專利名稱：2－硫烷基－苯并咪唑－1－基－乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物以及它們作為有效的“表達(dá)在Th2細(xì)胞上的化學(xué)引誘物受體-類似的分子”(此后稱為CRTH2)的對(duì)抗物在治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用，涉及包括這些衍生物的藥物組成以及涉及它們制備方法的應(yīng)用。特別地，這樣的衍生物可用作藥物制劑用于治療慢性和急性過敏/免疫紊亂，包括在人類和其它哺乳動(dòng)物過敏性哮喘、鼻炎、慢性閉塞性肺病(COPD)、皮炎、炎癥性腸道疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性腎炎、結(jié)膜炎、遺傳性過敏性皮炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身肥大細(xì)胞紊亂、過敏反應(yīng)性休克、風(fēng)疹、濕疹、搔癢、發(fā)炎、缺血-再灌注性損傷、腦血管紊亂、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎、嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病如Churg-Strauss綜合癥和鼻竇炎、嗜堿細(xì)胞相關(guān)的疾病如嗜堿細(xì)胞白血病和嗜堿細(xì)胞增多癥。
前列腺素D2是促凝血素A2(TxA2)受體、PGD2(DP)受體以及最近發(fā)現(xiàn)的偶聯(lián)G蛋白質(zhì)的“表達(dá)在Th2細(xì)胞上的化學(xué)引誘物受體-類似的分子”的(CRTH2)已知的促效劑。
對(duì)變應(yīng)原暴露的反應(yīng)，在以前的敏感化的宿主，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其包括多種細(xì)胞類型并且釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子、和多種介導(dǎo)因子。在這些關(guān)鍵的起始物中，是細(xì)胞因子白介素(IL)-4、IL-13和IL-5，它們?cè)赥h2細(xì)胞分化、免疫球蛋白(Ig)E合成、肥大細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、CD23表達(dá)的上調(diào)以及嗜曙紅細(xì)胞的分化、補(bǔ)充和活化中起關(guān)鍵作用。一系列介導(dǎo)因子的刺激釋放造成終末器官的損傷，包括收縮和高應(yīng)答性、血管滲透、水腫、粘膜分泌，以及進(jìn)一步的炎癥。
因?yàn)榘邢蚨喾N反應(yīng)應(yīng)答，皮質(zhì)激素被證明是最有效的治療。不是以直接的方式對(duì)抗這些特異性的應(yīng)答，而是改變對(duì)變應(yīng)原的免疫應(yīng)答的特點(diǎn)。CRTH2優(yōu)選地在Th2細(xì)胞上表達(dá)并且是PGD2的化學(xué)引誘物受體，后者介導(dǎo)PGD2依賴性的血液Th2細(xì)胞的遷移。化學(xué)引誘物負(fù)責(zé)補(bǔ)充過敏性炎癥的Th2細(xì)胞和其它效應(yīng)細(xì)胞，并且可能為新的治療策略的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，更優(yōu)選在過敏性疾患中。
目前，一些具有CRTH2對(duì)抗活性的化合物已經(jīng)在專利文獻(xiàn)中報(bào)道。在GB專利說明書No.2388540 Bayer AG權(quán)利要求中，Ramatroban((3R)-3-(4-氟苯-磺胺)-1，2，3，4-四氫咔唑-9-丙酸)，用于例如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎的過敏性疾病的預(yù)防和治療。進(jìn)一步地，Kyle F等人分別在例如US 5,817,756和WO 95/07294兩個(gè)專利說明書中公布的(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸和(2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸。
而且，Ramatroban的一定的口服生物利用度以及在體外抑制前列腺素D2誘導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞遷移的能力已經(jīng)報(bào)道在Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，305(1)，p.347-352(2003)中。
本發(fā)明涉及通式I 2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸， 其中R1，R2，R3和R4分別代表氫；烷基；鹵烷基；鹵素；硝基；氰基；甲?；患谆酋；蚣谆驶?；n是O或由1到10的整數(shù)；r是0或整數(shù)1，更優(yōu)選0；R5，R6和R7分別代表氫；烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；芳基；芳氧基；烷基羰基；環(huán)烷基羰基；烷氧基羰基，芳基羰基；芳基烷基羰基；N-烷基-N-芳基-氨基甲?；?；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；?；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲?；?；雜環(huán)基(更優(yōu)選呋喃基，噁唑基或吡啶基，所有上述基團(tuán)帶有烷氧基羰基取代基，可選擇帶有額外的鹵素取代基)；雜環(huán)基氧基(更優(yōu)選1-乙氧基羰基-吲唑-3-基-氧基)；雜環(huán)基羰基(更優(yōu)選3，4-二氫-2H-喹啉-1-基-羰基)；或式NR8R9的氨基；或兩個(gè)R5-R7通過與其鏈接的碳原子相連形成環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基；
R8代表氫或R9；R9與R8無(wú)關(guān)，代表環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；芳基；環(huán)烷基芳基烷基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基鏈烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；環(huán)烷基芳基烷基羰基；雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選呋喃基羰基或吡啶基羰基；烷基氨基甲?；环蓟被柞；?；芳基烷基氨基甲?；?；烷基磺?；环蓟酋；?；芳基烷基磺?；?；或者R8和R9，通過與其鏈接的氮原子相連，形成雜環(huán)基基團(tuán)；R11是氫或甲基，優(yōu)選氫；及其光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、內(nèi)消旋形式、幾何異構(gòu)體，以及藥物前體成型基團(tuán)已存在的化合物藥物前體，及其溶劑化物和藥用許可的鹽，及各種形態(tài)；在制備用于控制CRTH2受體拮抗藥治療所導(dǎo)致的病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及上述定義的式I化合物，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫，烷基，鹵烷基，鹵素，硝基，氰基或甲?；?；r是0；R11是氫，的應(yīng)用。.
本發(fā)明涉及上述定義的式I化合物，不包括(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；2-[(2-甲基丙基)硫代]-1H-苯并咪唑-1-乙酸；(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-環(huán)己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-異丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-異丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(美國(guó)專利5,504,082).
式I新型化合物下的一個(gè)子類是，其中R5代表氫；R6代表氫；烷基；或烷氧基羰基；以及R7代表烷氧基羰基；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；?；N-烷基-N-芳基-氨基甲?；?；烷基羰基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲酰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；環(huán)烷基羰基；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基氧基；式NR8R9的氨基；帶有一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基羰基和烷氧基羰基取代基，并可選擇帶有額外的鹵素取代基的芳基；或帶有烷基羰基、環(huán)烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、(二芳基)烷基羰基或雜環(huán)基羰基取代基，并可選擇帶有額外的鹵素取代基的雜環(huán)基；或者
R6代表烷基或烷氧基羰基并且R7代表芳基；或R6和R7與其鏈接的碳原子一起形成環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基。
本發(fā)明更優(yōu)選涉及式I化合物，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫；烷基；鹵烷基；鹵素；硝基；氰基；甲?；?；甲磺?；?；或甲基羰基；n是0或1至5的整數(shù)；r是0或整數(shù)1；R5，R6和R7分別代表氫；烷基；鏈烯基；環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)己基；芳基，其中芳基更優(yōu)選苯基，可選擇帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，其中取代基獨(dú)立選自于包括羥基-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，鹵代，烷基羰基，苯基，2，3-二氫-吲哚-1-羰基，烷基氨基甲酰基，嗎啉-4-羰基，芐基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；?，N-烷基-N-芐基-氨基甲?；?，羥基烷氧基以及苯甲酰基在內(nèi)的一組，或其中芳基更優(yōu)選3-羰基-茚滿-5-基或8-羰基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基，均帶有烷氧基取代基；芳氧基，其中芳基更優(yōu)選萘基或苯基，其中苯基可選擇帶有鹵代取代基；烷氧基羰基；芳基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；N-烷基-N-芳基-氨基甲?；?，其中芳基更優(yōu)選苯基；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；渲蟹蓟鼉?yōu)選苯基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲?；?，其中芳基更優(yōu)選苯基；雜環(huán)基，更優(yōu)選呋喃基，噁唑基或吡啶基，都帶有烷氧基羰基取代基并可選擇帶有額外的鹵素取代基；雜環(huán)基氧基，更優(yōu)選1-烷氧基羰基-吲唑-3-基-氧基；雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選3，4-二氫-2H-喹啉-1-基-羰基；或式NR8R9的氨基；或兩個(gè)R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)戊基，環(huán)己基或雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基；或兩個(gè)R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成飽和雜環(huán)基，更優(yōu)選五元或6元含氮的飽和雜環(huán)基，含有一個(gè)氮環(huán)原子(優(yōu)選哌啶-3-基或吡咯烷-3-基)，其中該氮環(huán)原子帶有取代基R10，其中R10如下述定義；R8代表氫或R9；R9與R8無(wú)關(guān)，代表環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)己基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基更優(yōu)選環(huán)己基；芳基，更優(yōu)選苯基，可選擇帶有烷氧基羰基或哌啶基取代基；芳基烷基，其中芳基更優(yōu)選苯基；(二芳基)-烷基，其中芳基更優(yōu)選苯基；烷基羰基；環(huán)烷基羰基，其中環(huán)烷基更優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)己基；環(huán)烷基烷基羰基，其中環(huán)烷基更優(yōu)選環(huán)戊基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基，其中芳基更優(yōu)選萘基或苯基，其中苯基可選擇帶有烷氧基，鹵素或苯基的取代基；芳基烷基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基，其中烷基可選擇帶有環(huán)己基取代基；芳基鏈烯基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；(二芳基)-烷基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基更優(yōu)選呋喃基或吡啶基；烷基氨基甲?；?；芳基氨基甲酰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基烷基氨基甲?；?，其中芳基更優(yōu)選苯基；烷基磺?；?；芳基磺酰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基烷基磺酰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；或者R8和R9，與其鏈接的氮原子一起形成雜環(huán)基基團(tuán)，更優(yōu)選1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基；并且R11是氫或甲基；排除下述化合物(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-環(huán)己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-異丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-異丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸.
