0.2°和26.0°±0.2°的X-射線粉末衍射峰(見圖6)。(強(qiáng)度可因影響強(qiáng)度的處理，最重要的是樣品處理過(guò)程而出現(xiàn)變化)。
形式D-IR形式D特征在于在約2218、1657、1506、1448、1357、1220和547cm-1有典型吸收帶的FTIR光譜。
在約1620、1597、1565、1247、1214、1179、1152和1073cm-1可觀察到其它吸收帶。(見圖7)。
形式D-XRPD形式D的特征在于2-θ位置6.6°±0.2°、11.6°±0.2°和17.1°±0.2°的典型衍射峰。形式D的特征還在于在2-θ位置15.0°±0.2°、19.2°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和29.8°±0.2°的X-射線粉末衍射峰(見圖8)。(強(qiáng)度可因影響強(qiáng)度的處理，最重要的是樣品處理過(guò)程而出現(xiàn)變化)。
C.溶解度數(shù)據(jù)表1列出了游離堿(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈以及式(I-a)化合物的溶解度數(shù)據(jù)。
表1
游離堿以及HCl鹽在水和0.01N HCl中溶解性差。游離堿以及HCl鹽可歸為BCS第2類化合物。游離堿在PEG 400中的溶解度顯著增加。
D.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)a)化學(xué)穩(wěn)定性式(I-a)化合物(晶型A)在不同的濕度和溫度條件下貯存。貯存后，用高效液相色譜(HPLC)分析鹽的雜質(zhì)百分率。
結(jié)果收集在下面表2中?？赏茢喑龌衔锘瘜W(xué)上穩(wěn)定。
表2
說(shuō)明-＝未測(cè)試RT＝室溫RH＝相對(duì)濕度也發(fā)現(xiàn)該化合物不吸濕。
b)物理穩(wěn)定性研究了在不同濕度和溫度條件下貯存6周后，式(I-a)化合物(晶型A)晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。采用表2中描述的相同條件。
貯存后，用紅外光譜分析化合物。
觀察到晶體結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，顯示該化合物晶體穩(wěn)定。
也研究了式(I-a)化合物(晶型A)于5℃和25℃/80％RH下貯存1年后的穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該化合物物理穩(wěn)定。
E.片劑舉例說(shuō)明本發(fā)明的片劑組合物有組合物1a片芯式(I-a)化合物27.5mg(即25mg堿當(dāng)量)一水乳糖 242.0mg羥丙甲纖維素2910 15mPa.s 5.6mg聚山梨醇酯20 1.4mg微晶纖維素 52.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 17.5mg膠體二氧化硅 1.05mg硬脂酸鎂 2.45mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉14mg純化水*80μl組合物1b片芯式(I-a)化合物27.5mg(即25mg堿當(dāng)量)一水乳糖 52.25mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 1.40mg
聚山梨醇酯200.35mg微晶纖維素 13.125mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4.375mg硬脂酸鎂1.00mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 4mg純化水*適量組合物1c片芯式(I-a)化合物 27.5mg(即25mg堿當(dāng)量)一水乳糖56.97mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 1.75mg聚山梨醇酯200.35mg硅化微晶纖維素 16.83mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5mg硬脂酸鎂1.10mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 4.4mg純化水*適量組合物1d片芯式(I-a)化合物27.5mg(即25mg堿當(dāng)量)一水乳糖 55.145mg聚乙烯吡咯烷酮 3.25mg聚山梨醇酯20 0.35mg硅化微晶纖維素 16.605mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.05mg硬脂酸鎂 1.10mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉4.4mg純化水*適量組合物2a片芯式(I-a)化合物110mg(即100mg堿當(dāng)量)一水乳糖 159.5mg羥丙甲纖維素2910 15mPa.s 5.6mg聚山梨醇酯 201.4mg微晶纖維素 52.5mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17.5mg膠體二氧化硅 1.05mg硬脂酸鎂 2.45mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 14mg純化水*80μl組合物2b片芯式(I-a)化合物 110mg(即100mg堿當(dāng)量)一水乳糖 209.00mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 5.6mg聚山梨醇酯20 1.4mg微晶纖維素52.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17.5mg硬脂酸鎂 4.00mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 16mg純化水*適量組合物2c
