專利名稱：氨基哌啶衍生物及其制備方法和作為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于黑皮質(zhì)素(mélanocortines)受體激動(dòng)劑的化合物及其制備方法和治療學(xué)用途。
黑皮質(zhì)素受體(MC-Rs)屬于G蛋白-偶聯(lián)的七個(gè)跨膜區(qū)域受體的超家族。它們的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括產(chǎn)生cAMP(Cone，R.D.，Recent Prog.Horm.Res.，1996，51，287)。作為主要的幾種，目前已經(jīng)描述了5個(gè)MC-R亞類，MC1-R，MC2-R，MC3-R，MC4-R和MC5-R，并且在各種組織中表達(dá)，例如腦(MC3，4，5-R)，外分泌腺(MC5-R)，腎上腺(MC2-R)和皮膚(MC1-R)。作為激動(dòng)劑，MC-Rs的天然配體是ACTH以及α-，β-和γ-MSH，而作為拮抗劑，是刺豚鼠蛋白和刺豚鼠相關(guān)蛋白。除了γ-MSH(它對(duì)于MC3-R具有一定選擇性)以外，沒(méi)有一種天然配體對(duì)于這些亞類之一具有高選擇性。
該黑皮質(zhì)素體系涉及許多生理學(xué)過(guò)程，包括色素沉著，炎癥，吃行為和性行為(尤其勃起功能)，能量平衡(體重調(diào)整和脂類儲(chǔ)備)，外分泌功能，神經(jīng)元的保護(hù)和再生，免疫調(diào)節(jié)，止痛等等。
尤其，已經(jīng)證明，MC4-R與性行為有關(guān)(Van der Ploeg，L.H.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，11381；Martin，W.J.，Eur.J.Pharmacol.，2002，454，71)。利用具體地缺乏某些MC-Rs的剔除小鼠模型(knockout)，還已經(jīng)證明，中心MC-Rs(MC3和4-R)與吃行為，肥胖病，新陳代謝和能量平衡有關(guān)(Huszar，D.，Cell，1997，88(1)，131；Chen，A.S.，Nat.Genet.，2000，26(1)，97；Butler，A.A.，Trends Genet.，2001，17，pp.50-54)。因此，MC4-R打擊小鼠是飲食過(guò)多和肥胖的。同時(shí)，MC3和/或4R拮抗劑促進(jìn)攝入食物，而內(nèi)源激動(dòng)劑例如α-MSH刺激MC4-Rs產(chǎn)生飽食信號(hào)。
這些觀察結(jié)果暗示，減少食物攝入和體重的中心MC3-R和/或MC4-R的刺激是治療肥胖的有前途的方法，而肥胖是許多其它病變(高血壓，糖尿病，等等)的惡化性危險(xiǎn)因素。因此，研究使得有可能首先確定能夠與MC-Rs相互作用和因此能夠調(diào)節(jié)食物攝入的肽，擬肽或環(huán)肽。
為了保持長(zhǎng)期有效體重減輕和因此限制總發(fā)病率(comorbidities)，必須考慮長(zhǎng)期的每日治療。這意味著，用于治療該治療指征的藥物必須能夠簡(jiǎn)單地由患者來(lái)給藥。因此必須促成口服給藥?，F(xiàn)在，肽化合物通常不是最適合于滿足該要求。為此，重要的是開(kāi)發(fā)小的非肽分子。
在這方面，以序號(hào)WO 02/059095，WO 02/059108，WO 03/009850和WO 03/061660出版的國(guó)際PCT申請(qǐng)描述了哌嗪類衍生物。其它申請(qǐng)描述了哌啶類衍生物，比如WO 03/092690和WO 03/093234。申請(qǐng)WO 99/64002和WO 01/70337描述了螺哌啶類衍生物。申請(qǐng)WO 01/91752描述了含有與吡唑基環(huán)稠合的哌啶單元的衍生物。申請(qǐng)WO 02/059107描述了被雙環(huán)結(jié)構(gòu)取代的哌啶類和哌嗪類衍生物。申請(qǐng)WO 02/059117，WO 02/068388和WO 03/009847描述了被苯環(huán)取代的哌啶類和/或哌嗪類衍生物。而申請(qǐng)WO 03/094918描述了被苯基或吡啶基環(huán)取代的哌嗪類衍生物。還可以提到申請(qǐng)WO 00/74679，WO 01/70708，WO 02/15909，WO 02/079146，WO 03/007949和WO04/024720(它們描述了取代哌啶類衍生物)，或者申請(qǐng)WO04/037797；在這些專利申請(qǐng)中描述的化合物總是含有酰胺官能團(tuán)，其類似于已知的肽結(jié)構(gòu)。
還可以提到WO 2005/0472533，該申請(qǐng)描述了以下通式的屬于黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的化合物 面對(duì)不斷需要改進(jìn)上述病變的現(xiàn)有治療方法的情勢(shì)，發(fā)明人為自己定下了提供屬于黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的新型化合物的目標(biāo)。
本發(fā)明的一個(gè)主題是對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物
其中Ra和Ra’彼此可以相同或不同，表示氫原子，或烷基或環(huán)烷基，R1表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或芳基，R2表示式-(CH2)x-(CO)y-Y或-(CO)y-(CH2)x-Y的基團(tuán)，其中·x＝0，1，2，3或4，·y＝0或1，·Y表示氫原子，或羥基，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳基，雜芳基或-NR11R12基團(tuán)，當(dāng)x＝y(tǒng)＝0，Y不是氫原子，·R11和R12彼此可以相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，烷氧基或-NR13R14基團(tuán)，或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成含有4-10個(gè)鏈節(jié) 和任選含有1-3個(gè)其它雜原子和/或1-3個(gè)烯屬或炔屬不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)任選在任意位置被1-3個(gè)選自鹵素原子、羥基、烷基、環(huán)烷基和烷氧基中的基團(tuán)取代。作為這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)的實(shí)例，可以提到吡咯烷基、嗎啉基、吡咯啉基、異二氫吲哚基等。
R13和R14各自可以相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成如以上所定義的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，R3表示1-3個(gè)基團(tuán)，它們可以彼此相同或不同，位于它們所連接到的環(huán)(noyau)的任何位置，選自鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基團(tuán)，其中R和R’如以下所定義，R5表示氫原子或烷基，R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，任選被氧基(oxo)取代，或被以下芳基或雜芳基單取代或多取代(這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)(a)，(b)和(c)的每一個(gè)直接連接于攜帶它的式(I)的氮原子) 其中p＝0，1，2或3，m＝0，1或2，和或者a)X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10選自基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基或-SO2-NR8R9基團(tuán)，所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合，或者R10與它所連接的氮原子和位于式(a)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的任何位置、但不與所述氮原子鄰接的碳原子一起形成包括3-5個(gè)鏈節(jié)的橋基，R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4，或者R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基，或者可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或者；b)X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自·氫原子，鹵素原子，·基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9或-C(＝NH)-NR8R9基團(tuán)，·位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置上的稠合或非稠合環(huán)烷基或雜環(huán)烷基·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，-所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN，-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代；所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合，R7選自氫原子，鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-OR，-O-芳基，-O-雜芳基，-O-烷芳基，-O-烷基雜芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基團(tuán)，-R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4，所述烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN，-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代，或者R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基，或者可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽，以及水合物或溶劑化物的形式。
優(yōu)選地，當(dāng)在式(I)的化合物中的X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)時(shí)，R6和R7不同時(shí)表示氫原子。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，優(yōu)先選擇其中R4選自任選被芳基或雜芳基單取代或多取代的式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自·氫原子，·基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基雜芳基，·位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R7選自氫原子，鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-OR，-O-芳基，-O-雜芳基，-O-烷芳基，-O-烷基雜芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基團(tuán)，R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自鹵素原子，或位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置的稠合或非稠合環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9和-C(＝NH)-NR8R9。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，I其中所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’和NRCOOR’中的基團(tuán)取代。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R8和R9彼此獨(dú)立地表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基團(tuán)取代的烷基和芳基。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R和R’一起能夠形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
優(yōu)選地，在式(I)的化合物中，R7是氫。
進(jìn)一步優(yōu)選其中R4表示式a)的基團(tuán)的那些，其中如以下所定義，p＝2 進(jìn)一步優(yōu)先選擇其中R4選自任選被芳基或雜芳基單取代或多取代的式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10選自基團(tuán)-CO-NR8R9，-COOR8，基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基或-SO2-NR8R9基團(tuán)；或者R10與它所連接的氮原子和位于式(a)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的任何位置、但不與所述氮原子鄰接的碳原子一起形成包括3-5個(gè)鏈節(jié)的橋基；R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此獨(dú)立地選自氫原子或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基。
進(jìn)一步優(yōu)先選擇其中R4選自任選被氧基取代的式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)中的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，還進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
進(jìn)一步優(yōu)先選擇其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10是-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4。
進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R，R’OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基團(tuán)所取代。
進(jìn)一步優(yōu)選其中R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)的那些，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合。
進(jìn)一步優(yōu)先選擇其中R4表示式a)的基團(tuán)的那些，其中如以下所定義，p＝2 式(I)的化合物含有至少一個(gè)非對(duì)稱碳原子。它們因此能夠以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的混合物(包括外消旋混合物)是本發(fā)明的一部分。
在屬于本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，優(yōu)選的是其中以下通式中用星號(hào)*標(biāo)記的碳原子為(R)構(gòu)型的那些
根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物還能夠以以構(gòu)象異構(gòu)體的混合物的形式存在，它們也是本發(fā)明的一部分。它們還可以順式或反式異構(gòu)體的形式存在，或以內(nèi)向或外向異構(gòu)體形式存在。這些異構(gòu)體以及它們的混合物是本發(fā)明的一部分。
式(I)的化合物能夠呈堿的形式或酸的加成鹽的形式。這種加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽有利地用藥物學(xué)可接受的酸來(lái)制備，但例如用于提純或分離式(I)的化合物的其它酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。
式(I)的化合物還可以水合物或溶劑化物的形式存在，即以與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑締合或結(jié)合的形式存在。此類水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的上下文中，除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)定義如下-“鹵素原子”指氟，氯，溴或碘；-“烷基”指包含1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和的(即包括1-3個(gè)的烯或炔型不飽和鍵)，線性，環(huán)狀或支化的脂族基。例如可以提及甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，等等，和以下定義的環(huán)烷基，以及僅僅部分地環(huán)化的烷基，如甲基環(huán)丙基。此類烷基可以被1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如被1-6個(gè)基團(tuán))取代，該基團(tuán)選自鹵素原子(例如，得到-CF3基團(tuán))和基團(tuán)R，R′，-OR，-NRR′，-CO-NRR′，-NR-CO-R′，-NR-CO-NRR′，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR′，NRCOOR′；其中R和R′彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，或能夠一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；-“環(huán)烷基”指包括3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，全部的碳原子包括在該環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。例如可以提及環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等等。此類環(huán)烷基可以被R，R′取代并且如以上對(duì)于烷基所述；-“雜環(huán)烷基”指也包括1-4個(gè)雜原子如氮、氧和/或硫的以上定義的環(huán)烷基。該雜環(huán)烷基可以與以上對(duì)于環(huán)烷基所述那樣被取代并且可以包括一個(gè)或多個(gè)，例如1或2個(gè)，烯屬或炔屬的不飽和鍵。對(duì)于雜環(huán)烷基舉例來(lái)說(shuō)，可以提到哌啶基和四氫吡喃基團(tuán)；-“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如上所定義；-“芳基”指包括5和10個(gè)鏈節(jié)的環(huán)狀芳族基，例如苯基。該芳基可以被1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如被1-6個(gè)基團(tuán))取代，該基團(tuán)選自鹵素原子(例如得到-CF3基團(tuán))，和基團(tuán)R，R′，-OR，-NRR′，-CO-NRR′，-NR-CO-R′，-NR-CO-NRR′，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR′，NRCOOR′；其中R和R′彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，或能夠一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；-“烷基芳基”指以上定義的烷基，它本身被以上定義的芳基取代。該烷基芳基例如是芐基；-“雜芳基”指包含5-10個(gè)鏈節(jié)并包括1-6個(gè)雜原子如氮、氧和/或硫的環(huán)狀芳族基。例如可以提及吡啶基。該雜芳基可以與以上對(duì)于芳基所述那樣被取代；-“烷基雜芳基”指以上定義的烷基，它本身被以上定義的雜芳基取代。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，可以提到其中n，Ra，Ra’，R2，R3，R4和R5如上所定義和R1表示烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的那些化合物。有利地，R1表示環(huán)烷基，如環(huán)己基或環(huán)庚基。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，也可以提到其中Ra，Ra’，R1，R3，R4和R5如上所定義和R2選自下列基團(tuán)的那些化合物-CO-R15，-CO-NR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-雜芳基，-(CH2)x-CO-R15和-(CH2)x-CO-NR16R17，其中·x＝0，1，2，3或4和x’＝1，2，3或4，·R15表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，和·R16和R17，彼此可以相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，或R16和R17與它們所鍵接到的氮原子一起形成含有4-10個(gè)鏈節(jié)和任選包含1-3個(gè)附加雜原子和/或1-3個(gè)烯屬或炔屬不飽和鍵的單-或二環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)任選在任何位置上被1-3個(gè)選自鹵素原子，和羥基，烷基，環(huán)烷基和烷氧基中的基團(tuán)取代。