在上述式I化合物中，芳基基團(tuán)(優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選苯基)R5-R8，更優(yōu)選R5-R9，單獨(dú)或結(jié)合時(shí)，優(yōu)選無(wú)取代基或者帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，取代基獨(dú)立選自于短鏈烷基；短鏈烷氧基；鹵素；氰基；短鏈烷氧基羰基；短鏈烷基羰基；芳基，更優(yōu)選苯基；芳基-短鏈烷基；環(huán)烷基；和雜環(huán)基，如更優(yōu)選哌啶基。
在另一實(shí)施例中，芳基基團(tuán)(優(yōu)選苯基，萘基，3-氧代-茚滿-5-基，或8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基，更優(yōu)選苯基)R5-R9，單獨(dú)或結(jié)合時(shí)，優(yōu)選無(wú)取代基或者帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，取代基獨(dú)立選自于短鏈烷基；羥基-短鏈烷基；短鏈烷氧基；短鏈烷氧基-短鏈烷基；鹵素；氰基；短鏈烷氧基羰基；短鏈烷基羰基；芳基，更優(yōu)選苯基；芳基-短鏈烷基；環(huán)烷基；2，3-二氫-吲哚-1-羰基；短鏈烷基氨基甲?；?；嗎啉-4-羰基；芳基-短鏈烷基氨基甲?；?，更優(yōu)選芐基氨基甲?；?；N，N-二-短鏈烷基氨基甲?；籒-短鏈烷基-N-芳基-短鏈烷基-氨基甲?；?，更優(yōu)選N-短鏈烷基-N-芐基-氨基甲酰基；羥基-短鏈烷氧基；芳基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基；和雜環(huán)基，如更優(yōu)選哌啶基。優(yōu)選地，取代基獨(dú)立選自于羥基-短鏈烷基；短鏈烷氧基；短鏈烷氧基-短鏈烷基；鹵素；短鏈烷氧基羰基；短鏈烷基羰基；苯基；2，3-二氫-吲哚-1-羰基；短鏈烷基氨基甲?；粏徇?4-羰基；芐基氨基甲酰基；N，N-二-短鏈烷基氨基甲?；?；N-短鏈烷基-N-芐基-氨基甲?；?；羥基-短鏈烷氧基；苯甲?；?；和哌啶基.
在兩個(gè)R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成飽和雜環(huán)基(優(yōu)選哌啶基或吡咯烷基)中，該組可含有一個(gè)氮原子被R10取代，其中R10代表烷基氨基甲?；煌榛驶?；烷氧基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基氨基甲?；环蓟榛驶环蓟檠趸驶?；芳基烷基磺?；?；芳基氨基甲?；?；芳基羰基；芳氧基羰基；芳基磺?；画h(huán)烷基氨基甲?；?；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基氧基羰基；環(huán)烷基磺?；浑s環(huán)基氨基甲?；?；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基氧基羰基；或雜環(huán)基磺酰基.
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成飽和雜環(huán)基(優(yōu)選哌啶基或吡咯烷基)，該組可含有一個(gè)氮原子被R10取代，其中R10代表烷基氨基甲?；?；烷基羰基；烷氧基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基氨基甲?；环蓟榛驶?；芳基烷氧基羰基；芳基烷基磺酰基；芳基氨基甲?；?；芳基羰基；(二芳基)-烷基羰基；芳氧基羰基；芳基磺?；?；芳基鏈烯基磺?；?；環(huán)烷基氨基甲?；?；環(huán)烷基烷基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基氧基羰基；環(huán)烷基磺?；浑s環(huán)基氨基甲酰基；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基氧基羰基；或雜環(huán)基磺酰基.優(yōu)選R10代表烷基羰基；烷基磺?；?；芳基烷基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基烷氧基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基烷基磺?；?，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基羰基，其中芳基更優(yōu)選被烷氧基或鹵素取代的苯基，或者其中芳基是萘基；(二芳基)-烷基羰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；芳基磺酰基，其中芳基更優(yōu)選被烷基或烷氧基取代的苯基，或者其中芳基是萘基；芳基鏈烯基磺酰基，其中芳基更優(yōu)選苯基；環(huán)烷基烷基羰基，其中環(huán)烷基更優(yōu)選環(huán)戊基；環(huán)烷基羰基，其中環(huán)烷基更優(yōu)選環(huán)己基；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基更優(yōu)選呋喃基；或雜環(huán)基磺酰基，其中雜環(huán)基更優(yōu)選噻吩基.
優(yōu)選地，式I化合物中，取代基R1，R2，R3和R4分別代表氫；甲基；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；氰基；甲?；患谆酋；换蚣谆驶?
同樣優(yōu)選地，式I化合物中，取代基R1，R2，R3和R4分別代表氫；甲基；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；氰基；或甲酰基.
在下述子類(方面)中，R1-R4如上述或式I定義。
優(yōu)選的子類化合物，式I中n是1或2；R5和R6分別代表氫；R7代表式NR8R9的氨基；R8代表氫或R9；并且R9與R8無(wú)關(guān)，代表環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基鏈烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；雜環(huán)基羰基；烷基氨基甲?；环蓟被柞；?；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；芳基烷基磺酰基，其中芳基基團(tuán)R8和/或R9，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選苯基，其中苯基可選擇帶有烷氧基，烷氧基羰基，鹵素，苯基或哌啶基取代基；或者R8和R9，與其鏈接的氮原子一起形成雜環(huán)基基團(tuán)，其中所說的雜環(huán)基基團(tuán)優(yōu)選1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基.
在另一優(yōu)選的實(shí)施例中，式I中n是2或3，更優(yōu)選1或2；R5和R6分別代表氫；R7代表式NR8R9的氨基；R8代表氫；并且R9代表環(huán)烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；環(huán)烷基-烷基羰基；環(huán)烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；雜環(huán)基羰基；烷基氨基甲?；环蓟被柞；?；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺酰基；芳基磺?；?；芳基烷基磺酰基；或R8代表環(huán)烷基；芳基烷基；芳基；烷氧基羰基；并且R9代表環(huán)烷基；環(huán)烷基-烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；環(huán)烷基-烷基羰基；烷基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲?；?；烷基磺?；?；芳基磺?；环蓟榛酋；?；或者R8和R9與其鏈接的氮原子一起形成酞嗪基；異吲哚基；苯并咪唑基；吲唑基；喹唑啉基；或苯并異噻唑基環(huán)系，例如更優(yōu)選1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基.
在本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)子類中，R8代表氫；并且R9特別優(yōu)選3-苯基-丙烯?；?；丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；乙氧基二羰基；丙基氨基甲酰基；2，2-二甲基-丙?；?；3，3-二甲基-丁酰基，3-辛?；?，戊酰基；丁烷-1-磺酰基；4-哌啶-1-基-苯基，苯基；2，2-二苯基-乙基，3-芐基；2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?，3，3-二苯基-丙?；?，3-苯基-丙?；?，二苯基乙?；交阴；槐交谆酋；槐交被柞；?；4-溴-苯甲?；?，4-甲氧基-苯甲?；?，苯甲酰基，聯(lián)苯基-4-羰基，萘-1-羰基，苯磺酰基；環(huán)己烷羰基，環(huán)丙烷羰基，3-環(huán)戊基-丙酰基；呋喃-2-羰基，或吡啶-3-羰基；或者R8特別優(yōu)選丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；4-乙酯基苯基，4-哌啶-1-基-苯基，苯基；芐基，2，2-二苯基-乙基，苯乙基；環(huán)丙基；和R9特別優(yōu)選丙基氨基甲酰基；戊酰基；丁烷-1-磺酰基；4-哌啶-1-基-苯基，苯基；芐基，苯乙基，2，2-二苯基-乙基；芐基氨基甲?；?-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?，2-苯基乙?；?，3，3-二苯基-丙?；?，二苯基乙酰基，苯基甲磺?；?；苯基氨基甲?；?；苯磺?；?；環(huán)己基，環(huán)丙基；或環(huán)己基甲基；或者R8和R9，與其鏈接的氮原子一起，特別優(yōu)選1-氧代-1H-酞嗪-2-基；1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基；2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基；1-乙氧基羰基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-2-基；2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基；或1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基；1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基.
在另一個(gè)優(yōu)選的子類化合物中，式I的n是0；R5和R6分別代表氫；R7代表苯基；呋喃基，噁唑基，吡啶基或噻唑基，均帶有一個(gè)或兩個(gè)烷氧基，烷基羰基，和烷氧基羰基取代基，并可選擇帶有額外的鹵素取代基.
在此子類中，R7特別優(yōu)選鹵素或烷氧基取代的(烷氧基羰基)苯基；(烷基羰基)苯基；(烷氧基羰基)呋喃基，或(烷氧基羰基)吡啶基；更特別優(yōu)選鹵素或烷氧基取代的3-(烷氧基羰基)苯基；3-(烷基羰基)苯基；5-(烷氧基羰基)呋喃-2-基，5-(烷氧基羰基)吡啶-3-基；或4-(烷氧基羰基)吡啶-2-基；最特別優(yōu)選R7代表3-(甲氧基羰基)苯基；2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，4-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，5-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，2-溴-5-(甲氧基羰基)苯基，2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基；3-乙?；?苯基，5-乙?；?2-甲氧基-苯基；5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基，6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基；或5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基；最優(yōu)選5-乙?；?2-甲氧基-苯基.
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例，式I中n是0；R5和R6分別代表氫；并且R7代表苯基，可選擇帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，其中取代基獨(dú)立選自一組包括羥基-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，鹵代，烷基羰基，苯基，2，3-二氫-吲哚-1-羰基，烷基氨基甲?；?，嗎啉-4-羰基，芐基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲?；琋-烷基-N-芐基-氨基甲?；?，羥基烷氧基和苯甲?；?；或R7代表3-氧代-茚滿-5-基或8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基，均帶有烷氧基取代基.
更優(yōu)選的實(shí)施例中，式I中n是1；R5代表氫；R6和R7與其鏈接的碳原子一起形成一個(gè)五元或六元含氮飽和雜環(huán)基，含有一個(gè)氮環(huán)原子，其中該氮環(huán)原子帶有取代基R10，其中R10按上述定義；最優(yōu)選的實(shí)施例中，R6和R7形成一個(gè)哌啶基，特別是哌啶-3-基環(huán)；并且R10特別優(yōu)選乙?；□；；?；1-苯基乙?；?-苯基-丙?；?，二苯基乙?；?；萘-1-羰基，2-甲氧基-苯甲?；?-氯-苯甲?；?，4-溴-苯甲酰基；1-環(huán)己烷羰基，3-環(huán)戊基-丙?；?；或呋喃-2-羰基，最優(yōu)選丁酰基.