片芯式(I-a)化合物110mg(即100mg堿當(dāng)量)一水乳糖 227.88mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 7.00mg聚山梨醇酯20 1.4mg硅化微晶纖維素 67.32mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 22.00mg硬脂酸鎂 4.40mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉17.6mg純化水*適量組合物2d片芯式(I-a)化合物110mg(即100mg堿當(dāng)量)一水乳糖 220.58mg聚乙烯吡咯烷酮 13.00mg聚山梨醇酯20 1.4mg硅化微晶纖維素 66.42mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24.2mg
硬脂酸鎂4.40mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 17.6mg純化水*適量組合物3a片芯式(I-a)化合物 55mg(即50mg堿當(dāng)量)一水乳糖214.5mg羥丙甲纖維素2910 15mPa.s5.6mg聚山梨醇酯201.4mg微晶纖維素 52.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 17.5mg膠體二氧化硅1.05mg硬脂酸鎂2.45mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 14mg純化水*80μl組合物3b片芯
式(I-a)化合物55mg(即50mg堿當(dāng)量)一水乳糖 104.50mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 2.80mg聚山梨醇酯20 0.70mg微晶纖維素 26.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.75mg硬脂酸鎂 2.00mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉8.00mg純化水*適量組合物3c片芯式(I-a)化合物55mg(即50mg堿當(dāng)量)一水乳糖 113.94mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 3.50mg聚山梨醇酯20 0.70mg硅化微晶纖維素 33.66mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 11.0mg硬脂酸鎂 2.20mg
片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 8.80mg純化水*適量組合物3d片芯式(I-a)化合物 55mg(即50mg堿當(dāng)量)一水乳糖110.29mg聚乙烯吡咯烷酮 6.50mg聚山梨醇酯200.70mg硅化微晶纖維素 33.21mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.1mg硬脂酸鎂2.20mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 8.80mg純化水*適量組合物4片芯式(I-a)化合物 82.5mg(即75mg堿當(dāng)量)一水乳糖165.435mg聚乙烯吡咯烷酮 9.75mg聚山梨醇酯201.05mg
硅化微晶纖維素49.815mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18.15mg硬脂酸鎂 3.30mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 13.2mg純化水*適量組合物5a片芯式(I-a)化合物 165mg(即150mg堿當(dāng)量)一水乳糖 330.87mg聚乙烯吡咯烷酮19.5mg聚山梨醇酯20 2.1mg硅化微晶纖維素99.63mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉36.30mg硬脂酸鎂 6.6mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 19.80mg純化水*適量組合物5b片芯式(I-a)化合物 165mg(即150mg堿當(dāng)量)一水乳糖 341.82mg羥丙甲纖維素2910 5mPa.s 10.5mg聚山梨醇酯20 2.1mg
硅化微晶纖維素100.98mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉33.00mg硬脂酸鎂 6.6mg片薄膜衣OpadryII白色包衣粉 19.80mg純化水*適量*在最終的片劑中不存在。
上述片劑經(jīng)以下方法制備將羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯20溶解在純化水(適量)中，然后將所述溶液噴在由晶型A和一水乳糖的混合物組成的流化粉末上。干燥所得顆粒，過(guò)篩并與微晶纖維素或硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和任選的膠體二氧化硅混合。加入硬脂酸鎂后，將粉末混合物壓成片劑，然后用OpadryII白色包衣粉在純化水中的懸浮液將片劑包薄膜衣。
在上述組合物中，微晶纖維素優(yōu)選為AvicelPH101，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉優(yōu)選為Ac-Di-Sol；硅化微晶纖維素優(yōu)選為ProsolvHD90；聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選為PVP K29-32。
F.體內(nèi)生物利用度研究A)為了研究式(I-a)化合物的體內(nèi)生物利用度，在雄性小獵犬(beagle dogs)中進(jìn)行研究。
將式(I-a)化合物口服給藥后的生物利用度與游離堿靜脈內(nèi)給藥后的生物利用度進(jìn)行了比較。
用于靜脈內(nèi)給藥的制劑為(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈游離堿的75％PEG 400/25％無(wú)菌水溶液，給藥劑量為1.25mg/kg。
用于口服給藥的制劑為
-(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈游離堿的PEG 400溶液(組I)；-含7.67％(w/w)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)游離堿、0.18％(w/w)十二烷基硫酸鈉、0.18％(w/w)二氧化硅、91.97％(w/w)粒狀一水乳糖的膠囊劑(0號(hào)；紅色囊帽-紅色囊體)(組II)；-含8.36％(w/w)式(I-a)化合物、0.18％(w/w)十二烷基硫酸鈉、0.18％(w/w)二氧化硅、91.28％(w/w)粒狀一水乳糖的膠囊劑(0號(hào)；紅色囊帽-紅色囊體)(組III)。