在這些化合物之中，尤其可以提到滿足以下條件的那些，其中R2選自下列基團(tuán)-CO-R15，-CO-NR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-雜芳基，-(CH2)x’-CO-R15和-(CH2)x’-CO-NR16R17，其中x，x’，R15，R16和R17如上所定義。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，更具體地可以提及其中R2表示基團(tuán)-CO-NR16R17，其中R16和R17表示烷基或烷氧基的那些化合物。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，還可以提到這樣的化合物，其中Ra，Ra’，R1，R2，R4和R5如上所定義以及R3表示1到3個(gè)選自鹵素原子中的彼此相同或不同的基團(tuán)。有利地，R3表示單個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選氯原子。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，還可以提到這樣的化合物，其中Ra，Ra’，R1，R2，R3和R4如上所定義和R5表示氫原子或包含1到4個(gè)碳原子的烷基。R5優(yōu)選表示氫原子。
在屬于本發(fā)明的主題的通式(I)化合物之中，也可以提到這樣的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5如上所定義，以及Ra和Ra’表示氫原子，或包含1到4個(gè)碳原子的烷基。有利地，Ra和Ra’彼此獨(dú)立地表示氫原子或甲基。
在以上定義的基團(tuán)R6之中，尤其可以提到這樣一些的化合物，其中R6表示氫原子，或-OR8，-NR8R9或-NR8-CO-R9基團(tuán)，其中R8和R9表示氫原子或烷基。
在以上定義的基團(tuán)R7之中，尤其可以提到這樣一些化合物，其中R7表示氫或鹵素原子，或烷基，羥基(對(duì)應(yīng)于基團(tuán)-OR，其中R表示氫原子)或烷氧基(對(duì)應(yīng)于基團(tuán)-OR，其中R表示烷基)。R7有利地表示氫原子。
在以上定義的基團(tuán)R8和R9之中，尤其可以提到這樣一些化合物，其中R8和R9表示氫原子或烷基。
在以上定義的基團(tuán)R10之中，尤其可以提到這樣一些化合物，其中R10表示氫原子，或烷基或-CO-芳基(如-CO-苯基)，或R10與它所連接到的氮原子和位于攜帶它的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(如通式(a)或(a-3)的結(jié)構(gòu))的任何位置上的、但不與該氮原子鄰近的碳原子一起形成包括3到5個(gè)環(huán)中原子的橋基。
在以上定義的基團(tuán)R和R′之中，尤其可以提到其中R和R′表示氫原子或烷基的那些。
以上對(duì)于基團(tuán)Ra，Ra’，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R和R′給出的定義中的每一個(gè)能夠彼此相結(jié)合，從而獲得各個(gè)小組的根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及具有下面名稱的化合物在下面的列表中，在產(chǎn)物的姓名的前面中的數(shù)字對(duì)應(yīng)于在表中化合物的實(shí)施例No2N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲8N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酰胺(carboxamide)9N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺12N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲14N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲23N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酰胺33N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲35N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)辛基-N′，N′-二乙基脲38N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲48N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(trans)50N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(trans)67N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-乙基-N’-異丙基脲74N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺75N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲76N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-雙(2-氟乙基)脲81(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺82(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺834-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺844-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺85N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲86N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲87N-(1-{4-氯-N-[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲884-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺894-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺90N-芐基-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺91N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲92N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲93N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲94N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺95N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲98N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲102N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)103N-{1-[4-氯-N-(4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)104N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)105N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺(trans)106N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)107N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(trans)108N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲109N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)
110N-{1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)111N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲113N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)115N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲116N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺117N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲118N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)119N-{1-[4-氯-N-(1-異煙?；哙?4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)120N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)121N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)122N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(trans)。
在其中X是CR6R7的通式I的優(yōu)選化合物之中，可以提及具有下面名稱的那些2N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲
8N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酰胺9N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺12N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲14N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲23N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酰胺29N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)丁基-N′，N′-二乙基脲32N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)戊基-N′，N′-二乙基脲33N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲35N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)辛基-N′，N′-二乙基脲37N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-苯基脲38N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲45N-{1-[4-氯-N-(4-羥基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲48N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(trans)49N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(cis)50N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(trans)51N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(cis)
64N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲65N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲67N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-乙基-N’-異丙基脲71N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺74N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺76N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-雙(2-氟乙基)脲在其中X是CR6R7的通式I的優(yōu)選化合物之中，還可以提到具有下列名稱的那些77N-[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]環(huán)己烷-1，4-二胺79N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-3，4-二氟苯甲酰胺80N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)庚基-N′，N′-二甲基脲81(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺82(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺93N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲94N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺95N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲96N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲97N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲98N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲99N-[1-(4-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲100(2S，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺101(2R，5R)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺102N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲103N-{1-[4-氯-N-(4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲105N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺107N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺110N-{1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲
111N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲112N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲113N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲115N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲116N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺117N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲118N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲120N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲122N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲。
在其中X是NR10的通式I的優(yōu)選化合物之中，可以提及具有下面名稱的那些4N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲5N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲30N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)丁基-N′，N′-二乙基脲
75N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲。
在其中X是NR10的通式I的優(yōu)選化合物之中，可以提及具有下面名稱的那些834-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺844-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺85N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲86N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲87N-(1-{4-氯-N-[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲884-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺894-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺90N-芐基-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺91N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲92N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲104N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲106N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲108N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲109N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲
114N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲119N-{1-[4-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲121N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及藥物，特征在于它包括如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或該化合物與藥物學(xué)上可接受的酸的加成鹽，或通式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及藥物組合物，特征在于它包括如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物，以及至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物在制備藥物的用途，該藥物用于治療和預(yù)防肥胖病、糖尿病和影響到男女的性功能紊亂(尤其勃起功能紊亂)，用于治療心血管疾病，以及用于抗炎癥用途或用于治療醇依賴性。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及制備如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，特征在于通式(V)的化合物的還原胺化 是在酮類型的基團(tuán)R4的衍生物的存在下進(jìn)行的，R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra’與在權(quán)利要求1到23中任何一項(xiàng)中定義相同。