最優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(3-{(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
本發(fā)明還更優(yōu)選涉及選自[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；的化合物及其藥用許可的鹽，更優(yōu)選這些化合物的鈉鹽.
特別優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括；{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其鈉鹽；{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-{二苯基乙?；?[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊?；?氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(芐基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-苯基-丙?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和[2-(3-{二苯基丙?；?[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括外消旋[2-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸及其6-硝基異構(gòu)體；{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-氯-苯甲?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[環(huán)丙基-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋(2-{3-[(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-環(huán)丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[二苯基乙?；?(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(1-庚?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(3，3-二苯基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(丁烷-1-磺?；?-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-(苯基甲磺?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基乙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(苯磺?；?環(huán)丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(苯乙基-(苯基甲磺?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(苯乙基-(苯基乙酰基)氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(二苯基乙酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{[(2-氯-4-甲基氧基羰基)-吡啶-6-基]-甲基-硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-乙?；?芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氟-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；[2-(3-苯基甲磺?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-6-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[苯基甲磺?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；[2-(3-二苯基乙?；被?丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(環(huán)丙基-(苯基甲磺?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(5-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{5-硝基-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(芐基-(苯基乙?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基甲磺?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[芐基-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-(苯基乙酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-甲基氧基羰基-1-苯基-甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(丁氧基羰基-環(huán)己基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-二苯基乙?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-芐基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-二苯基乙?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-戊?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[苯磺?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-二苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-苯磺?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1-芐基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；-乙酸及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體；[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(3，3-二苯基-丙?；?-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(丁氧基羰基-(環(huán)己基甲基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[叔丁氧基羰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[苯基乙?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(苯磺?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氧代-戊基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸.
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括；{2-[3-(苯基-苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-環(huán)己烷羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(3-芐基-1-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(丁烷-1-磺?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(二苯基乙?；?苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-苯基乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(2-環(huán)己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-苯氧基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(丁烷-1-磺?；?-環(huán)丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[5-氰基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體；{2-[3-(苯磺?；?芐基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(苯磺?；?苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-甲基部分異構(gòu)體；外消旋(2-{3-[芐基-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[(4-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(戊?；?苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(2-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(3-苯基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[4-(芐基-苯基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(2-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3-苯基-脲基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(3-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[4-(丁基-苯基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(4-溴-苯甲?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[戊?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[(3，3-二苯基-丙?；?-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋{2-[1-(萘-1-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[5-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-苯甲?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(2，2-二苯基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-苯基乙?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(環(huán)己烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-苯基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(2-二苯基乙酰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋(2-{3-[(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(1，2-二氧代-2-乙氧基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其8-甲基部分異構(gòu)體；{2-[3-(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(2-甲基氧基羰基-呋喃-5-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[二苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[4-(芐基-甲基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-氯部分異構(gòu)體；
(2-{3-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(3-環(huán)戊基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-辛?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(5-甲基氧基羰基-吡啶-3-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[6-碘-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[3-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(3，3-二甲基-丁?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-環(huán)戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丁-3-烯基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(2，2-二甲基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(2-苯基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(3-戊酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-乙氧基羰基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1-環(huán)丙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和[2-(3-芐基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
特別優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括外消旋{2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(3-苯基-丙烯?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-甲基氧基羰基-芐基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-((R)-1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲磺?；?苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-乙?；?2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲?；?苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋2-[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-丙酸；[2-(5-丁基氨基甲?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-芐基氨基甲?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-二乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[4-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(2-苯基-乙烯磺?；?-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；-乙酸；{2-[5-乙酰基-2-(3-羥基-丙氧基)-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-苯甲酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氟-2-(6-甲氧基-3-氧代-茚滿-5-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-乙氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-丙氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和外消旋[2-(5-乙?；?2-甲氧基-苯基甲亞磺?；?-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明新型化合物包括；[2-(1-丁?；?哌啶-4-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-異丙基氧基羰基-6-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-甲磺?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(丁烷-1-磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-苯基甲磺?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-甲基氧基羰基-芐基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-甲基氧基羰基-芐基硫烷基)-4，6-雙-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-4，6-雙-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-4，6-雙-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(4-甲基氧基羰基-噁唑-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-((S)-1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-甲基氧基羰基-6-苯基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[5-(芐基-乙基-氨基甲?；?-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-丁?；?吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋[5-氟-2-(1-辛酰基-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(3-苯基-丙?；?-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[5-氟-2-(1-苯基乙?；?吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[5-氟-2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(S)-[5-氟-2-(1-芐基氧基羰基-氮雜環(huán)丁-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和[5-氟-2-(1-芐基氧基羰基-氮雜環(huán)丁-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸本發(fā)明還涉及通式II的前體，
其中R1-R7和n如式I定義，并且R代表烷基基團(tuán)，優(yōu)選乙基或叔丁基，并排除甲基[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基[2-(4-氯-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基[2-(5-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基[2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；乙基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(美國(guó)專利5,504,082)和甲基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(美國(guó)專利5,504,082).
這些新型前體還形成部分本發(fā)明化合物。他們包括，例如叔丁基[2-(2-環(huán)己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基(2-己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-丁-3-烯基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基(2-環(huán)戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(1-甲基氧基羰基-1-苯基-甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-乙氧基羰基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[4-(芐基-甲基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氧代-戊基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[4-(芐基-苯基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[4-(丁基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[(5-甲基氧基羰基-吡啶-3-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{[(2-氯-4-甲基氧基羰基)-吡啶-6-基]-甲基-硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[(2-甲基氧基羰基-呋喃-5-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[(2-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[(4-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[(5-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-乙?；?芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-叔丁基氧基羰基-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-環(huán)己基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-環(huán)己基甲基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(二苯基乙酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯基-苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙?；?-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯磺?；?苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；外消旋叔丁基(2-{3-[(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3-芐基-1-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[戊?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[二苯基乙?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[苯基甲磺?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙?；?-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[苯磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊?；?氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-{二苯基乙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3-{二苯基丙?；?[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基[2-(3-{(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-二苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-苯基甲磺?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(芐基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[芐基-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1-芐基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯磺?；?芐基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；外消旋叔丁基(2-{3-[芐基-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)丙基-戊?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺?；?-環(huán)丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)丙基-二苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)丙基-苯基甲磺?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)丙基-苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[環(huán)丙基-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1-環(huán)丙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯磺?；?環(huán)丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；外消旋叔丁基(2-{3-[(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-環(huán)丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺?；?-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(二苯基乙?；揭一?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯乙基-苯基甲磺?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯乙基-苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊?；?氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[二苯基乙?；?(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基甲磺酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基乙?；?氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-戊酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(丁烷-1-磺酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-二苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-苯基甲磺?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-苯基乙?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3，3-二苯基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-苯磺?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；外消旋叔丁基{2-[3-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-苯甲酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)己烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(4-甲氧基-苯甲?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-環(huán)戊基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3-苯基-丙烯?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3-苯基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-aceate；叔丁基{2-[3-(1，2-二氧代-2-乙氧基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(3，3-二甲基-丁?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(3-辛酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化銨；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-氯化銨；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(4-乙氧基羰基-苯基)-氯化銨；芐基-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-氯化銨；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-環(huán)丙基-氯化銨；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯基-氯化銨；[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(2，2-二苯基-乙基)-氯化銨；3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基-氯化銨；叔丁基{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(2-二苯基乙?；被?乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[2-(3-苯基-脲基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[6-碘-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-氯部分異構(gòu)體；叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其8-甲基部分異構(gòu)體；叔丁基(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{5-硝基-2-[2-(4-氯苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-硝基部分異構(gòu)體；叔丁基-[5-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-甲基部分異構(gòu)體；叔丁基[5-氰基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分異構(gòu)體；叔丁基[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分異構(gòu)體；叔丁基[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分異構(gòu)體；叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；叔丁基(2-芐基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；叔丁基[6-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其5-硝基部分異構(gòu)體；叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-6-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；叔丁基[5-氟-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分異構(gòu)體；叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分異構(gòu)體；和叔丁基[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分異構(gòu)體.
本發(fā)明還涉及下述通式的新型中間體 其中R1-R4和R11如式I定義，并且R代表烷基基團(tuán)。
這些新型中間體包括；叔丁基-(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基-(2-巰基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基-(2-巰基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(5-甲?；?2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(5，6-二氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-巰基-5-甲磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(5-乙?；?2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(4-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(2-巰基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；叔丁基(5-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基(6-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；和外消旋乙基2-(5-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-丙酸酯.
除非明確規(guī)定否則，上述和下述使用的通用術(shù)語(yǔ)和命名在本公開范圍中優(yōu)選下述含義任何提及到式I化合物理解為還涉及及其光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、內(nèi)消旋形式、幾何異構(gòu)體，以及藥物前體成型基團(tuán)已存在的化合物藥物前體，還有這些化合物的鹽類(更優(yōu)選藥用許可的鹽類)和其溶劑化物(包括氫氧化物)，及適當(dāng)?shù)暮团R時(shí)的形態(tài)學(xué)上的形式。
術(shù)語(yǔ)″烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指飽和脂肪族基團(tuán)包括具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳?xì)浠衔?，?yōu)選具有1-4個(gè)碳原子。烷基典型的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基(或2-甲基丙基)，環(huán)丙基甲基，正戊基，異戊基，異戊基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基及類似物。較優(yōu)選地，烷基基團(tuán)可選擇帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基分別獨(dú)立選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基，烷基羰基氧基，亞烷基二氧基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷基硫代，炔基，氨基，氨基羰基，芳基，芳基鏈烯基，芳基烷氧基，芳氧基，芳氧基羰基，芳基亞磺?；?，芳基磺酰基，芳基硫代，羧基，氰基，甲酰基，鹵素，鹵代烷氧基，雜環(huán)基，羥基，巰基，硝基及類似物，作為烷基部分的任何碳原子的取代基。在R9是芳基烷基羰基時(shí)，該烷基基團(tuán)可以被例如環(huán)己基取代.