(％w/w基于膠囊的內(nèi)容物)不同制劑以5mg堿當(dāng)量/Kg的劑量水平口服給藥?；谑孪葴y(cè)定的動(dòng)物體重制備制劑。使用給藥前體重，并按平均5mg堿當(dāng)量/Kg計(jì)算每種制劑的準(zhǔn)確給藥劑量。
于給藥后0(＝初始劑量)、0.5、1、2、4、6、8、24、32、48和72小時(shí)，從頸靜脈采血樣(4ml，在EDTA上)。采樣后，立即將血樣置于融冰上并避光。在5℃下，將血樣以約1900xg離心10分鐘，使血漿分離。分離血漿樣品，于采集血樣后2小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)移至第二管中，并于≤-18℃保存直至分析使用。在所有時(shí)間內(nèi)，將血樣避光，并置于融冰上或≤-18℃下。
通過(guò)已確定的LC-MS/MS研究方法，測(cè)定4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)的血漿濃度。在與HPLC-泵(Agilent)和自動(dòng)進(jìn)樣器(Interscience)聯(lián)用的API-3000MS/MS(Applied Biosystems)上進(jìn)行LC-MS/MS分析。
計(jì)算各制劑的平均(n＝2)血漿濃度和各取樣時(shí)間。測(cè)定峰血漿濃度(Cmax)、相應(yīng)的峰時(shí)間(Tmax)和AUC0-t(其中t為對(duì)應(yīng)于定量限以上最終可測(cè)濃度的時(shí)間點(diǎn))。以AUC0-t的和計(jì)算外推至無(wú)窮的曲線下面積(AUC0-inf)，其中β為消除速率常數(shù)的Ct/β由末期血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的對(duì)數(shù)線性回歸確定。計(jì)算所有制劑的平均(n＝2)PK參數(shù)。將口服給藥后劑量-歸一化的平均AUC0-inf值除以靜脈內(nèi)給藥后劑量-歸一化的平均AUC0-inf值，得到4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)的絕對(duì)生物利用度(Fabs)估計(jì)值，這用于所有口服制劑。
上述研究得到的結(jié)果總結(jié)在表3中。
表3
從以上結(jié)果可以得出結(jié)論當(dāng)以固體劑型給予時(shí)，與相應(yīng)游離堿4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)相比，式(I-a)化合物具有顯著更好的生物利用度。式(I-a)化合物的生物利用度與游離堿以口服PEG 400溶液給藥的生物利用度相當(dāng)。
B)也研究了式(I-a)化合物在人體內(nèi)的口服生物利用度。
健康受試者接受2種治療。
治療A25mg/ml游離堿(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的100％PEG 400溶液。
治療B上文描述的組合物2a的片劑。
在一組12名受試者中，各受試者接受三個(gè)單劑量，各單劑量相當(dāng)于100mg游離堿(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈。在各治療周期的第1天給予各劑量。
在三種治療期間，受試者(n＝12)隨機(jī)接受進(jìn)食條件下單劑量的治療A、禁食階段單劑量的治療B和進(jìn)食條件下單劑量的治療B，各治療間隔至少2周的間歇期(wash-out)。在各治療期間經(jīng)口給予單劑量100mg(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈堿或等同物后，測(cè)定(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈在血漿中的216小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)曲線。為了測(cè)定血漿(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈濃度，于給藥前及給予研究藥物后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、32、48、72、96、120、144、168和216小時(shí)抽血(每位受試者每次給藥總計(jì)有19個(gè)樣品)。
當(dāng)在進(jìn)食條件下研究藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，于進(jìn)食條件下給予各受試者三個(gè)劑量中的兩個(gè)，即在給予治療A或治療B前的10分鐘內(nèi)進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)化的早餐。對(duì)于‘禁食’條件，在給予研究藥物之前，受試者必須禁食至少10小時(shí)。當(dāng)于禁食條件下研究藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，給予研究藥物4.5小時(shí)后，受試者在午餐時(shí)接受他們的首次食物(只有治療B如此)。
特別是，在第1天，允許受試者進(jìn)入研究機(jī)構(gòu)(testing facility)，除了直到攝取藥物前2小時(shí)允許進(jìn)水外，受試者禁食過(guò)夜至少10小時(shí)。對(duì)于在進(jìn)食條件下隨機(jī)接受治療A或治療B的受試者，在研究機(jī)構(gòu)中吃完標(biāo)準(zhǔn)化早餐后10分鐘內(nèi)給予試驗(yàn)藥物。對(duì)于在禁食狀態(tài)下隨機(jī)接受治療B的受試者，在禁食過(guò)夜至少10小時(shí)后，服用試驗(yàn)藥物而不進(jìn)食。
標(biāo)準(zhǔn)化早餐由四片面包、兩片火腿或奶酪、黃油、果醬和兩杯除去咖啡因的咖啡或加牛奶和/或糖的茶組成。在試驗(yàn)護(hù)士或研究員監(jiān)督下，在20分鐘內(nèi)吃完該標(biāo)準(zhǔn)餐。