在后續(xù)的文本中，該術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”指一種基團(tuán)，它首先有可能在合成過(guò)程中保護(hù)反應(yīng)活性官能團(tuán)如羥基或胺，其次在合成結(jié)束時(shí)再生完整的反應(yīng)活性官能團(tuán)。保護(hù)基的例子和保護(hù)的方法以及去保護(hù)已給出在“Protective Groups in Organic Synthesis”，Green W.et al.，1999，3rdEdition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。
在后續(xù)的文本中，術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”(Lg)指容易通過(guò)鍵異裂從分子上分裂的基團(tuán)，導(dǎo)致留下一對(duì)的電子。這一基團(tuán)因此能夠例如在取代反應(yīng)中被另一個(gè)基團(tuán)替代。這些離去基團(tuán)例如是鹵素或活化羥基，如甲磺酰基，甲苯磺?；?，三氟甲磺酸根，乙酰基，等等。離去基團(tuán)的例子以及它們的制備方法的提及已給出在“March’sAdvanced Organic Chemistry”，J.March et al.，5thEdition，2001，EMInter publisher。
該術(shù)語(yǔ)“Boc基團(tuán)”指叔丁氧基羰基，“Bn基團(tuán)”指芐基，“CBz基團(tuán)”指芐氧基羰基，“Fmoc基團(tuán)”指9-芴基甲基氨基甲酸酯基團(tuán)，和術(shù)語(yǔ)“h”指小時(shí)。
根據(jù)另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及通式(VI)，(XVIII)和(XIX)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra’如以上文本中所定義和Pg表示保護(hù)基 根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以根據(jù)在反應(yīng)歷程1中給出的方法來(lái)制備。
反應(yīng)歷程1 根據(jù)反應(yīng)歷程1，在例如使用二環(huán)碳化二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或六氟磷酸溴三吡咯烷基磷作為偶聯(lián)劑(可能在羥基苯并三唑的存在下)和使用三乙胺或二異丙基乙基胺作為堿的常規(guī)肽偶聯(lián)條件下，可以通過(guò)式(II)的中間體和其氨基官能團(tuán)用保護(hù)基Pg(例如Boc，CBz或Fmoc)保護(hù)的式(III)的氨基酸在溶劑例如二烷，二氯甲烷或乙腈中的偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備式(IV)的化合物。
通式(III)的氨基酸可以市購(gòu)，或者可以通過(guò)在文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)制備(Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active α-Aminoacids，Pergamon Press，Oxford，1989)。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的那些方法，通過(guò)式(IV)的化合物的胺官能團(tuán)的去保護(hù)可以獲得式(V)的化合物。在用BOC基團(tuán)保護(hù)的情況下，它們尤其包括在二氯甲烷、二烷、四氫呋喃或二乙醚中使用三氟乙酸或鹽酸，在用CBz保護(hù)的情況下，在甲醇或乙醇中用適合的金屬氫化，以及在用Fmoc基團(tuán)保護(hù)的情況下，在-10到100℃的溫度下使用哌啶。
在最終步驟中，通過(guò)還原性胺化來(lái)獲得式(I)的化合物，該還原性胺化包括使用還原劑例如硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，可能在布朗斯臺(tái)德酸(例如鹽酸)或路易斯酸(例如四異丙氧基鈦)的存在下，在溶劑例如二氯乙烷，二氯甲烷，乙酸或甲醇中，在-10℃到30℃的溫度下，讓式(V)的化合物與酮類基團(tuán)R4的衍生物接觸。
酮類基團(tuán)R4的衍生物可以市購(gòu)，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)獲得，例如通過(guò)將酮類衍生物的自由羥基或胺官能團(tuán)酰化來(lái)獲得。
通式(I)的化合物還可以根據(jù)反應(yīng)歷程2中給出的方法來(lái)制備。
反應(yīng)歷程2 根據(jù)反應(yīng)歷程2，讓如以上所述在反應(yīng)歷程1中獲得的式(V)的化合物與酮類基團(tuán)R4的衍生物接觸(還原性胺化反應(yīng)，如以上對(duì)于反應(yīng)歷程1所述的)，所述基團(tuán)R4攜帶胺保護(hù)基Pg，獲得式(VI)的化合物。式(VI)的化合物的胺官能團(tuán)然后通過(guò)如上所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)去保護(hù)。
或者，可以根據(jù)在反應(yīng)歷程3中給出的方法制備式(VI)的化合物，后者再用于獲得式(I)的化合物。
反應(yīng)歷程3 根據(jù)反應(yīng)歷程3，式(VIII)的化合物可以通過(guò)如上所述使用式(VII)的氨基酸進(jìn)行的還原性胺化來(lái)獲得。當(dāng)R5＝H時(shí)，式(VII)的氨基酸可以市購(gòu)，或者它可以通過(guò)文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)制備(Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active α-Aminoacids，Pergamon Press，Oxford，1989)。當(dāng)R5表示烷基時(shí)，式(VII)的氨基酸可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的烷基化方法，通過(guò)胺官能團(tuán)被保護(hù)的商品氨基酸的烷基化來(lái)制備。
式(IX)的化合物可以通過(guò)例如在氫氧化鈉或氫氧化鋰的存在下在溶劑例如甲醇、四氫呋喃或水或這些溶劑的混合物中的式(VIII)的酯的皂化來(lái)合成。
式(VI)的化合物可以通過(guò)在如反應(yīng)歷程1中所述的肽偶聯(lián)條件下的式(II)的中間體和式(IX)的氨基酸之間的肽偶聯(lián)來(lái)制備。
式(II)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)歷程4中給出的方法來(lái)獲得。
反應(yīng)歷程4 根據(jù)反應(yīng)歷程4，通過(guò)用如上所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將胺官能團(tuán)去保護(hù)而可由式(X)的化合物(其中Pg是如在反應(yīng)歷程1中定義的胺保護(hù)基)制備式(II)的化合物。
式(X)的化合物根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備，該方法根據(jù)基團(tuán)R1和R2的性質(zhì)來(lái)選用。以下反應(yīng)歷程5-9提供了根據(jù)基團(tuán)R2的各種性質(zhì)而定的式(X)的化合物的制備實(shí)例。例如，當(dāng)R2表示基團(tuán)-CO-R15時(shí)，其中R15如以上所定義，相應(yīng)化合物(Xa)的制備可以根據(jù)反應(yīng)歷程5進(jìn)行。
反應(yīng)歷程5 根據(jù)反應(yīng)歷程5，式(XI)的化合物可以通過(guò)哌啶酮在上述條件下的還原性胺化來(lái)獲得，該哌啶酮的胺官能團(tuán)被保護(hù)(例如，商品Boc-哌啶酮)。式(Xa)的化合物然后通過(guò)式(XI)的化合物與式R15COCl的酰氯在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶的存在下在溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中的反應(yīng)來(lái)獲得。
反應(yīng)歷程5的一個(gè)變型包括讓保護(hù)的氨基哌啶(例如市購(gòu)1-Boc-4-氨基哌啶)與基團(tuán)R1的羰基衍生物在上述還原性胺化條件下反應(yīng)。
反應(yīng)歷程6給出了制備式(Xb)和(Xc)的化合物的一種途徑，式(Xb)和(Xc)的化合物分別對(duì)應(yīng)于其中R2表示基團(tuán)-CO-NR16R17和-CO-NR15-NR16R17的式(X)的化合物，其中R15，R16和R17如以上所定義。
反應(yīng)歷程6 根據(jù)反應(yīng)歷程6，式(XII)的化合物可以通過(guò)式(XI)的化合物與光氣、三光氣或氯甲酸三氯甲基酯在二氯甲烷或甲苯中在三乙胺或吡啶和胺的存在下在-10到80℃的溫度下反應(yīng)而由式(XI)的化合物制備。式(XII)的化合物與式HN(R16)(R17)的胺或式HN(R15)(NR16R17)的肼的反應(yīng)分別產(chǎn)生了式(Xb)和(Xc)的化合物。
反應(yīng)歷程7給出了用于制備式(Xd)的化合物的一條途徑，該化合物對(duì)應(yīng)于其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-NR16R17(x＝2，3或4)和R16與R17如以上定義的式(X)的化合物。
反應(yīng)歷程7 根據(jù)反應(yīng)歷程7，式(XIII)的化合物可以通過(guò)式(XI)的化合物在式Q-CO-(CH2)x-2-CHO的醛的存在下使用如以上對(duì)于反應(yīng)歷程1所述的還原劑的還原性胺化來(lái)獲得，其中Q表示-O-烷基或-N(O-烷基)(烷基)基團(tuán)。
通式(XIII)的化合物然后可以使用還原劑例如氫化二異丁基鋁或四氫化鋁鈉還原(當(dāng)Q是-O-烷基時(shí))，或通過(guò)用氫化鋁鋰還原(當(dāng)Q是-N(O-烷基)(烷基)基團(tuán)(例如，-N(OMe)Me)時(shí))，獲得式(XIV)的醛，例如通過(guò)有機(jī)鎂化合物例如氯化二異丙基鎂與其中Q＝-O-烷基的化合物在烷基羥基烷基胺例如N，O-二甲基羥胺的存在下在溶劑例如四氫呋喃或二乙醚中在-78℃到20℃的溫度下反應(yīng)來(lái)獲得。
式(Xd)的化合物然后可以通過(guò)在式R17R16NH的胺的存在下使用如上所述的還原劑進(jìn)行的還原性胺化來(lái)制備。
反應(yīng)歷程8給出了用于制備式(Xe)的化合物的一種途徑，該化合物對(duì)應(yīng)于其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-芳基(其中x＝0，1，2，3或4)或-(CH2)x-雜芳基(其中x＝1，2，3或4)的式(X)的化合物。
反應(yīng)歷程8 根據(jù)反應(yīng)歷程8，其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-雜芳基(其中x＝1，2或3)的式(Xe)的化合物可以通過(guò)使用式(XI)i的化合物，在式雜芳基-(CH2)x-1-CHO的醛的存在下，用以上對(duì)于反應(yīng)歷程1所述的還原劑進(jìn)行的還原性胺化來(lái)獲得。
還可以使用式R17R16N-(CH2)x-1-CHO的醛進(jìn)行相同的反應(yīng)，以便獲得式(Xd)的化合物。
其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-芳基(其中x＝0，1，2，3或4)的式(XI)ii的化合物可以使用以上對(duì)于反應(yīng)歷程1所述的還原劑通過(guò)在式芳基-(CH2)x-NH2的胺的存在下進(jìn)行的胺官能團(tuán)保護(hù)的哌啶酮的還原性胺化來(lái)獲得。其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-芳基的式(Xe)的化合物然后可以通過(guò)在羰基類基團(tuán)R1的衍生物的存在下進(jìn)行的使用式(XI)ii的化合物的還原性胺化來(lái)獲得。
反應(yīng)歷程9給出了用于合成其中R2表示基團(tuán)-(CH2)x-雜芳基的式(Xe)的化合物的替代方案的細(xì)節(jié)，其中x等于2或3。
反應(yīng)歷程9 根據(jù)反應(yīng)歷程9，其中Q表示-O-烷基的式(XIII)的化合物可以使用還原劑例如氫化鋁鋰在溶劑例如二乙醚或四氫呋喃中在-60℃到20℃的溫度下還原為相應(yīng)的醇。
然后，例如通過(guò)在溶劑例如二氯甲烷中的四溴甲烷和三苯基膦的作用，或通過(guò)在有機(jī)堿例如三乙胺的存在下的甲磺酰氯的作用，在-20℃到環(huán)境溫度的溫度下，將式(XV)的化合物的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(Lg)，例如氯或甲磺酸根，獲得式(XVI)的化合物。
然后通過(guò)在式(XVI)的化合物和雜芳基陰離子(“Het”基)之間的親核取代反應(yīng)來(lái)合成式(Xe)的化合物。
根據(jù)反應(yīng)歷程1的一個(gè)變型，當(dāng)式(I)的化合物包括環(huán)己基類的式(a)的基團(tuán)，即，其中p＝2和X＝-C(R6)(R7)-的式(a)的基團(tuán)作為基團(tuán)R4時(shí)，其中R6表示基團(tuán)-OR8，R7和R8如以上所定義，那么式(I)的化合物的制備可以如在反應(yīng)歷程10中所述進(jìn)行。
反應(yīng)歷程10 根據(jù)反應(yīng)歷程10，式(XVIII)的化合物可以通過(guò)式(XVII)的市購(gòu)化合物和式(V)的化合物在如反應(yīng)歷程1所述的條件下的還原性胺化來(lái)獲得。
式(XVIII)的化合物的羰基官能團(tuán)在酸例如鹽酸或甲苯磺酸吡啶的存在下在四氫呋喃或丙酮中在0到80℃的溫度下的去保護(hù)，獲得式(XIX)的化合物。
式(If)的化合物通過(guò)式(XIX)的化合物在如反應(yīng)歷程6中所述的條件下的還原來(lái)制備。
當(dāng)R8不是氫原子時(shí)，式(If)的化合物進(jìn)行官能化，例如在堿例如氫化鈉和包括離去基團(tuán)Lg的基團(tuán)R8的衍生物的存在下的烷基化，這獲得了式(Ig)的化合物。
在反應(yīng)歷程1-10中，當(dāng)沒(méi)有描述制備它們的方法時(shí)，起始化合物和反應(yīng)劑可以市購(gòu)，或者在文獻(xiàn)中有述，或者可以根據(jù)其中描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明的一個(gè)主題也是式(II)，(IV)，(V)，(VI)，(VIII)，(IX)，(X)，(XVIII)和(XIX)的化合物這些化合物可用作式(I)的化合物的合成中間體。
以下實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的，僅用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明。所舉例的化合物的編號(hào)是指在下表中給出的那些編號(hào)，該表給出了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。
實(shí)施例1N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(化合物No.1)1.14-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊袑?5.0g的1-Boc-哌啶酮在7.47g的環(huán)己基胺和20.7g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下加入到370ml的二氯甲烷中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在添加30ml的甲醇之后，添加300g的DOWEX50X2樹(shù)脂，然后混合物攪拌45分鐘。樹(shù)脂然后進(jìn)行過(guò)濾-干燥，用四氫呋喃洗滌，然后用甲醇洗滌。預(yù)期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水溶液來(lái)釋放。在濃縮至干燥之后，獲得13.85g的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
1.24-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?℃下將5.92ml的雙光氣加入到150ml的二氯甲烷中。將13.85g的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和34.18ml的三乙胺的溶液滴加進(jìn)去。溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)再次保持在0℃，并然后再次添加5.92ml的雙光氣和34.18ml的三乙胺。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，添加25.4ml的二乙胺?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在二氯甲烷的蒸發(fā)后，添加200ml的0.5N鹽酸。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，該殘留物在硅膠進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物進(jìn)行洗脫，得到16.77g的4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1.3N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲將與二乙基脲混合的16.77g的4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到54.9ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干后，添加1N氫氧化鈉得到pH 10，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在用MgSO4干燥和蒸干之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2，95/5/0.5，然后9/1/0.1和5/5/0.5混合物進(jìn)行洗脫，因此獲得11.27g的N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲。
1.4[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯將2.85g的N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲在3.04g的4-氯-D-Boc-苯基丙氨酸，1.37g的羥基苯并三唑，1.95g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1.77ml的二異丙基乙胺存在下溶于101ml的二氯甲烷中。混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干以后，該殘留物進(jìn)行水解，和用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。該有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后95/5混合物進(jìn)行洗脫，得到5.04g的[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
1.5N-[1-(4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲將5.16g的[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯加入到22.89ml的4N鹽酸二烷溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用乙酸乙酯調(diào)和，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物進(jìn)行洗脫。獲得2.9g的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲。