術(shù)語(yǔ)″短鏈烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán).短鏈烷基的典型例子包括但不局限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基及此類。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指直鏈或直鏈碳?xì)浠衔?，具?-8個(gè)碳原子，優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子，并至少由一個(gè)碳碳雙鍵。鏈烯基的典型例子，包括但不局限于，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基及此類。
術(shù)語(yǔ)″亞烷基二氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-O(CH2)nO-基團(tuán)，其中n優(yōu)選1或2，并且其中氧原子鏈接在分子鏈母體的兩個(gè)相鄰的碳原子。亞烷基二氧基的典型例子，包括但不局限于，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″炔基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指直鏈或支鏈碳?xì)浠衔镦?，具?-8個(gè)碳原子，并至少有一個(gè)碳碳叁鍵。炔基的典型例子，包括但不局限于，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)通過氧鍵與分子鏈母體部分相連。烷氧基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷氧基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷氧基烷基的典型例子，包括但不局限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，甲氧基甲基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基羰基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷氧基基團(tuán)通過羰基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷氧基羰基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基羰基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷氧基羰基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷氧基羰基烷基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基羰基丙基，乙氧基羰基丁基，2-叔丁氧基羰基乙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷基羰基″或″?；?，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)通過羰基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基羰基的典型例子，包括但不局限于，乙?；?，1-羰基丙基，2，2-二甲基-1-羰基丙基，1-羰基丁基，1-羰基戊基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷基羰基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基羰基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基羰基烷基的典型例子，包括但不局限于，2-羰基丙基，3，3-二甲基-2-羰基丙基，3-羰基丁基，3-羰基戊基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷基羰基氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基羰基基團(tuán)通過氧鍵與分子鏈母體部分相連。烷基羰基氧基的典型例子，包括但不局限于，乙?；趸一驶趸?，叔丁基羰基氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷基亞磺?；澹菊f明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)通過亞磺酰基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基亞磺?；牡湫屠樱ǖ痪窒抻?，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；按祟悺?br> 術(shù)語(yǔ)″烷基亞磺?；榛?，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基亞磺?；鶊F(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基亞磺?；榛牡湫屠?，包括但不局限于，甲基亞磺酰基甲基，乙基亞磺?；谆按祟?。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；?，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)通過磺酰基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基磺酰基典型例子，包括但不局限于，甲磺?；一酋；按祟?。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；榛澹菊f明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基磺?；鶊F(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基磺?；榛牡湫屠?，包括但不局限于，甲磺?；谆一酋；谆按祟?。
術(shù)語(yǔ)″烷基硫代″(別名“烷基硫烷基”)，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)通過-S-橋鍵與分子鏈母體部分相連。烷基硫代的典型例子，包括但不局限于，甲基硫代，乙基硫代，叔丁基硫代，己基硫代及此類。
術(shù)語(yǔ)″烷基硫代烷基″(別名“烷基硫烷基烷基”)，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基硫代基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。烷基硫代烷基的典型例子，包括但不局限于，甲基硫代甲基，2-(乙基硫代)乙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″氨基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指氨基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。氨基烷基的典型例子，包括但不局限于，氨基甲基，2-(氨基)乙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″氨基羰基″或″氨基甲?；澹菊f明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指氨基基團(tuán)通過羰基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。
術(shù)語(yǔ)″氨基羰基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指氨基羰基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。
術(shù)語(yǔ)″芳基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指碳環(huán)基團(tuán)其中至少具有一個(gè)芳香族環(huán)，例如苯基或聯(lián)苯基，或多稠環(huán)系其中至少一個(gè)芳香族環(huán)，例如1，2，3，4-四氫萘基，萘基，蒽基，菲基，芴基及此類。該術(shù)語(yǔ)優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。芳基基團(tuán)可選擇帶有一個(gè)或多個(gè)取代的官能團(tuán)，官能團(tuán)各自獨(dú)立選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，環(huán)烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亞烷基二氧基，烷基亞磺?；?，烷基亞磺酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺?；榛榛虼?，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基鏈烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亞磺酰基，芳基亞磺?；榛蓟酋；蓟酋；榛?，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲?；?，甲?；榛?，鹵素，鹵代烷氧基，鹵烷基，雜環(huán)基(優(yōu)選哌啶基)，羥基，羥基烷基，巰基，硝基及此類。
術(shù)語(yǔ)″芳基鏈烯基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指芳基基團(tuán)通過鏈烯基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。芳基基團(tuán)可以有取代基或無(wú)取代基。芳基鏈烯基的典型例子，包括但不局限于，2-苯基乙烯基，3-苯基丙烯-2-基，2-萘-2-基丙烯基及此類。
術(shù)語(yǔ)″芳基烷氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指芳基基團(tuán)通過烷氧基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。芳基基團(tuán)可以有取代基或無(wú)取代基。芳基烷氧基的典型例子，包括但不局限于，2-苯基乙氧基，5-苯基戊氧基，3-萘-2-基丙氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″芳基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指芳基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。芳基基團(tuán)可以有取代基或無(wú)取代基。芳基烷基的典型例子，包括但不局限于，芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-萘-2-基乙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″芳氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指芳基基團(tuán)通過氧橋鍵與分子鏈母體部分相連。芳基基團(tuán)可以有取代基或無(wú)取代基。芳氧基的典型例子，包括但不局限于，苯氧基，萘氧基，3-溴苯氧基，4-氯苯氧基，4-甲基苯氧基，3，4-二甲氧基苯氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″羰基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-C(O)-基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″羧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-CO2H基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″羧基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指羧基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。羧基烷基的典型例子，包括但不局限于，羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基丙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″氰基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-C≡N基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″氰基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指氰基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。氰基烷基的典型例子，包括但不局限于，氰基甲基，2-氰基乙基，3-氰基丙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有3-15個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀碳?xì)浠衔锊糠郑瑑?yōu)選具有3-6個(gè)碳原子，可選擇(較優(yōu)選)帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，每個(gè)分別獨(dú)自選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亞烷基二氧基，烷基亞磺?；榛鶃喕酋；榛?，烷基磺?；?，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基鏈烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亞磺?；?，芳基亞磺?；榛?，芳基磺?；?，芳基磺酰基烷基，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲?；?，甲?；榛?，鹵素，鹵代烷氧基，鹵烷基，雜環(huán)基，羥基，羥基烷基，巰基，硝基及此類。環(huán)烷基的典型例子，包括但不局限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基及此類。在多環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)中，一個(gè)遠(yuǎn)端環(huán)可以是芳香族環(huán)，例如1-茚滿基，2-茚滿基，四氫萘基，雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基及此類。
術(shù)語(yǔ)″甲?；澹菊f明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-C(O)H基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″甲酰基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指甲?；鶊F(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。甲?；榛牡湫屠?，包括但不局限于，甲?；谆?-甲?；一按祟?。
術(shù)語(yǔ)″鹵代″或″鹵素″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指氟、溴、氯和碘。
術(shù)語(yǔ)″鹵代烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)中至少有一個(gè)氫原子被鹵素原子取代。鹵代烷基的典型例子，包括但不局限于，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基及此類。
術(shù)語(yǔ)″鹵代烷氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷氧基基團(tuán)中至少有一個(gè)氫原子被鹵素原子取代。鹵代烷氧基的典型例子，包括但不局限于，氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，五氟乙氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指至多具有15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的、雙環(huán)的或多環(huán)的環(huán)系，其中至少一個(gè)，優(yōu)選1或2，是雜原子，獨(dú)立選自氮、氧或硫。環(huán)系可以是飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳香族的、單環(huán)的或雙環(huán)的。雜環(huán)基的典型例子，包括但不局限于，呋喃基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，噻二唑基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，噻吩基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代硫代嗎啉基，苯并咪唑基，酞嗪基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并呋喃基，吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，異苯并呋喃基，異苯并噻吩基，異吲哚基，異吲哚啉基，異喹啉基，喹啉基，喹唑啉基及此類。定義的雜環(huán)基部分可選擇帶有一個(gè)或多個(gè)取代基基團(tuán)，每個(gè)取代基分別獨(dú)自選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亞烷基二氧基，烷基亞磺?；榛鶃喕酋；榛?，烷基磺?；?，烷基磺?；榛榛虼?，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基鏈烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳基羰基，芳基烷基羰基，(二芳基)烷基羰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亞磺?；蓟鶃喕酋；榛?，芳基磺?；蓟酋；榛?，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷基羰基，甲酰基，甲酰基烷基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基羰基，羥基，羥基烷基，巰基，硝基，及此類。取代基優(yōu)選選自氧代，烷氧基羰基，烷基羰基，烷基磺?；蓟榛驶?，芳基烷氧基羰基，芳基烷基磺酰基，芳基羰基，(二芳基)-烷基羰基，芳基磺?；?，芳基鏈烯基磺?；?，環(huán)烷基烷基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)基羰基，和雜環(huán)基磺酰基.