對(duì)于所有受試者，在9a.m.-11a.m之間，試驗(yàn)藥物與約200mL的水一起給予。從給藥后2小時(shí)開始，允許所有受試者進(jìn)水。給藥后4.5小時(shí)提供午餐，給藥后10小時(shí)提供晚餐。晚餐后，允許受試者恢復(fù)他們的日常飲食。第2天，在采集給藥后24小時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)樣品后，受試者從研究機(jī)構(gòu)出來(lái)，8小時(shí)后回到機(jī)構(gòu)，并于第3、4、5、6、7、8和10天重復(fù)前述過(guò)程以作進(jìn)一步評(píng)估。更詳細(xì)地講，為了測(cè)定血漿(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈濃度，于給藥前及給予研究藥物后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、32、48、72、96、120、144、168和216小時(shí)抽血(每位受試者每次給藥總計(jì)有19個(gè)樣品)。對(duì)于每位受試者個(gè)體，在各次給藥之間有至少2周的時(shí)間間隔。
由驗(yàn)證的LC-MS/MS法，進(jìn)行人血漿中(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的生物分析。
表4匯總了人體內(nèi)研究的結(jié)果。
表權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或立體異構(gòu)體作為活性成分
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中式(I)化合物為式(I-a)化合物
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中式(I-a)化合物為多晶型A，其特征在于2-θ位置9.7°±0.2°、13.5°±0.2°和15.0°±0.2°的X-射線粉末衍射峰。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中所述多晶型A的特征還在于2-θ位置9.1°±0.2°、11.0°±0.2°、14.6°±0.2°、22.0°±0.2°、25.0°±0.2°、25.3°±0.2°和26.7°±0.2°的X-射線粉末衍射峰。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，所述組合物適用于口服給藥。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，所述組合物為固體組合物。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，所述組合物還包含潤(rùn)濕劑。
8.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述潤(rùn)濕劑為吐溫。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，所述組合物為片劑形式。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，所述組合物包薄膜衣。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，所述組合物具有以下組成(a)5-50％的活性成分；(b)0.01-5％的潤(rùn)濕劑；(c)40-92％的稀釋劑；(d)0-10％的聚合物；(e)2-10％的崩解劑；(f)0.1-5％的助流劑；(g)0.1-1.5％的潤(rùn)滑劑。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，條件是所述組合物不含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯兩者。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的藥用組合物，條件是所述組合物不含一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
14.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物的方法，所述方法包括以下步驟(i)將活性成分和部分稀釋劑干混；(ii)將粘合劑和潤(rùn)濕劑溶于粘合劑溶液溶劑中，制備粘合劑溶液；(iii)將步驟(ii)中所得粘合劑溶液噴在步驟(i)中所得混合物上；(iv)干燥步驟(iii)中所得濕粉末，然后過(guò)篩并任選混合；(v)將其余的稀釋劑部分、崩解劑和任選的助流劑混入步驟(iv)中所得混合物中；(vi)向步驟(v)所得混合物中任選加入潤(rùn)滑劑；(vii)將步驟(vi)所得混合物壓縮成片劑；(viii)任選將步驟(vii)所得片劑包薄膜衣。
15.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或權(quán)利要求2定義的式(I-a)化合物在制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物中的用途，其中所述組合物用于治療或預(yù)防HIV感染。
16.制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，其特征在于在合適的酸存在下，使相應(yīng)的游離堿與鹽酸反應(yīng)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述合適的酸為乙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2，6－二甲基苯基]氨基]－2－嘧啶基]氨基]芐腈的鹽酸鹽作為活性成分的藥用組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101056673SQ200580038025
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月2日
發(fā)明者P·T·A·斯蒂芬斯, J·皮特斯, R·P·G·范德克魯斯, A·E·斯塔佩斯, A·H·科普曼斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司, 泰博特克藥品有限公司