1.64-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊袑?.5g的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在0.30g的N-Boc-哌啶酮和0.42g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下溶于5ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直至水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(9/1)進(jìn)行洗脫。獲得0.2g的4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1.7N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲將0.26g的4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于2ml的二乙醚中，然后添加2.74ml的2N鹽酸二乙醚溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在部分濃縮后，所獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥，然后在乙醇和二氯甲烷的混合物中進(jìn)行研制。該晶體進(jìn)行過(guò)濾-干燥，然后用乙醇漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得了0.18g的預(yù)期N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲，白色固體形式。
熔點(diǎn)＞220℃；M+H+＝546；[α]D20＝+7.0°(c＝0.995g/100ml，DMSO)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d)9.95-8.95(可交換的H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，4.78(m，1H)，4.29(t，J＝12Hz，1H)，3.32(未拆分的峰，6H+H2O)，3.64-2.84(m，9H)，2.24-1.10(m，18H)，0.98(t，J＝6Hz，3H)，0.95(t，J＝6Hz，3H)。元素分析exp％C52.51，％H7.86，％N10.15；th％C57.88，％H8.65，％N11.25實(shí)施例2N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.5)2.1N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在氮?dú)夥諊袑?.23g在以上步驟1.5中獲得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在0.089g的3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽和0.22g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下溶于3ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在添加0.044g的酮和0.222g的三乙酰氧基硼氫化物之后，反應(yīng)介質(zhì)攪拌48小時(shí)。在添加2ml的甲醇之后，溶液被裝入到含有4g的DOWEX50X2樹(shù)脂的盒中。樹(shù)脂用THF，用水，然后用甲醇洗滌。預(yù)期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水釋放。在濃縮至干燥之后，獲得了0.212g的N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲的(R，S)和(R，R)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
2.2N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽的(R，S)和(R，R)非對(duì)映異構(gòu)體將0.21g的N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲的(R，S)和(R，R)非對(duì)映異構(gòu)體與0.37ml的2N鹽酸二乙醚溶液進(jìn)行混合。該溶液進(jìn)行研制。所獲得的晶體用二乙醚漂洗和進(jìn)行過(guò)濾-干燥。獲得0.204g的N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N’，N’-二乙基脲鹽酸鹽的(R，S)和(R，R)非對(duì)映異構(gòu)體，白色固體形式。
熔點(diǎn)＝169℃；M+H+＝572。
實(shí)施例31-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺(化合物No.16)3.14-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯將4.5g的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在4.88g的乙醛酸乙基酯和13.5g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下溶于159ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在水性水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相是完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物進(jìn)行洗脫。獲得3g的4-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.24-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊袑?.09g的4-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于84ml的四氫呋喃中，然后該溶液被冷卻到-20℃。在添加1.54g的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽之后，將20.96ml的2M異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液添加進(jìn)去，要求溫度不超過(guò)-10℃。在攪拌1小時(shí)30分鐘后，在-10℃下添加另外0.51g的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和4.2ml的2M異丙基鎂化合物四氫呋喃溶液。攪拌維持30分鐘。在四氫呋喃的蒸發(fā)后，所獲得的粗產(chǎn)物用二氯甲烷調(diào)和，然后水解。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物進(jìn)行洗脫。獲得1.11g的4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.34-[環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?10℃下將4.02g的4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于105ml的無(wú)水二乙醚中。添加12.6ml的1M氫化鋁鋰四氫呋喃溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，添加飽和硫酸鉀溶液，達(dá)到6-7的pH。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得3.39g的4-[環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
3.44-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊袑?.69g的4-[環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在5.10g的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和4.43g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下溶于52ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?天。在添加甲醇和蒸干之后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液，用水，然后用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物進(jìn)行洗脫。獲得1.03g的4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.5N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺將1.033g的4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到28ml的二乙醚中，然后添加14ml的2N鹽酸二乙醚溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干后，粗產(chǎn)物用二氯甲烷調(diào)和，添加飽和碳酸氫鈉溶液，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在用MgSO4干燥和蒸干，獲得0.18g的N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺。
3.6N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯在8.8g的N-Boc-哌啶酮和14.4g的三乙酰氧基硼氫化鈉在氮?dú)夥諊袑?0g的p-D-氯苯丙氨酸甲酯溶于248ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在添加甲醇和蒸干之后，粗產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)和，和用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥后，獲得15.87g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯。
3.7N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸將15.8g的甲基N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸酯溶于200ml的四氫呋喃/水(1/1)混合物，然后添加3.35g的氫氧化鋰水合物。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?6小時(shí)。添加硫酸鉀達(dá)到pH 7。獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥和然后用二乙醚漂洗。在P2O5上干燥之后，獲得11.38g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸。
3.84-({(1R)-1-(4-氯芐基)-2-[4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.26g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸(在步驟3.7中獲得)，0.092g的羥基苯并三唑，0.13g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.12ml的二異丙基乙胺存在下，將0.18g的N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺(在步驟3.5中獲得)溶于6.8ml的二氯甲烷中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直至水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后97/3混合物進(jìn)行洗脫，得到0.15g的4-({(1R)-1-(4-氯芐基)-2-[4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.91-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺鹽酸鹽將0.147g的4-({(1R)-1-(4-氯芐基)-2-[4-(環(huán)己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到2.3ml的二乙醚中，然后添加0.58ml的2N鹽酸二乙醚溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干和水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，添加2ml的異丙醇和2.43ml的0.1N鹽酸異丙醇溶液。在濃縮至干燥之后，該殘留物用二乙醚調(diào)和，固體進(jìn)行研制。所獲得的晶體進(jìn)行過(guò)濾-干燥，用二乙醚漂洗。在用P2O5干燥之后，獲得0.08g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝166℃；M+H+＝534。
實(shí)施例4N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺鹽酸鹽(化合物No.19)4.14-[環(huán)己基(2-乙基丁?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊泻驮?℃下將1.5g在步驟1.1中獲得的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到27ml的二氯甲烷中。添加0.89ml的三乙胺，隨后添加0.73ml的2-乙基丁酰氯。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?6小時(shí)。在蒸干和水解后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在MgSO4上干燥和濃縮至干燥。所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％至3％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得1.39g的4-[環(huán)己基(2-乙基丁?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4.2N-環(huán)己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺將1.5g的4-[環(huán)己基(2-乙基丁?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到9.9ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干后，添加1N氫氧化鈉達(dá)到pH 10，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。在用MgSO4干燥和蒸干，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％到5％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得1.2g的N-環(huán)己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺。
4.34-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.36g的4-氯-N-(1-Boc-哌啶-4-基)-D-苯基丙氨酸(在步驟3.7中獲得)，0.128g的羥基苯并三唑，0.182g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.49ml的二異丙基乙胺存在下，將0.3g的N-環(huán)己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺溶于9ml的二氯甲烷中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在濃縮和水解后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％至5％的梯度進(jìn)行洗脫，得到0.23g的4-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(2-乙基丁?；?氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4.4N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺將0.23g的4-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(2-乙基丁?；?氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到1.35ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干后，添加1N氫氧化鈉達(dá)到pH 10，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。在用MgSO4干燥和蒸干之后，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/氨水在二氯甲烷中的從0％到5/0.5/95的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.16g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺。
4.5N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺鹽酸鹽將0.16g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺加入到2ml的二氯甲烷中，然后添加5.5ml的0.1N鹽酸異丙醇溶液。在濃縮至干燥之后，該殘留物用乙酸乙酯調(diào)和，然后進(jìn)行研制。所獲得的晶體進(jìn)行過(guò)濾-干燥，然后用乙酸乙酯漂洗。在用P2O5干燥之后，獲得0.13g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-2-乙基丁酰胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝285℃；M+H+＝545；[α]Hg36520＝+5°(c＝0.8945g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例5N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.3)5.1N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在氮?dú)夥諊性?.05ml的四氫-4H-4-酮和0.22g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將0.23g在以上步驟1.5中獲得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲溶于3ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在添加0.044g的酮和0.222g的三乙酰氧基硼氫化物之后，反應(yīng)介質(zhì)攪拌48小時(shí)。在添加2ml的甲醇之后，溶液被裝入到含有4g的DOWEX50X2樹(shù)脂的盒中。樹(shù)脂用THF，用水，然后用甲醇洗滌。預(yù)期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水釋放。在濃縮至干燥之后，獲得0.23g的N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲。
5.2N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽將0.23g的N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲與0.37ml的2N鹽酸二乙醚溶液混合。該溶液進(jìn)行研制。所獲得的晶體用二乙醚漂洗和進(jìn)行過(guò)濾-干燥。獲得0.22g的N-{1-[4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽，白色固體形式。
熔點(diǎn)＞200℃；M+H+＝547；[α]D20＝+2.7°(c＝0.537g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例6N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.2)6.1N-{1-[N-(4-Boc-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在氮?dú)夥諊性?.12g的N-4-Boc-氨基環(huán)己酮和0.22g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將0.23g在以上步驟1.5中獲得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲溶于3ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在添加2ml的甲醇之后，溶液被裝入到含有4g的DOWEX50X2樹(shù)脂的盒中。樹(shù)脂用THF，用水，然后用甲醇洗滌。預(yù)期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水釋放。在濃縮至干燥之后，獲得0.18g的(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯。