術(shù)語(yǔ)“飽和雜環(huán)基”是另一類特殊的“雜環(huán)基”，是指上述定義的“雜環(huán)基”的飽和環(huán)，更優(yōu)選哌啶基和吡咯烷基。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基鏈烯基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指雜環(huán)基基團(tuán)通過鏈烯基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。雜環(huán)基鏈烯基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基乙烯基，3-喹啉-3-基丙烯-2-基，5-吡啶-4-基戊烯-4-基及此類。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基烷氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指雜環(huán)基基團(tuán)通過烷氧基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。雜環(huán)基烷氧基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基乙氧基，3-喹啉-3-基丙氧基，5-吡啶-4-基戊基氧基及此類。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指雜環(huán)基基團(tuán)通過烷基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。雜環(huán)基烷基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基甲基，2-嘧啶-2-基丙基及此類。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指雜環(huán)基基團(tuán)通過氧基基團(tuán)與分子鏈母體部分相連。雜環(huán)基氧基的典型例子，包括但不局限于，吡啶-3-基氧基，喹啉-3-基氧基及此類。更優(yōu)選(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基。
術(shù)語(yǔ)″羥基″或″氫氧基″本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-OH基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″羥基烷基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指烷基基團(tuán)，其中至少一個(gè)氫原子被羥基基團(tuán)取代。羥基烷基的典型例子，包括但不局限于，羥基甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-乙基-4-羥基庚基及此類。
術(shù)語(yǔ)″硝基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-NO2基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″氧代″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指＝O基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″氧基″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-O-基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)″巰基″和″硫醇″，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指-SH基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″硫代″(別名“硫烷基”)，″亞磺?；搴汀寤酋；?，本說明書中單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，分別是指-S(O)n基團(tuán)，其中n＝0，1和2。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非另外說明，包括式I化合物或其藥用許可的鹽，它們可以同份異構(gòu)體形式包括順式-或反式異構(gòu)體、或者其混合物和互變異構(gòu)體方式存在或單獨(dú)存在。本發(fā)明的其它化合物可含有一個(gè)或多個(gè)立體或非對(duì)稱中心，例如一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳原子，因此可產(chǎn)生光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、差向異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式，這些可以按照絕對(duì)的立體化學(xué)定義為(R)-，(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。這些異構(gòu)體按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得，例如通過用手性合成子或手性反應(yīng)物的立體化學(xué)控制合成，或者借助典型的分離技術(shù)如色譜或結(jié)晶方法，或者通過文獻(xiàn)已知的其它方法如通過形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，例如用對(duì)映異構(gòu)的純的手性酸形成鹽，或者借助色譜法，例如采用手性配體改型過的色譜材料。而且，本發(fā)明涉及含有任何幾何不對(duì)稱中心的化合物，例如非對(duì)稱取代的烯雙鍵，包括E或Z型幾何異構(gòu)體及其混合物。通常，與異構(gòu)體混合物相比，優(yōu)選式I化合物的純的異構(gòu)體。
本發(fā)明中，式I化合物可以以藥用許可的鹽的形式應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)″藥用許可的鹽″是指相對(duì)無(wú)毒的、無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸和堿加成的鹽，他們保持了母體化合物的生物效力和性能，并且沒有生物學(xué)上或其它方面不需要的性質(zhì)。(參見，例如，Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19).
本發(fā)明地某些化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)堿性官能基團(tuán)，例如氨基、烷基氨基、或芳基氨基，因此能形成藥用許可地酸加成鹽。這些酸加成鹽的制備可通過在適合地溶劑中，按照標(biāo)準(zhǔn)步驟由式I母體化合物和適量地?zé)o機(jī)酸，包括但不局限于例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；或者有機(jī)酸，包括但不局限于例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、乙二酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、氨基酸如谷氨酸或天門冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸或其它酸性有機(jī)化合物加成反應(yīng)。
本發(fā)明地某些化合物可能相反地含有一個(gè)或多個(gè)酸性官能基團(tuán)，因此能形成藥用許可地堿加成鹽。這些鹽可通過適量的、通常是化學(xué)當(dāng)量比例的堿性反應(yīng)物如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，它們含有適合的陽(yáng)離子，與游離酸在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑映煞磻?yīng)制備。優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽，包括但不局限于，銨、鈉、鉀、鈣或鎂、還有鋅鹽及此類。優(yōu)選的有機(jī)堿衍生的鹽，包括但不局限于，伯胺、仲胺、叔胺、取代胺、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂，如異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂及此類的鹽。
本發(fā)明化合物同時(shí)含有酸性和堿性基團(tuán)時(shí)，也可形成內(nèi)鹽(兩性離子)。
為了分離或提純，也可能采用藥用不許可的鹽，例如高氯酸鹽、啶甲酸鹽、苦味酸鹽或此類。為了治療，僅使用藥用許可的鹽或游離化合物，這樣化合物適合于藥物制劑形式，因此它們更優(yōu)選。
式I的某些化合物，包括它們的鹽，可能以溶劑化以及非溶劑化形式存在，例如，水合物形式，或者它們的晶體可能，例如，含有用于結(jié)晶的溶劑?？赡艽嬖诓煌慕Y(jié)晶形式。本發(fā)明包括所有這些溶劑化合非溶劑化形式。
本發(fā)明還涉及母體化合物式I的藥物前體衍生物。術(shù)語(yǔ)″藥物前體″是指一種藥物的藥理學(xué)上非活性的前體，它們?cè)隗w內(nèi)生理學(xué)條件下可轉(zhuǎn)化成有治療活性的形式，例如，當(dāng)它們經(jīng)歷溶劑分解或者血液中或細(xì)胞內(nèi)的酶降解(Bundgard H.，″Design of Prodrugs″，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；Silverman R.B.，″The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action″，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，CA(1992)；Higuchi T.et al.，″Pro-drug as NovelDelivery Systems″，A.C.S.Symposium Series，Vol.14)。術(shù)語(yǔ)″藥物前體″也包括任何共價(jià)鍵載體，當(dāng)給動(dòng)物給藥時(shí)，它們?cè)隗w內(nèi)釋放活性母體化合物?；衔锼幬锴绑w的改性通常對(duì)可溶性、生物利用度、吸收度、組織兼容性、組織分配性或在哺乳動(dòng)物體內(nèi)延遲釋放有利。藥物前體是式I化合物的變體或衍生物，其具有在新陳代謝條件下可分裂的基團(tuán)，例如藥用許可的酯或酰胺。這些基團(tuán)可經(jīng)酶解或非酶解或水解分裂，有游離的羥基、羧基或氨基基團(tuán)的活性母體化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，藥物前體是還原態(tài)，其在體內(nèi)氧化成有療效的化合物，例如硫醇氧化成磺酸鹽或硫酸鹽或醇氧化成羧酸。
還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是藥用許可的式I化合物的酯。術(shù)語(yǔ)″藥用許可的酯″是指相對(duì)無(wú)毒的、母體化合物的酯化產(chǎn)物。這些酯可在化合物最后分離和提純過程中原位制備，或通過分別將以游離的酸或羥基形式的提純的化合物與適合的酯化劑反應(yīng)來制備。羧酸可在催化劑存在下經(jīng)由醇處理轉(zhuǎn)化成酯。含有衍生物的羥基可經(jīng)由酯化劑如烷?；u化物處理轉(zhuǎn)化成酯。術(shù)語(yǔ)還包括短鏈碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)，能在生理狀態(tài)下被溶劑化，例如烷基酯優(yōu)選甲基、乙基和丙基酯，甲氧基甲酯，甲基硫代甲酯，新戊酰氧基甲酯及此類(see，e.g.，Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。
本發(fā)明的化合物具有有用的，特別是藥理學(xué)有用的性質(zhì)。它們能特異性的對(duì)抗內(nèi)源性的PGD2在CRTH2受體上的作用，并且可能被用于預(yù)防和/或治療慢性和急性過敏性免疫紊亂，其包括在人類和其它哺乳動(dòng)物過敏性哮喘、鼻炎、慢性閉塞性肺病(COPD)、皮炎、炎癥性腸道疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性腎炎、結(jié)膜炎、遺傳性過敏性皮炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身肥大細(xì)胞紊亂、過敏反應(yīng)性休克、風(fēng)疹、濕疹、搔癢、發(fā)炎、缺血-再灌注性損傷、腦血管紊亂、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎、嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病如Churg-Strauss綜合癥和鼻竇炎、嗜堿細(xì)胞相關(guān)的疾病如嗜堿細(xì)胞白血病和嗜堿細(xì)胞增多癥。
本發(fā)明的化合物或藥物制劑可能因此用作藥物(藥品)或治療劑，用于預(yù)防和/或治療慢性和急性過敏性/免疫紊亂，例如以上提到的那些，更優(yōu)選過敏性哮喘、鼻炎、COPD、皮炎、炎癥性腸道疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在另一方面，式I的化合物可能在包括CRTH2受體抑制的測(cè)試或分析中用作標(biāo)準(zhǔn)物或參考化合物。這樣的化合物能制成商業(yè)上可獲得的，用于作為當(dāng)例如在藥理學(xué)研究開發(fā)新的涉及CRTH2活性的分析或步驟中的參考、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ铡?br> 如早先提到的，式I的化合物，或其鹽，或其藥物前體，對(duì)抗CRTH2受體的PGD2活性。這樣的化合物的生物作用可以在多種體外、體外和體內(nèi)分析中測(cè)試。
式I的化合物結(jié)合CRTH2受體的能力可以通過與Sawyer N等人在Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172中描述的相似的方法和通過在以下的實(shí)驗(yàn)部分描述的方法測(cè)量。
在這類型的分析中，測(cè)試發(fā)現(xiàn)I式的化合物的IC50值(即發(fā)現(xiàn)反應(yīng)半-最大抑制的濃度)在0.001到10μM的范圍，優(yōu)選的值在1μM以下，特別地值在0.05μM以下。在此測(cè)試中確定的舉例說明的IC50值在以下的表68中給出。
用表達(dá)人類CRTH2受體的細(xì)胞的功能分析可能被應(yīng)用以檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度水平在化合物治療后的變化。在加入化合物之后，細(xì)胞隨PGD2變化。在Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPRTM，Molecular Devices，Sunnyvale，California)中，在兩種加入過程中記錄熒光發(fā)射，已報(bào)道發(fā)射峰在加入PGD2后高于基準(zhǔn)水平，對(duì)低對(duì)照(沒有PGD2)和高對(duì)照(沒有活性化合物)標(biāo)準(zhǔn)。殘余活性的相對(duì)值被用于測(cè)定IC50值，通過適合對(duì)應(yīng)單個(gè)位置數(shù)據(jù)的曲線，對(duì)應(yīng)4參數(shù)對(duì)數(shù)C形計(jì)量應(yīng)答曲線的(A+((B-A)/(1+((C/x)＾D(zhuǎn)))))。
化合物抑制PGD2通過CRTH2活化誘導(dǎo)改變細(xì)胞內(nèi)鈣水平的能力，可以通過本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過下面實(shí)驗(yàn)部分所述的方法測(cè)量。
用此分析，測(cè)得I式的測(cè)試化合物的IC50值(即維持50％活性的化合物的濃度)在0.001到10μM的范圍，優(yōu)選的值在0.5μM以下。在此測(cè)試中測(cè)定的示范的IC50值在下面的表69中給出。
這些分析結(jié)果清楚的顯示，本發(fā)明提供PGD2受體的功能性對(duì)抗物。
基于上述討論的生物研究，根據(jù)本發(fā)明的I式的化合物可能顯示對(duì)抗例如過敏性哮喘、鼻炎、慢性閉塞性肺病(COPD)、皮炎、炎癥性腸道疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的慢性和急性過敏的/免疫紊亂的治療有效性。
式I化合物及其藥用許可得鹽或其藥物前體，可以純得形式單獨(dú)給藥，或者與一個(gè)或多個(gè)其它治療藥物聯(lián)合給藥，可能的結(jié)合治療采用固定組合方式，或者本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)其它治療藥物交錯(cuò)配置給藥或分別獨(dú)立給藥，與一個(gè)或多個(gè)其它治療藥物固定組合的聯(lián)合給藥。此外，式I化合物與其它特別用于預(yù)防和/或治療慢性的和急性的過敏或免疫疾病合并的及合并其它炎癥。長(zhǎng)期治療和上下文涉及的其它治療策略的輔助治療是同樣可能。其它可能的治療是預(yù)防治療，例如有得病風(fēng)險(xiǎn)的患者。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物的藥物制劑，及其在治療中的應(yīng)用，在本發(fā)明更廣義方面，還涉及預(yù)防性治療或上述疾病的治療方法，這些化合物所說的應(yīng)用，及藥物制劑(藥物)的制備。
本發(fā)明藥用許可的化合物可用于，例如含有有效量活性成分與有效量的一個(gè)或多個(gè)無(wú)機(jī)、有機(jī)、固態(tài)或液態(tài)藥用許可的載體一起或以混合物形式的藥物制劑的制備。
本發(fā)明還涉及對(duì)溫血?jiǎng)游镉绕涫侨?或者對(duì)來自溫血?jiǎng)游镉绕涫侨说募?xì)胞或細(xì)胞組)給藥的藥物制劑，用于治療，或在本發(fā)明更廣義方面，預(yù)防由于阻斷CRTH2受體與PGD2相互作用導(dǎo)致的疾病，藥物制劑含有一些式I化合物或藥用許可的鹽或?qū)λf的抑制有效的其藥物前體，以及至少一種藥用許可的載體。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是那些用于對(duì)于溫血?jiǎng)游镉绕涫侨说慕?jīng)腸的給藥，如鼻腔內(nèi)、口腔內(nèi)、直腸內(nèi)、皮膚內(nèi)或，特別是口服給藥，以及非經(jīng)腸的給藥，如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下、胸骨內(nèi)、intravitreal、注射或灌輸。這些組合物包括有效劑量的藥物活性成分，單獨(dú)或與有效量的藥用許可的載體一起?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體條件、個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、要治的疾病和給藥方式。
本發(fā)明還涉及一種工藝或方法，用于治療上述提到的病理情況，特別是阻斷CRTH2受體與PGD2相互作用所導(dǎo)致的疾病，尤其是過敏性哮喘、鼻炎、慢性閉塞性肺病(COPD)、皮炎、炎癥性腸道疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。式I化合物或其鹽或其藥物前體可以就這樣給藥或優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。
用于溫血?jiǎng)游锝o藥的劑量，例如大約70kg體重的人，每人每天優(yōu)選大約3mg至30g，更優(yōu)選大約10mg至大約1000mg，優(yōu)選分成1至3單劑量，例如每個(gè)劑量可以是相同的?；衔锏膶?shí)際給藥量，一般由醫(yī)生決定，根據(jù)相應(yīng)的情況，包括治療條件、所選的給藥路線、實(shí)際給藥的化合物、年齡、體重、患者個(gè)體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，例如兒童通常采用成人劑量的一半。
藥物組合物包括大約1％至大約95％，優(yōu)選大約20％至90％的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可能，例如以單位劑量方式如包衣片劑和非包衣片劑、藥丸、安瓿、針劑瓶、栓劑、糖衣藥丸或膠囊。此外的劑量形式是，例如藥膏、乳劑、糊劑、乳液、泡沫液、咀嚼口香糖、酊劑、唇膏、點(diǎn)滴、噴霧劑或氣霧劑、糖漿或酏劑、分散液、皮膚貼或墊，或經(jīng)由intravitreal設(shè)計(jì)釋放持續(xù)量的化合物及此類。實(shí)例是含有大約0.05g至大約1.0g活性成分的膠囊。
本發(fā)明的藥物組合物已知方式制備，例如借助常規(guī)的混和、造粒、包衣、溶解、冷凍干燥或糖膏工藝。
優(yōu)選使用活性成分的溶液還有懸濁液，以及特別是等滲的水溶液或懸濁液，例如在凍干組合物情況下，有可能含有單獨(dú)的活性成分或與一種載體如甘露糖醇一起，作為這樣的溶液或懸濁液，在使用前制備。藥物組合物可能經(jīng)過滅菌，和/或可能含有賦形劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，按照已知方法制備，例如借助常規(guī)的溶解或冷凍干燥工藝。所說的溶液或懸濁液可能含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
油中的懸濁液含有作為油成分的植物油、合成油或半合成油，通常用于注射用途?？赡苌婕叭缣貏e是液態(tài)脂肪酸的酯，其含有作為酸成分的具有8至22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸，優(yōu)選具有12至22個(gè)碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、榆樹酸，或者相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亞油酸，如果需要，增加抗氧劑，例如維生素E，β-胡蘿卜素或3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸的酯中的醇組分最多具有6碳原子，并且是單-或多聚-羥基，例如單-、二-或三羥基，醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其異構(gòu)體，但更優(yōu)選乙二醇和丙三醇。因此涉及到下述脂肪酸的酯的實(shí)例乙基油酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯，″Labrafil M2375″(聚環(huán)氧乙烷甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)，″Miglyol 812″(具有C8至C12的長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的三甘油酯，Hüls AG，德國(guó))，但優(yōu)選植物油如棉花子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油和更優(yōu)選花生油。
注射或灌輸組合物按常規(guī)方法在無(wú)菌條件下制備；同樣還應(yīng)用于將該組合物裝入安瓿或針劑瓶，以及容器密封。
口服的藥物組合物制備，可通過將活性成分與固體載體結(jié)合，如果需要，將所得混合物造粒，以及如果需要或必須，在添加適合得賦形劑后，將混合物加工成片劑、糖衣藥丸或膠囊。它們還可能被引入塑料載體，以使活性成分按規(guī)則量分散或釋放。
適合得載體優(yōu)選填料，如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及黏合劑，如淀粉糊例如使用玉米、小麥、稻米或土豆淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要，粉碎劑如上述提到的淀粉、和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。賦形劑優(yōu)選流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣藥丸采用與適合的、可經(jīng)腸的包衣，此外濃糖溶液，其可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化鈦，或者在適合的有機(jī)溶劑中的包衣溶液，或者用于制備經(jīng)腸包衣的適合的纖維素組合物溶液如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。膠囊是由明膠制得的干填膠囊和由明膠和一種增塑劑如甘油或山梨醇制得的軟封膠囊。干填膠囊可含有粒狀的活性成分，例如與填料如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂，并且如果需要還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適合的油賦形劑如脂肪族油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇中，也可能添加穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。例如為了分辨或指示不同劑量的活性成分，染料或顏料可能添加到片劑或糖衣藥丸包衣或膠囊套。
對(duì)于非經(jīng)腸給藥，更適合的是水溶形式如水溶鹽的活性成分的水溶液，或者含有增粘劑和穩(wěn)定劑的水性注射懸濁液。活性成分，可選與賦形劑一起，也可能以冷凍干物形式，并且在非經(jīng)腸給藥前，通過添加溶劑被制成溶液。
式I的新型化合物可按照下述發(fā)明制備a)通式II前體的水解反應(yīng) 其中R1-R7和n如式I定義，R代表烷基基團(tuán)，優(yōu)選乙基或叔丁基，排除；甲基[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基[2-(4-氯-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基[2-(5-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基[2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；乙基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；和甲基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；或
b)下述通式的苯并咪唑衍生物 其中R1-R7和n如式I定義，與通式化合物的烷基化反應(yīng)L1-CH2COOH其中L1是離去基團(tuán)，或者c)通式的巰基衍生物 其中R1-R4如式I定義，與通式的烷基化劑的S-烷基化反應(yīng)L2-(CH2)n-C-R5R6R7其中R5-R7和n如式I定義，L2是離去基團(tuán)，并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)換成藥用許可的鹽。
本發(fā)明化合物可通過已知方法的應(yīng)用或變換、通過迄今使用過或文獻(xiàn)中描述的方法來制備，例如Larock R.C.在″Comprehensive organictransformationsa guide to functional group preparations″，VCH publishers，1999中述及的方法。
在下文所述的反應(yīng)，可能有必要保護(hù)那些終產(chǎn)物需要的反應(yīng)官能基團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基基團(tuán)，以避免它們不必要的參與反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可按照標(biāo)準(zhǔn)方法應(yīng)用，例如參見Greene T.W.and WutsP.G.M.″Protective groups in organic synthesis″Wiley-Interscience，1999通常，式I的2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸的合成，起始于式1的2-氯苯并咪唑與式L1-CH2CO2R的烷基化反應(yīng)，其中R代表烷基基團(tuán)，優(yōu)選乙基或叔丁基，L1是離去基團(tuán)，在適合的極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或此類中，在堿如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或此類的存在下，產(chǎn)生式2的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯，如方案1所示。
方案1式2中的點(diǎn)劃線，是指雙鍵存在的可能兩個(gè)位置；-CH2COOR殘余部分與兩個(gè)氮原子之一相連；這對(duì)制備部分異構(gòu)體很重要，即當(dāng)R1和R4、或R2和R3是彼此不同的取代基時(shí)(cf.下述式2a和2b)。
適合的離去基團(tuán)L1例如鹵代，特別是溴代或氯代。優(yōu)選式L1-CH2CO2R化合物是叔丁基或乙基溴乙酸酯。
優(yōu)選條件下，式1的氯苯并咪唑的丙酮溶液與例如叔丁基溴乙酸酯，在碳酸鉀存在下，加熱回流攪拌或是DMF溶液于室溫下攪拌。
值得注意的是，在這樣的烷基化條件下，非對(duì)稱取代的式1的2-氯苯并咪唑，其中R1和R4、或R2和R3彼此不同，產(chǎn)生了相應(yīng)的C(4)和C(7)、或C(5)和C(6)取代的式2a and 2b的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯部分異構(gòu)體的混合物。
采用Migawa，M.T.et al.，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251所述的方法，式2的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯用硫脲，在溶劑如甲醇或乙醇中加熱回流下處理，得到式3中間體。
開發(fā)出了位置選擇性制備中間體式3a的新方法取代的1-氟-2-硝基-苯式12轉(zhuǎn)換成式13.1化合物，是通過在適合的溶劑如DMSO、EtOH或此類溶劑中，于50℃至100℃高溫下，與氨基酸酯反應(yīng)(McFarlane et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，691-696)。隨后在催化劑日鈀碳存在下，溶劑如四氫呋喃中與氫發(fā)生氫解反應(yīng)，得到式13.2取代的苯胺衍生物，然后與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，得到中間體3a(Wright，J.L.et al，J.Med.Chem.，2000，43，3408-3419；Breslin，H.J.et al，J.Med.Chem.1995，38，771-793)。
通常，當(dāng)一個(gè)反應(yīng)或合成涉及中間體式3，并且希望獲得的產(chǎn)物僅僅是單一的部分異構(gòu)體，那么中間體式3a可用來代替中間體式3。
隨后是中間體式3與適合的烷基化劑式L2-(CH2)n-C-R5R6R7的S-烷基化反應(yīng)，；其中R5，R6，和R7和n如上述定義，并且L2是離去基團(tuán)如鹵代，特別是氯代、溴代或碘代；烷基磺酸酯，或芳基磺酸酯，如甲基磺酸酯或?qū)妆交撬狨?；在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或此類溶劑中，在堿如三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、氫氧化鈉、碳酸鉀存在下；生成前體式4。
典型的，反應(yīng)試劑式L2-(CH2)n-C-R5R6R7可選擇取代的烷基鹵化合物，特別是烷基氯化物、或烷基溴化物，如可購(gòu)得的2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1，3-二酮；(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；(2-溴-乙基)-環(huán)己烷；1-溴-己烷；1-溴-戊烷；4-溴-丁-1-烯；1-溴-丁烷；溴-環(huán)戊烷；(1-溴-乙基)-苯；溴-苯基-乙酸甲酯；7-溴-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯；2-溴-1-苯基-丙-1-酮；6-溴-己酸乙酯；4-溴-丁酸乙酯；5-溴-戊酸乙酯；溴甲基-苯；1-氯甲基-2-甲氧基-苯；(2-溴-乙基)-苯；(3-溴-丙基)-苯；3，3-二苯基-丙基溴；1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯；(2-溴-乙氧基)-苯；(4-溴-丁氧基)-苯；(5-溴-戊基氧基)-苯；2-(3-溴-丙基)-異吲哚-1，3-二酮；3-溴甲基-苯甲酸甲酯；5-氯甲基-呋喃-2-羧酸乙酯；1-(3-氯甲基-4-乙氧基-苯基)-乙酮；或1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮.