6.2N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽將0.18g的(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到2ml的二乙醚中，然后添加0.77ml的2N鹽酸二乙醚溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所獲得的晶體用二乙醚漂洗和進(jìn)行過(guò)濾-干燥。獲得0.14g的N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽的順?lè)串悩?gòu)體混合物。
熔點(diǎn)＝195℃；M+H+＝560。
實(shí)施例7N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.4)7.13-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?.034g的Boc-降托品酮和0.42g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將0.46g在以上步驟1.5中獲得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲溶于10ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。添加0.10g的Boc-降托品酮和0.10g的三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌維持24小時(shí)。在水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直至水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的90/10混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.37g的3-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。
7.2N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽將0.37g的3-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯加入到2ml的二乙醚中，然后添加2.74ml的2N鹽酸二乙醚溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。將另外2ml的2N鹽酸二乙醚添加進(jìn)去。所獲得的晶體用二乙醚漂洗和進(jìn)行過(guò)濾-干燥。獲得0.30g的N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝182℃；M+H+＝572；[α]D20＝+9.2°(c＝0.667g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例8N-{1-[4-氯-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.6)8.1N-{1-[4-氯-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲在氮?dú)夥諊性?.05ml的異丁醛和0.16g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將0.25g在以上步驟1.7中獲得的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲溶于4ml的二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?天。在用氫氧化鈉水溶液水解達(dá)到pH 10之后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷、甲醇和氨水的9/1/0.1混合物在二氯甲烷中的從0％至100％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.14g的N-{1-[4-氯-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲。
8.2N-{1-[4-氯-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽將0.14g的化合物加入到2ml的二氯甲烷中，然后添加4.48ml的0.1N鹽酸異丙醇溶液。在濃縮至干燥之后，該殘留物在二乙醚和乙酸乙酯的混合物中進(jìn)行研制。所獲得的晶體用二乙醚漂洗，過(guò)濾-干燥，然后用P2O5干燥。獲得0.115g的N-{1-[4-氯-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＞250℃；M+H+＝602；[α]D20＝+10.6°(c＝0.881g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例91-[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-亞甲基-2-(哌啶-4-基氨基)丙基]-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(化合物No.40)9.14-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?.47g的4-甲氧基苯胺，23g的硫酸鈉和10.3g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下將2.0g的1-Boc-哌啶酮加入到85ml的乙酸中，然后反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在濃縮至干燥之后，添加30％氫氧化鈉水溶液達(dá)到堿性pH。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得9g的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
9.24-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?.78ml的環(huán)己酮和4.84g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將5.0g的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到55ml的二氯甲烷中。在攪拌18小時(shí)后，添加2.9ml的環(huán)己酮和2.4g的三乙酰氧基硼氫化鈉，然后反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌5天。在添加20ml的甲醇和大約0.5g的檸檬酸和50ml的水，并且攪拌18小時(shí)之后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在用Na2SO4干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用庚烷/EtOAc的7/3混合物進(jìn)行洗脫。獲得4g的4-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為混合物。
9.3N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺將10g的4-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到50ml的4N酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，該殘留物進(jìn)行色譜分離，用從95/5/0.5到85/15/1.5的二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物進(jìn)行洗脫。獲得2.1g的N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺。
9.44-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.38g在步驟3.7中獲得的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.14g的羥基苯并三唑，0.19g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.17ml的二異丙基乙胺存在下，將0.29g在步驟9.3中獲得的N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺溶于10ml的二氯甲烷中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直至水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在用Na2SO4干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用從95/5/0到9/1/0.5的二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.32g的4-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
9.51-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺將0.32g的4-[((1R)-1-(4-氯芐基)-2-{4-[環(huán)己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到5ml的二烷中，然后添加1.22ml的4N鹽酸二烷溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用甲醇調(diào)和，然后再次濃縮至干燥。所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的從95/5/0.5至9/1/0.1的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.176g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺。
9.61-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽將0.17g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺加入到5ml的二氯甲烷中，然后添加3.2ml的0.1N鹽酸異丙醇溶液。在濃縮至干燥之后，該殘留物從乙醇中重結(jié)晶。獲得0.036g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)＝195℃；M+H+＝553。
實(shí)施例101-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺鹽酸鹽(化合物No.44)10.14-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯將4.64g在步驟1.1中獲得的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于164ml的二氯甲烷中，然后添加9.77ml的氧代乙酸乙基酯。慢慢地添加13.93g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。添加另外3.25ml的乙醛酸乙酯和3.48g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在攪拌72小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)用甲醇處理和濃縮至干燥。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)和。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％至10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得6.44g的4-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
10.24-[環(huán)己基(2-羥乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?℃下將6.44g的4-[環(huán)己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到175ml的二乙醚中。慢慢地添加29.71ml的1N氫化鋁鋰二乙醚溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，添加飽和硫酸鉀水溶液達(dá)到pH 5-6。在添加1N氫氧化鈉水溶液之后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，添加4.04g的4-[環(huán)己基(2-羥乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物原樣用于后續(xù)合成中。
10.34-(環(huán)己基{2-[(甲基磺?；?氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯將0.75g的4-[環(huán)己基(2-羥乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于23ml的二乙醚。添加0.63ml的三乙胺和0.28ml的甲磺酰氯。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，所形成的鹽酸三乙胺被濾出，和該濾液被濃縮至干燥。獲得0.82g的4-(環(huán)己基{2-[(甲基磺?；?氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物原樣用于后續(xù)合成中。
10.44-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯將0.82g的4-(環(huán)己基{2-[(甲基磺?；?氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于4ml的乙腈/二甲基甲酰胺(1/1)的混合物中，然后添加0.41g的1，2，4-三唑鈉。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，進(jìn)行水解，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％至10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.37g的4-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，紅色晶體形式。
10.5N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺將0.45g的4-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到12ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用甲醇調(diào)和，然后再次濃縮至干燥。這一操作重復(fù)若干次。獲得0.51g的N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
10.64-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.51g在步驟3.7中獲得的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.18g的羥基苯并三唑，0.25g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.92ml的二異丙基乙胺存在下，將0.05g在步驟10.5中獲得的N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺溶于13ml的二氯甲烷中。混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直至水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％到10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.37g的4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
10.71-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺將0.37g的4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到5.7ml的二烷中，然后添加1.43ml的4N鹽酸二烷溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的從100/0/0至8/2/0.2的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.19g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺。
10.81-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺鹽酸鹽將0.19g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺加入到5ml的甲醇中，然后添加3.5ml的0.1N鹽酸異丙醇溶液。在蒸干后，反應(yīng)介質(zhì)在二乙醚中進(jìn)行研制，所獲得的沉淀物然后進(jìn)行過(guò)濾-干燥，然后用二乙醚漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得0.175g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙?；鵠-N-環(huán)己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺鹽酸鹽，白色固體形式。
熔點(diǎn)＝162℃；M+H+＝541；[α]D20＝-3.9°(c＝0.418g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例11N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺鹽酸鹽(化合物No.71)11.14-{環(huán)己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃下和在氮?dú)夥諊袑?.43ml的雙光氣加入到18ml的二氯甲烷中。將1.0g的4-(環(huán)己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.47ml的三乙胺的溶液滴加進(jìn)去。溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)再次保持在0℃，再次添加0.43ml的雙光氣。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，添加5.39ml的二甲基阱?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。添加30ml的0.5N鹽酸。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從2％至10％的梯度進(jìn)行洗脫，得到0.28g的4-{環(huán)己基[(2，2-二甲基肼)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
11.2N-環(huán)己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺將0.28g的4-{環(huán)己基[(2，2-二甲基肼)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到3.8ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用1N氫氧化鈉溶液調(diào)和，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在用MgSO4干燥之后，獲得0.2g的N-環(huán)己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
11.3N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯將10g的H-p-氯-D-Cl-Phe-OMe，HCl，和8.5g的(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到200ml的二氯甲烷中。添加11g的NaBH(OAc)3和5.57ml的NEt3。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。溶液用1N氫氧化鈉水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用EtOAc/MeOH在CH2Cl2中的混合物的從95/5/1至85/15/3(CH2Cl2/EtOAc/MeOH)的梯度進(jìn)行洗脫。獲得5.7g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯。