更優(yōu)選是反應(yīng)試劑式L2-(CH2)n-C-R5R6R7，如芐基-(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；5-溴-戊酸丁基-苯基-酰胺；5-溴-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-戊-1-酮；5-溴-戊酸甲基-苯基-酰胺；1-(2-溴-乙氧基)-萘；2-(2-溴-乙氧基)-萘；2-(3-氯-丙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；1-(3-氯-丙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；3-(3-氯-丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2-(3-氯-丙基)-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮；2-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯；4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯；1-(3-氯甲基-4-丙氧基-苯基)-乙酮；1-(3-氯甲基-4-丁氧基-苯基)-乙酮；(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮；2-氯甲基-噁唑-4-羧酸甲酯；或1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮.
更優(yōu)選的是新型的烷基鹵化物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7，如(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；4-[叔丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯；(3-氯-丙基)-環(huán)丙基-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-苯基氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯；芐基-(3-氯-丙基)-氨基甲酸丁酯；(3-氯-丙基)-環(huán)己基-氨基甲酸丁酯；(3-氯-丙基)-環(huán)己基甲基-氨基甲酸丁酯；4-[(3-氯-丙基)-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-苯甲酸乙酯；戊酸(3-氯-丙基)-苯乙基-酰胺；4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯；5-溴-戊酸芐基-苯基-酰胺；5-溴-戊酸芐基-甲基-酰胺；3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯；2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯；2-(3-氯-丙基)-2H-酞嗪-1-酮；5-溴甲基-煙酸甲酯；2-溴甲基-6-氯-異煙酸甲酯；2-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-甲氧基-5-氯甲基-苯甲酸異丙酯；1-[3-氯甲基-4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-乙酮；7-氯甲基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；和1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮。
優(yōu)選的烷基鹵化物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7如式5.1和5.2所描述的。這些化合物可以是這樣制備和分離出的，或者由式Hal1-(CH2)n-Hal2二鹵代烷原位生成，其中Hal1和Hal2代表鹵代，獨(dú)立選自氯代、溴代或碘代；例如1-氯-2-碘-乙烷，1，2-二溴-乙烷，或1，2-二氯-乙烷；1-氯-3-碘-丙烷，1，3-二溴-丙烷，或1，3-二氯丙烷；1-氯-4-碘-丁烷，1，4-二溴-丁烷，或1，4-二氯-丁烷；與上述式HNR8R9定義的取代胺，其中R8和R9都不是氫，如烷基羰基-芳基-胺，烷氧基羰基-芳基烷基-胺，烷氧基羰基-芳基胺，烷氧基羰基-環(huán)烷基-胺，烷氧基羰基-環(huán)烷基-胺，芳基烷基羰基-芳基-胺，烷基磺酰基-烷基胺，芳基烷基磺酰基-烷基胺，芳基磺?；?烷基胺，烷基磺?；?環(huán)烷基胺，芳基烷基磺?；?環(huán)烷基胺，芳基磺?；?環(huán)烷基胺，烷基磺?；?芳基烷基胺，芳基烷基磺?；?芳基烷基胺，芳基磺酰基-芳基烷基胺，烷基磺酰基-芳基胺，芳基烷基磺?；?芳基胺，芳基磺酰基-芳基胺，1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，2，3-二氫-異吲哚-1-酮，1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮，異吲哚-1，3-二酮，3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯，1H-喹唑啉-2，4-二酮，2H-酞嗪-1-酮；或與式HOR7’的羥基-芳烴，其中R7’代表取代的苯基，萘基或雜環(huán)基，例如吲唑-3-基-1-羧酸乙酯；在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃或乙腈中；在堿如氫化鈉、叔丁酸鉀存在下。
2-芳氧基乙基溴通過羥基芳烴與二溴乙烷在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)而得(Slyn’ko，N.M.；Tormyshev，V.M.Russ.Journal.Org.Chem.2000，36(2)，254-257)。
另外地，式H2NR8的伯胺，其中R8代表烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基或芳基烷基，與上述定義的二鹵代烷式Hal1-(CH2)n-Hal2反應(yīng)，形成式5.3的仲胺，然后轉(zhuǎn)換成其相應(yīng)的酰胺，磺胺，氨基甲酸酯，式5.1的尿烷，其中R9代表鏈烯基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基甲酰基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基鏈烯基羰基，芳基烷基羰基，芳基氨基甲酰基，芳基羰基，芳基烷基磺?；?，芳基磺?；h(huán)烷基羰基或環(huán)烷基羰基(Briner，K.et.al.，Bioorg.Med.Chem.2002，10，3649-3661)。
此外，烷基化反應(yīng)物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7可通過類似于式R5R6R7C-(CH2)n-OH的其相應(yīng)的羥基化物按照已知方法轉(zhuǎn)換而得。
更優(yōu)選烷基化反應(yīng)物，如式5.4，5.5，5.4bis所示，通過下述方法而得a)苯和吡啶基衍生物6和7的甲基基團(tuán)分別按已知方法進(jìn)行鹵化反應(yīng)，例如優(yōu)選借助N-X琥珀酰亞胺，其中X代表鹵素，如氯代或溴代、碘代，在適合的溶劑四氯甲烷、氯仿或此類溶劑中(de Meijere，A.et al.，Chem.Ber.1993，126，1635-1641)。
L2Hal(Cl，Br，I)XCl，Br，烷氧基XCl，Br，烷氧基，羥基烷氧基 R′烷基，烷氧基R′烷基，烷氧基 L2Hal(Cl，Br，I)XCl，BrXCl，Br R′烷基，烷氧基R′烷基，烷氧基
b)苯衍生物7bis或雙環(huán)芳香族化合物7ter按已知方法，例如優(yōu)選借助甲氧基乙酰基氯和三氯化鋁或適合的路易斯酸，在極性溶劑如硝基甲烷，二硫化碳或此類溶劑中，直接氯甲基化反應(yīng)(McKillop，A.；Madjdabadi，F(xiàn).，A.；Long.D.A.Tetrahedron Lett.，1983，24，1933-1936).。
X烷氧基，羥基烷氧基R′烷基，芳基，烷氧基 X烷氧基，羥基烷氧基 X烷氧基，羥基烷氧基n＝0，1n＝0，1優(yōu)選的實(shí)施例中，羥基烷氧基苯乙酮和烷氧基苯乙酮7bis通過羥基苯乙酮與相應(yīng)的羥基烷基或烷基鹵化物，進(jìn)行烷基化反應(yīng)而得(Mandoli，A.et al Tetrahedron Asymmetry 2003，14，3647-3650)。
另一優(yōu)選的式L2-(CH2)n-C-R5R6R7烷基鹵化物也具有式5.6的結(jié)構(gòu)，其中R7”代表烷氧基，烷基-芳基氨基，芳基烷基-芳基氨基，或3，4-二氫-2H-喹啉。這些化合物通過熟練技術(shù)人員應(yīng)用已知方法制得。
在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，式3中間體的丙酮溶液與烷基化劑式L2-(CH2)n-C-R5R6R7在堿如碳酸鉀存在下加熱回流。在L2代表氯代或溴代的情況下，添加催化劑量的碘化鉀可能有用。
其它優(yōu)選的反應(yīng)條件如下所述-Yeh，C.-M.and Sun，C.-M.Tetrahedron Lett.1999，40，7247-7250，using alkylbromide in dichloromethane withtriethylamine；-Kühler，T.C.et al.，J.Med.Chem.2002，45，4282-4299，using benzylchloride in aqueous sodium hydroxide；-Matthews，C.et al.，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1996，1531-1538，using alkylhalides in tetrahydrofuran with N，N-diisopropyl-ethylamine；-Terashima，K.et al.，Chem.Pharm.Bull 1995，43，1985-1991，using alkylbromides with potassium carbonate in N，N-dimethyl formamide；-Ram，S.et al.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，1269-1274，using alkylbromides with potassium carbonate in ethanol ortetrahydrofuran.