11.4N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸將5.5g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯加入到133ml的MeOH中，然后添加40.15ml的1N氫氧化鈉水溶液。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在MeOH的蒸發(fā)后，添加4當(dāng)量的1N鹽酸水溶液。所獲得的白色沉淀在冷卻條件下被濾出，然后用冷水漂洗。在用P2O5干燥之后，獲得3.8g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸。
11.5(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(2，2-二甲基-肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯在0.28g在步驟11.4中獲得的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.11g的羥基苯并三唑，0.24g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽以及已溶于二烷中的0.5ml的二異丙基乙胺和0.82ml的鹽酸的存在下，將0.22g在步驟11.2中獲得的N-環(huán)己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺溶于10ml的二氯甲烷中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行水解后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從1％至4％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.22g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯。
11.6N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺將0.22g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到1.7ml的二烷中，然后添加1.43ml的4N鹽酸二烷溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的從95/5/0.5至9/1/0.1的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.05g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺。
11.7N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺鹽酸鹽將0.05g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺加入到10ml的二乙醚中，然后添加0.09ml的2N鹽酸二乙醚溶液。所獲得的沉淀物被濾出，然后用P2O5干燥。獲得0.06g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)＝124℃；M+H+＝547。
實(shí)施例12N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽(化合物No.33)12.14-(環(huán)庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥諊性?.46ml的環(huán)庚基胺和9.65g的三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將6.98g的1-Boc-哌啶酮加入到175ml的二氯甲烷中，然后反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在80ml的0.5N氫氧化鈉水溶液的添加之后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得5.6g的4-(環(huán)庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該產(chǎn)物原樣用于后續(xù)合成中。
12.24-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃和在氮?dú)夥諊袑?.98ml的雙光氣加入到20ml的二氯甲烷中。將1.2g的4-(環(huán)庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5.64ml的三乙胺的溶液滴加進(jìn)去。這一溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。然后添加4.23ml的二乙胺。混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在二氯甲烷蒸發(fā)后，添加50ml的0.5N鹽酸。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物和然后用98/2混合物進(jìn)行洗脫，得到4.18g的4-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
12.3N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲將1.6g的4-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到20.25ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在蒸干后，添加大約10ml的二氯甲烷，10ml的四氫呋喃，5ml的水和5ml的甲醇。然后添加25g的DOWEX50X2樹(shù)脂?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。在相繼用四氫呋喃、二氯甲烷和甲醇洗滌樹(shù)脂之后，預(yù)期的化合物用氨水在甲醇中的2N溶液釋放。在濃縮至干燥之后，獲得1g的N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲，紅色油形式。
12.4(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯在0.28g在步驟11.4中獲得的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.11g的羥基苯并三唑，0.23g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.5ml的二異丙基乙胺存在下，將0.24g在步驟12.3中獲得的N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲溶于10ml的二氯甲烷中，然后添加0.81ml的2N鹽酸二烷溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在用飽和碳酸氫鈉水溶液水解后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從1％至4％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.34g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯。
12.5N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲將0.34g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到1.43ml的4N鹽酸二烷溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的從95/5/0.5至8/2/0.2的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.22g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲。
12.7N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽將0.22g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲加入到10ml的二乙醚中，然后添加0.38ml的2N鹽酸二乙醚溶液。所獲得的沉淀物在P2O5上干燥。獲得0.23g的N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝105℃；M+H+＝574；[α]D20＝+3°(c＝0.899g/100ml，DMSO)。
實(shí)施例13N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物No.105)13.1N-(4-氧代環(huán)己基)乙酰胺將1.5g的4-氨基環(huán)己酮加入到50ml的乙腈中，添加0.86ml的乙酰氯，隨后添加4.2g的碳酸鉀。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在濃縮至干燥之后，該殘留物用1N鹽酸水溶液調(diào)和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用1N鹽酸水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得0.45g的N-(4-氧代環(huán)己基)乙酰胺，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
13.23-甲基哌啶-4-酮在2.44g的氫氧化鈀(在240ml的乙醇中)存在下，將12.2g的1-芐基-3-甲基哌啶-4-酮加入到Parr燒瓶中。反應(yīng)混合物在氫氣氛圍中置于50psi的壓力下并在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。溶液在賽力特硅藻土上過(guò)濾，然后濃縮至干燥。獲得6.8g的3-甲基哌啶-4-酮，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
13.33-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯將6.8g的3-甲基哌啶-4-酮，16.7ml的三乙胺，19.6g的二-叔丁基重碳酸酯和0.7g的二甲基氨基吡啶加入到300ml的THF和30ml的水的混合物中。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在THF的蒸發(fā)后，反應(yīng)介質(zhì)用飽和硫酸氫鉀溶液處理至pH 1，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相然后用飽和硫酸氫鉀溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最終用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用98/2二氯甲烷/甲醇混合物進(jìn)行洗脫。獲得10.3g的3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.4trans-4-(環(huán)己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯將7.7g的3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4.1ml的環(huán)己基胺加入到180ml的甲醇中，然后用4ml的乙酸將pH調(diào)節(jié)到6。然后添加4.5g的氰基硼氫鈉。反應(yīng)介質(zhì)在甲醇的回流下經(jīng)歷18小時(shí)。溶液然后用1N氫氧化鈉水溶液水解，用乙酸乙酯萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從97/3/0.5/0.05至90/10/2/0.2的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水的混合物進(jìn)行洗脫。獲得1.9g的trans-4-(環(huán)己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.25g的cis-4-(環(huán)己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.5trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯將0.5g的trans-4-(環(huán)己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到8.5ml的二氯甲烷中，然后添加0.35ml的三乙胺，該介質(zhì)被冷卻到0℃。然后慢慢地添加0.2ml的雙光氣。反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。在冰和1N氫氧化鈉水溶液的混合物中水解之后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，和濃縮至干燥。將所獲得的粗產(chǎn)物溶于8ml的乙腈中。添加0.71g的鹽酸二甲胺和1.21g的碳酸鉀。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?0小時(shí)。進(jìn)行水解，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用水洗滌，然后用1N鹽酸水溶液洗滌和最終用飽和氯化鈉水溶液洗滌。它在MgSO4上干燥和濃縮至干燥。獲得0.6g的trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.6N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲將0.6g的trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到2ml的二烷中，然后添加6.12ml的4N鹽酸二烷溶液，該混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。在濃縮至干燥之后，該殘留物用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)和，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用H2O和最終用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用MgSO4干燥，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從10/0/0至9/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.35g的N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲。
13.7[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在3.5g的4-氯-D-Boc-苯基丙氨酸，1.60g的羥基苯并三唑，2.27g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和2.10ml的二異丙基乙胺存在下，將3.16g在步驟13.6中獲得的N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲溶于118ml的二氯甲烷中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)。在蒸干后，該殘留物用乙酸乙酯和H2O調(diào)和。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％到10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得5.29g的[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
13.8N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲將5.29g的[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯加入到5ml的二烷中。然后添加24.1ml的4N鹽酸二烷溶液。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在蒸干后，殘留物用二氯甲烷調(diào)和，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得4.3g的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲。
13.9N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺在0.21g在步驟13.2中獲得的N-(4-氧代環(huán)己基)乙酰胺存在下，將0.5g在步驟13.8中獲得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲溶于11ml的二氯甲烷中。然后在氮?dú)夥諊刑砑?.35g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在用飽和碳酸氫鈉水溶液水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.19g和0.34g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺，未確定構(gòu)型的立體異構(gòu)體混合物。
13.10N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺鹽酸鹽將0.19g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加0.16ml的2N鹽酸二乙醚溶液。在濃縮至干燥之后，反應(yīng)介質(zhì)被調(diào)和在二乙醚中和進(jìn)行研制。所獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥和用二乙醚漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得0.19g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(trans-4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝168℃；M+H+＝588實(shí)施例14N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽(化合物No.110)14.14-苯基-4-羥基環(huán)己酮將2.0g的1，4-環(huán)己烷二酮加入到20ml的二乙醚中，然后在氮?dú)夥諊性?8℃下添加40ml的無(wú)水四氫呋喃。將在環(huán)己烷/乙醚混合物中的1.8N苯基鋰慢慢地添加進(jìn)去。介質(zhì)在-78℃下維持?jǐn)嚢?小時(shí)20分鐘。在用飽和氯化銨水溶液水解后，水相用乙酸乙酯萃取直到該水相完全地貧化為止。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從8/2至6/4的環(huán)己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.64g的4-苯基-4-羥基環(huán)己酮。
14.2N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲在0.25g在步驟14.1中獲得的4-苯基-4-羥基環(huán)己酮存在下，將0.50g在步驟13.8中獲得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲溶于11.3ml的二氯甲烷中。然后在氮?dú)夥諊刑砑?.35g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在0.125g的4-苯基-4-羥基環(huán)己酮和0.175g的三乙酰氧基硼氫化鈉的添加之后，攪拌維持24小時(shí)。進(jìn)行水解，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.17g的和0.22g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲，未確定構(gòu)型的立體異構(gòu)體的混合物。
14.3N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽將0.22g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加0.71ml的0.5N鹽酸二乙醚溶液。在濃縮至干燥后，反應(yīng)介質(zhì)用二乙醚調(diào)和，和進(jìn)行研制。所獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥和用二乙醚漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得0.20g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝194℃；M+H+＝623。
實(shí)施例15N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷(oxazolidin)-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽(化合物No.118)15.12-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇將3.12g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮在1.16g乙醇胺存在下溶于80ml的二氯甲烷中。然后在氮?dú)夥諊刑砑?.75g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。在用1N氫氧化鈉水溶液水解后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，獲得4.0g的2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇，該產(chǎn)物隨后原樣使用。
15.23-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮在氮?dú)夥諊泻驮?℃下將1.47g的雙光氣加入到50ml的二氯甲烷中。將已與3.59ml的三乙胺混合的1.0g在步驟13.1中獲得的2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇滴加進(jìn)去。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?小時(shí)。在蒸干后，粗產(chǎn)物用二氯甲烷調(diào)和。有機(jī)相用1N鹽酸水溶液洗滌兩次，然后用H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％至2％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得1.19g的3-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮。
15.33-(4-氧代環(huán)己基)-1，3-唑烷-2-酮將0.75g的3-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮溶于27.5ml的6N HCl中。反應(yīng)介質(zhì)在65℃下加熱5小時(shí)。在返回到環(huán)境溫度后，慢慢地添加碳酸鈉直到pH 9為止。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌。在用MgSO4干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％到10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.11g的3-(4-氧代環(huán)己基)-1，3-唑烷-2-酮。
15.4N-((3S，4S)-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲在0.20g在步驟15.3中獲得的3-(4-氧代環(huán)己基)-1，3-唑烷-2-酮存在下將0.4g在步驟13.8中獲得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲溶于9ml的二氯甲烷中。然后在氮?dú)夥諊刑砑?.28g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行水解，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.21g的和0.19g的N-((3s，4s)-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲，未確定構(gòu)型的立體異構(gòu)體混合物。
15.5N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽將0.21g的N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加1.7ml的0.2N鹽酸二乙醚溶液。在濃縮至干燥后，反應(yīng)介質(zhì)用二乙醚調(diào)和，和進(jìn)行研制。所獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥和用二乙醚漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得0.18g的N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝189℃；M+H+＝616；實(shí)施例16N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙?；哙?4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽(化合物No.119)16.18-異煙?；?1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在1.4g的異煙酸，1.56g的羥基苯并三唑，2.21g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1.49ml的二異丙基乙胺存在下，將1.34ml的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮溶于104ml的二氯甲烷中。混合物在環(huán)境溫度下在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)。在蒸干后，殘留物用1N氫氧化鈉水溶液水解。用二氯甲烷萃取，直到水相完全地貧化為止。在用Na2SO4干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的85/5混合物進(jìn)行洗脫。獲得2.63g的8-異煙?；?1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。
16.21-異煙?；哙?4-酮將2.6g的8-異煙酰基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷溶于43ml的6N HCl中。反應(yīng)介質(zhì)在65℃下加熱18小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)保持在0℃，慢慢地添加碳酸鈉直到pH 9為止。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，直到水相完全地貧化為止。在用Na2SO4干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲醇在二氯甲烷中的從0％到10％的梯度進(jìn)行洗脫。獲得0.19g的1-異煙?；哙?4-酮。
16.3N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲在0.18g在步驟16.3中獲得的1-異煙?；哙?4-酮存在下，將0.3g在步驟13.8中獲得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲溶于7ml的二氯甲烷中。然后在氮?dú)夥諊刑砑?.21g的三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?8小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行水解，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取直到水相完全地貧化為止。有機(jī)相用H2O洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥和濃縮至干燥之后，所獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用從100/0/0至90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物進(jìn)行洗脫。獲得0.075g的和0.23g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙?；哙?4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲，未確定構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
16.4N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙?；哙?4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲將0.23g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加1.8ml的0.2N鹽酸二乙醚溶液。在濃縮至干燥后，反應(yīng)介質(zhì)用二乙醚調(diào)和，和進(jìn)行研制。所獲得的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾-干燥和用二乙醚漂洗。所獲得的鹽酸鹽在減壓下在P2O5上干燥。獲得0.18g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲鹽酸鹽。
熔點(diǎn)＝206℃；M+H+＝640。
下表示出了根據(jù)本發(fā)明的化合物的一些實(shí)例，即，式(Ia)的化合物(對(duì)應(yīng)于其中Ra’＝R5＝H和R3表示位于它所連接的苯環(huán)的對(duì)位上的氯原子的式(I)的化合物)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。
在該表中-攜帶4-C1-芐基的碳原子具有(R)構(gòu)型，-在“鹽”一欄中，“-”表示游離堿形式的化合物，而“HCl”表示鹽酸鹽形式的化合物，和“CF3COOH”表示三氟乙酸鹽形式的化合物，-當(dāng)Ra是甲基時(shí)，化合物是以非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式獲得的，-“Mp”表示化合物的熔點(diǎn)，和-Me、Et和iPr分別地表示甲基，乙基，和異丙基。
表







*根據(jù)異構(gòu)體(順式或反式)**根據(jù)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物根據(jù)本發(fā)明的化合物是用于測(cè)定它們的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑效應(yīng)，尤其它們的MC3和/或MC4受體激動(dòng)劑效應(yīng)的藥理學(xué)試驗(yàn)的對(duì)象。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物對(duì)MC3和MC4受體的親合力的評(píng)價(jià)通過(guò)測(cè)定[125I]-[Nle4-D-Phe7]-α-MSH與細(xì)胞膜的結(jié)合來(lái)進(jìn)行該親合力試驗(yàn)。使用該放射性配體的移位來(lái)鑒定特異性結(jié)合于重組體黑皮質(zhì)素受體的抑制劑。
對(duì)于該試驗(yàn)，使用由表達(dá)高密度人MC4受體的CHO-K1細(xì)胞(Euroscreen)制備的膜，或從商家(Perkin Elmer Life Sciences，Receptor Biology)購(gòu)買的表達(dá)hMC3受體的HEK-293細(xì)胞的膜。將用hMC4受體基因轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞(Euroscreen)接種到含有10％胎牛血清(Biowhittaker)，1％丙酮酸鈉，1％L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，0.4mg/ml遺傳霉素(geneticin)(G418)和0.5％PenStrep的DMEM/Nutrient Mix F12培養(yǎng)基中，除了胎牛血清以外，這些產(chǎn)品全部由Gibco/BRI提供。在80％融合率下，刮去細(xì)胞，細(xì)胞顆粒在-80℃下冰凍。
將一管細(xì)胞(大約70×106細(xì)胞)在冰上解凍，使用polytron 20秒鐘，再懸浮于10ml的結(jié)合緩沖液[25mM HEPES，pH 7.0，1mMMgCl2，1.5mM CaCl2，100mM NaCl，1mM 1，10-菲咯啉和1片CompleteTR(購(gòu)自Roche的蛋白酶抑制劑)在50ml的緩沖劑中]。將該懸浮液在19500rpm下在4℃下離心20分鐘。丟棄上層清液，將顆粒再懸浮于5ml結(jié)合緩沖液中。使用Bradford試驗(yàn)分析存在于樣品中的蛋白的量，通過(guò)在結(jié)合緩沖液中稀釋將濃度調(diào)至3μg/25μl。
將[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH在結(jié)合緩沖液+0.2％BSA中稀釋。將SPA珠粒(麥胚凝集素聚乙烯基甲苯，Amersham PharmaciaBiotech)在結(jié)合緩沖液+0.2％BSA中水化，然后與細(xì)胞勻漿混合，獲得在3μg的細(xì)胞蛋白和250μg的珠粒/50μl。以終濃度的10倍的濃度，以10μl的量，將所要測(cè)試的產(chǎn)物(在10％DMSO中稀釋)分配到底部透明的96孔白板(CORNING 3604聚苯乙烯非結(jié)合表面)內(nèi)。通過(guò)NDP-αMSH在10-7M下確定非特異性結(jié)合。在單獨(dú)的放射性配體的存在下，通過(guò)每分鐘計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)定總結(jié)合量。膜-珠粒懸浮液(50μl/孔)的分配之后是分配[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH，40μl/孔(終濃度100pM)的溶液，終體積100μl/孔。在環(huán)境溫度下孵育6小時(shí)后，用Microbeta TriLux閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。這些化合物的IC50值對(duì)應(yīng)于將放射性配體的特異性結(jié)合移動(dòng)50％的濃度。
因此確定，根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)了對(duì)MC3和/或MC4受體的親合力。它們的相對(duì)于MC3和MC4受體的IC50值低于10μM，它們的大多數(shù)在1nM和1μM之間。例如，該表的化合物2表現(xiàn)了相對(duì)于MC4受體的300nM的IC50值。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物相對(duì)于MC3和MC4受體的激動(dòng)劑活性的評(píng)價(jià)使用功能試驗(yàn)來(lái)區(qū)分激動(dòng)劑活性和拮抗劑活性。為此，分析由MC3受體或MC4受體的活化所導(dǎo)致的環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成。
將表達(dá)適中密度的人MC4受體的CHO-K1細(xì)胞(Euroscreen)接種到含有10％胎牛血清，0.5％丙酮酸鈉，1％L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，200mg/ml潮霉素B和0.5％PenStrep的DMEM/NutrientMix F12培養(yǎng)基(Gibco/BRI)中，除了胎牛血清(Biowhittaker)和潮霉素B(Sigma)以外，這些產(chǎn)品全部由Gibco/BRI提供。
將表達(dá)人MC3受體的CHO(dhfr-)細(xì)胞接種到含有10％的透析小牛血清，1％L-谷氨酰胺，1％丙酮酸鈉，20mg/500mL L-脯氨酸，0.3mg/ml遺傳霉素和0.5％PenStrep的MEM Eagle培養(yǎng)基(Sigma)中，除透析小牛血清(Cambrex)和L-脯氨酸(Sigma)之外，這些產(chǎn)品全部由Gibco/BRI提供。
以終濃度的10倍的濃度，以10μl的量，將所要測(cè)試的化合物(在10％DMSO中稀釋)加入到細(xì)胞板上(最終體積＝100μl/孔)。在孵育1小時(shí)(37℃，5％CO2)后，使用Tropix試劑盒(Appelera)根據(jù)供應(yīng)商的技術(shù)資料分析cAMP的量。通過(guò)比較這些化合物對(duì)cAMP的刺激與由30nM的NDPαMSH誘發(fā)的刺激(最大100％)來(lái)計(jì)算這些化合物的固有活性。這些化合物的EC50值對(duì)應(yīng)于產(chǎn)生用該化合物獲得的最大刺激的50％的濃度。
因此確定，根據(jù)本發(fā)明的化合物是MC3-和/或MC4-受體激動(dòng)劑。對(duì)于MC3和MC4受體而言，它們具有低于10μM的EC50值，它們的大多數(shù)具有在1nM和1μM之間的值。例如，該表的化合物1和2分別具有對(duì)于MC3受體的590nM和370nM的EC50值，以及對(duì)于MC4受體的80nM和30nM的EC50值。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物顯示了黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑活性，因此它們能夠用于制造藥品。因此，根據(jù)它的另一個(gè)方面，本發(fā)明的主題是包括式(I)的化合物，或它與藥物學(xué)可接受的酸的加成鹽或式(I)的化合物的水合物或溶劑化物的藥品。
這些藥品可用于治療與黑皮質(zhì)素受體，尤其MC3和/或MC4受體有關(guān)的病變這尤其包括治療和預(yù)防肥胖，糖尿病和能夠影響兩性的性功能障礙，例如勃起功能障礙，心血管疾病如心肌梗塞或高血壓以及抗炎用途或治療酒精依賴。
根據(jù)它的另一個(gè)的方面，本發(fā)明涉及包括根據(jù)本發(fā)明的化合物作為有效成分的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，或所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽類，或水合物或溶劑化物，以及至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)藥物劑型和所需給藥方法，所述賦型劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦型劑。
在用于口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，外用(topique)，局部(locale)，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，透皮或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，以上式(I)的有效成分或它的可能的鹽，溶劑化物或水合物能夠按單位給藥劑型，作為與常規(guī)藥物賦型劑的混合物，給藥于動(dòng)物和人，用于預(yù)防或治療以上病狀或疾病。
合適的單位給藥劑型包括口服劑型比如藥片，柔或硬明膠膠囊，粉末，顆粒和口服液或懸浮液，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥劑型，吸入、外用、透皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型，直腸給藥劑型和植入物。為了局部施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可在霜?jiǎng)?，凝膠，軟膏或洗液中使用。
優(yōu)選的給藥形式是口服。
舉例來(lái)說(shuō)，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥劑型可以包括下列成分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露糖醇 223.75mg羧甲基纖維素鈉(Sodium croscaramellose)6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg可以具有適用更高或更低劑量的特定情況；這種劑量不偏離本發(fā)明的范圍。根據(jù)慣例，適于每一名患者的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方法以及所述患者的體重和反應(yīng)來(lái)決定。
根據(jù)它的另一個(gè)的方面，本發(fā)明還涉及治療上述病變的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類或水合物或溶劑化物之一給藥于患者。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物 其中Ra和Ra，彼此可以相同或不同，表示氫原子，或烷基或環(huán)烷基，R1表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或芳基，R2表示式-(CH2)x-(CO)y-Y或-(CO)y-(CH2)x-Y的基團(tuán)，其中·x＝0，1，2，3或4，·y＝0或1，·Y表示氫原子，或羥基，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳基，雜芳基或-NR11R12基團(tuán)，當(dāng)x＝y(tǒng)＝0，Y不是氫原子，·R11和R12彼此可以相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，烷氧基或-NR13R14基團(tuán)，或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成含有4-10個(gè)鏈節(jié)和任選含有1-3個(gè)其它雜原子和/或1-3個(gè)烯屬或炔屬不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)任選在任意位置被1-3個(gè)選自鹵素原子、羥基、烷基、環(huán)烷基和烷氧基中的基團(tuán)取代，R13和R14各自可以相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成如以上所定義的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，R3表示1-3個(gè)基團(tuán)，它們可以彼此相同或不同，位于它們所連接到的環(huán)的任何位置，選自鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基團(tuán)，R5表示氫原子或烷基，R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，任選被氧基取代，或被以下芳基或雜芳基單取代或多取代 其中p＝0，1，2或3，m＝0，1或2，和或者a)X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10選自基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基或-SO2-NR8R9基團(tuán)，所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合，或者R10與它所連接的氮原子和位于式(a)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的任何位置、但不與所述氮原子鄰接的碳原子一起形成包括3-5個(gè)鏈節(jié)的橋基，R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR′和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4，或者R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基，或者可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或者；b)X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自·氫原子，鹵素原子，·基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9或-C(-NH)-NR8R9基團(tuán)，·位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置上的稠合或非稠合環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，-所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代；所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合，R7選自氫原子，鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-OR，-O-芳基，-O-雜芳基，-O-烷芳基，-O-烷基雜芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基團(tuán)，-R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x ＝0，1，2，3或4，所述烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代，或者R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基，或者可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自任選被芳基或雜芳基單取代或多取代的式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自·氫原子，·基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基雜芳基，·位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R7選自氫原子，鹵素原子，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-OR，-O-芳基，-O-雜芳基，-O-烷芳基，-O-烷基雜芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR，基團(tuán)，R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此獨(dú)立地表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自鹵素原子，或位于它所連接的式(a)的環(huán)上的螺位置的稠合或非稠合環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R6選自-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9和-C(＝NH)-NR8R9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基團(tuán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R8和R9彼此獨(dú)立地表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R，R’，OC，OR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基團(tuán)取代的烷基和芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-C(R6)(R7)-，其中R和R’一起能夠形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其特征在于R7是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其特征在于R4表示式a)的基團(tuán)，其中如以下所定義，p＝2
11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自任選被芳基或雜芳基單取代或多取代的式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10選自基團(tuán)-CO-NR8R9，-COOR8基團(tuán)-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-CS-烷基，-CS-環(huán)烷基，-CS-雜環(huán)烷基，-CS-芳基，-CS-雜芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基雜芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基或-SO2-NR8R9基團(tuán)；或者R10與它所連接的氮原子和位于式(a)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的任何位置、但不與所述氮原子鄰接的碳原子一起形成包括3-5個(gè)鏈節(jié)的橋基；R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基雜芳基，-CO-烷基，-CO-環(huán)烷基，-CO-雜環(huán)烷基，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基雜芳基，-SO2-烷基，-SO2-環(huán)烷基，-SO2-雜環(huán)烷基，-SO2-芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基雜芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基團(tuán)，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此獨(dú)立地選自氫原子或烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基或烷基雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自任選被氧基取代的式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R8和R9一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中R10是-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基團(tuán)所取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4選自式(a)，(b)和(c)的基團(tuán)，其中X表示鏈節(jié)-N(R10)-，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選與芳基或雜芳基稠合。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或11-16中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其特征在于R4表示式a)的基團(tuán)，其中如以下所定義，p＝2
18.根據(jù)權(quán)利要求1到17中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于R1表示烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于R2選自下列基團(tuán)-CO-R15，-CONR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-芳基，-CO-雜芳基，-CO-(CH2)x′-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-雜芳基，-(CH2)x＇-CO-R15和-(CH2)x＇-CO-NR16R17，其中·x＝0，1，2，3或4，和x’＝1，2，3或4，·R15表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，和R16和R17，彼此相同或不同，表示氫原子，或烷基，環(huán)烷基或烷氧基，或R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成含有4到10個(gè)鏈節(jié)和任選包括1到3個(gè)附加雜原子和/或1到3個(gè)烯屬或炔屬不飽和鍵的單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)任選在任何位置上被1-3個(gè)選自鹵素原子，和羥基，烷基，環(huán)烷基和烷氧基中的基團(tuán)所取代，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于R2表示基團(tuán)-CO-NR16R17，其中R16和R17表示烷基或烷氧基，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求1到20中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于R3表示1到3個(gè)基團(tuán)，它們彼此可以相同或不同，選自鹵素原子，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到21中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于R5表示氫原子，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物，特征在于Ra＝Ra，表示氫原子，或包括1到4個(gè)碳原子的烷基，所述化合物呈堿的形式或其與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物的形式。
24.具有下列名稱的化合物N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)辛基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-乙基-N’-異丙基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-雙(2-氟乙基)脲(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺N-芐基-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺(反式)N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(反式)N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(1-異煙?；哙?4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(反式)。
25.具有下列名稱的化合物N-{1-[N-(4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)丁基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)戊基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)庚基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)辛基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-苯基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲N-{1-[4-氯-N-(4-羥基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(cis)N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲(cis)N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N’-乙基-N’-異丙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，2-二甲基肼羧酰胺N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[N-(trans-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-雙(2-氟乙基)脲。
26.具有下列名稱的化合物N-[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]環(huán)己烷-1，4-二胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-3，4-二氟苯甲酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)庚基-N′，N′-二甲基脲(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羥苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲(2S，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)已基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5R)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)已基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[4-氯-N-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基環(huán)己基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己基}-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羥苯基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)環(huán)己基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲。
27.具有下列名稱的化合物N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-[1-(N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)己基-N′，N′-二乙基脲N-[1-(N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨?；?哌啶-4-基]-N-環(huán)丁基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)已基-N′，N′-二乙基脲。
28.具有下列名稱的化合物4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺N-芐基-4-{[(1R)-1-(4-氯芐基)-2-(4-{環(huán)己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氯-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀-3-甲基哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-D-苯基丙氨?；鶀哌啶-4-基)-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨?；鵠-3-甲基哌啶-4-基}-N-環(huán)己基-N′，N′-二甲基脲。
29.藥品，其特征在于，它包括根據(jù)權(quán)利要求1-28中的任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或該化合物與藥物學(xué)可接受的酸的加成鹽，或式(I)的化合物的水合物或溶劑化物。
30.藥物組合物，其特征在于，它包括根據(jù)權(quán)利要求1-28中的任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或該化合物的藥物學(xué)可接受的鹽，水合物或溶劑化物以及至少一種藥物學(xué)可接受的賦型劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-28中的任一項(xiàng)的通式(I)的化合物用于制備治療和預(yù)防肥胖，糖尿病和能夠影響兩性的性功能障礙，治療心血管疾病，以及抗炎用途或治療酒精依賴的藥品的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于，所述性功能障礙為性勃起功能障礙。
33.制備根據(jù)權(quán)利要求1-23中任何一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，特征在于下述通式(V)的化合物的還原胺化作用是在酮類型的基團(tuán)R4的衍生物的存在下進(jìn)行的 R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra＇與在權(quán)利要求1到23中任何一項(xiàng)中定義相同。
34.通式(VI)，(XVIII)和(XIX)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra，與在權(quán)利要求1-23中的任何一項(xiàng)中定義相同，并且Pg表示保護(hù)基團(tuán)
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的氨基哌啶衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P3/10GK101039941SQ200580029219
公開(kāi)日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日
發(fā)明者A·布朗, B·科納特, G·考特曼徹, O·克雷斯品, E·費(fèi)特, C·帕斯卡爾 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特