在式L2-(CH2)n-C-R5R6R7中的L2代表羥基的情況下，可應(yīng)用另一種方法進(jìn)行中間體式3的烷基化反應(yīng)，遵循典型的Mitsunobu反應(yīng)條件化合物式3與式R5R6R7C-(CH2)n-OH可選擇取代的羥基烷基，在三烷基-或三芳基-膦和脫水劑如二烷基偶氮二甲酸酯、特別是二叔丁基偶氮二甲酸酯存在下，適合的溶劑如甲苯或四氫呋喃中反應(yīng)。
特別優(yōu)選的是式R5R6R7C-(CH2)n-OH羥基烷基，其中R5代表氫，R6和R7與其相連的碳原子一起形成一個(gè)具有一個(gè)氮原子的4-，5-或6-元雜環(huán)，分別例如氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷基或哌啶基。實(shí)例是烷基羰基-3-羥基甲基-哌啶；烷基氧基羰基-3-羥基甲基-哌啶，如叔丁基氧基羰基-3-羥基甲基-哌啶；芳基羰基-3-羥基甲基-哌啶；烷基磺?；?3-羥基甲基-哌啶，芳基磺?；?3-羥基甲基-哌啶，芳基烷基氧基羰基-3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷，和芳基烷基羰基-2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷。
式3的中間體也可與式L2-(CH2)n-C-R5R6R7反應(yīng)物，其中取代基R5、R6或R7中的任何一個(gè)如R7代表官能團(tuán)(FG)，選擇用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)換的，通過烷基化反應(yīng)生成式4.1化合物。這些官能團(tuán)包括羧基；鹵代如氯代或溴代；羥基；和氨基.優(yōu)選地，F(xiàn)G基團(tuán)如氨基引入其保護(hù)基團(tuán)方式，采用標(biāo)準(zhǔn)地保護(hù)基團(tuán)(PG)如叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基或鄰苯二甲?；Ｔ谶M(jìn)一步變型前，PG可按標(biāo)準(zhǔn)方法去除。
4.1 FG＝-COOH，Cl，Br，I，OH，NH2PG＝保護(hù)基式4.1具有FG如羧基的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)換成烷氧基羰基，N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；?，N-芳基-N-芳基烷基-氨基甲?；琋-烷基-N-芳基-氨基甲?；?。
FG如鹵代可通過已知方法轉(zhuǎn)換成芳氧基、雜環(huán)基氧基；或上述式NR8R9定義的氨基。
FG如羥基可通過已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換方法，轉(zhuǎn)換成芳氧基、雜環(huán)基氧基；或上述式NR8R9定義的氨基。
FG如氨基(NH2)可逐步轉(zhuǎn)換成上述式NR8R9定義的氨基。優(yōu)選的氮原子轉(zhuǎn)換包括應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件酰基化反應(yīng)、烷氧基羰基化反應(yīng)、氨基甲?；磻?yīng)或磺?；磻?yīng)。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，式4化合物中R5代表氫，R6和R7形成吡咯烷或哌啶基環(huán)，其中保護(hù)基團(tuán)(PG)鏈接于吡咯烷基或哌啶基的氮原子，如式4.2所示。標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)基團(tuán)(PG)，例如叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基，通過標(biāo)準(zhǔn)條件去除，產(chǎn)生式4.3化合物。隨后，氮原子被上述定義的取代基R10進(jìn)一步改性，得到式4.4.前體。優(yōu)選的氮原子改性包括應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件的?；磻?yīng)、烷氧基羰基化反應(yīng)、氨基甲?；磻?yīng)或磺酰基化反應(yīng)。
4.2 R″＝PG m＝0，14.3 R″＝H4.4 R″＝R10用于去除式4.2化合物的保護(hù)基團(tuán)(PG)條件下，乙酸酯基團(tuán)可能被水解，得到式4.5化合物。在該情況下，應(yīng)用所述的式4.3化合物轉(zhuǎn)換成式4.4化合物的方法，直接得到實(shí)施例式I-e。
4.5 R″＝H m＝0，1I-e R″＝R10在優(yōu)選的實(shí)施例中，式4化合物中的R5和R6代表氫，R7是具有兩個(gè)取代基R和X的芳香族環(huán)，如式4.6所示，其中R是烷氧基基團(tuán)，X代表鹵素原子如溴；或在式4.8中，其中R代表羥基，X代表烷基氧基基團(tuán)。
4.6 R＝烷氧基X＝鹵素(Br，Cl，I)4.7 R＝烷氧基，X＝R18 4.8 R＝羥基，X＝烷氧基 4.9 R＝R19，X＝烷氧基在化合物式4.6的情況下，鹵素原子可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)偶合方法被基團(tuán)R18取代，例如Suzuki偶合，得到化合物如式4.7所示。實(shí)施例是R18代表芳香族環(huán)如苯基基團(tuán)的那些化合物。
式4.8化合物，在典型的Mitsunobu反應(yīng)條件下，由中間體式3或式3a與適合得羥基甲基苯甲酸反應(yīng)而得。式4.8化合物隨后被改性，所以羥基基團(tuán)R被伯胺或仲胺取代，按照標(biāo)準(zhǔn)偶合方法如與HOBt和EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺)鹽酸鹽在DMF/二氯甲烷混合物中反應(yīng)，得到伯或仲芳香族酰胺如式4.9所示。實(shí)例是那些其中R19代表二氫吲哚基-，丁基氨基-，嗎啉基-，芐基氨基-，二乙基氨基-或芐基乙基氨基-基團(tuán)的化合物。
前體式4中的酯基團(tuán)R的水解可按照常規(guī)步驟實(shí)施，如方案2所示，例如借助氫氧化鋰水溶液或氫氧化鈉，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二噁烷、甲醇或與三氟乙酸在二氯甲烷中得到化合物式I-a。
I-b X＝烷基氧基，Riii＝烷基I-c X＝烷基氧基，R20＝羥基，烷氧基方案2在特別情況下，那些其中R5和R6都代表氫原子并且R7是具有酮結(jié)構(gòu)的芳香族環(huán)如式I-b所示，的化合物實(shí)例可按照已知方法，通過還原反應(yīng)，被進(jìn)一步改性，得到式I-c化合物，其中R20代表羥基或烷基氧基。優(yōu)選的反應(yīng)條件是與硼氫化鈉在甲醇中攪拌。
I-b X＝烷基氧基，Riii＝烷基I-c X＝烷基氧基，R20＝烷基，烷氧基優(yōu)選的實(shí)施例中，式I-a化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，在硫原子上，被進(jìn)一步氧化，得到如式I-d所示的亞砜。

起始的2-氯苯并咪唑式1可由相應(yīng)的2-羥基苯并咪唑式8借助單一的亞磷氧基氯或亞磷氧基氯在適合的溶劑中來制備(Naef，R.；Balli，H.，Helv.Chem.Acta 1978，61，2958-2973)。
2-氯-5-硝基苯并咪唑的制備遵循Jung，F(xiàn).；Delvare，C.；Boucherot，D.；Hamon，A.J.Med.Chem.1991，34，1110-1116中所述的方法。
前體式4也可遵循優(yōu)選的另外的合成路線制備，例如改變反應(yīng)順序。第一步，起始的1H-苯并咪唑-2-硫醇式9可與上述定義的反應(yīng)物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7在前面提到過的反應(yīng)條件下被S-烷基化，得到2-烷基硫烷基-1H-苯并咪唑式10，然后第二步，其與叔丁基或乙基溴乙酸酯反應(yīng)，被N-烷基化，得到前體式4。如前面對(duì)中間體4.1，4.2，4.3，和4.4所討論的任何進(jìn)一步官能團(tuán)處理，優(yōu)選在此階段實(shí)現(xiàn)，在最終化合物式I的酯水解之前。
起始的1H-苯并咪唑-2-硫醇式9由1，2-二氨基苯式11與二硫化碳、硫代羰基二咪唑或黃原酸鉀在適合的溶劑如二氯甲烷；或醇如甲醇、乙醇、丙醇；或水；或醇和水混合物中；在堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉存在下，于高溫50至100℃反應(yīng)而得。
優(yōu)選的反應(yīng)條件如下所述-Ikeda，K.；Hata，S.-I.；Tanaka，Y.；Yamamomto，T.OPPI Briefs，2000，32，401-405，using carbondisulfide and potassiumhydroxide in a mixture of ethanol and water；-Kühler，T.C.；Fryklund，J.；Bergman，N.-A.；Weilitz，J.；Lee，A.；Larson，H.；J.Med.Chem，1995，38，4906-4916，usingpotassium ethylxanthogenate in a mixture of ethanol and water；-Ram，S.；Wise，D.S.；Townsend，L.B.J.Heterocyclic Chem.，1985，22，1269-1274，using potassium ethylxanthogenate andsodium hydroxide in water；-Wright，J.L.；Gregory，T.F.；Kesten，S.R；Boxer，P.A.；Serpa，K.A.；Meltzer，L.T.；Wise，L.D.；Espitia，S.A.；Konkoy，C.S.；Whittermore，E.R.；Woodward，R.M.；J.Med.Chem.，2000，43，3408-3419 using thiocarbonyldiimidazole intetrahydrofuran.
實(shí)施例溫度指的是攝氏溫度(℃)。除非另外說明，反應(yīng)在室溫進(jìn)行。
除非另外說明，混合物中，溶劑或洗提劑或反應(yīng)物的液體形式混合物的比例關(guān)系以體積比(v/v)給出。
使用的縮略語(yǔ)和別名
AcOEt乙基乙酸酯，AcOH乙酸，AIBN2，2’-偶氮二異丁腈，CDCl3氘氯仿，CCl4四氯化碳，DCE1，2-二氯乙烷，DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEAN，N-二異丙基乙基胺，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO-d6氘化二甲基亞砜，DVB二乙烯基苯，eq.當(dāng)量，ESI電子噴射電離，Et3N三乙基胺，Et2O二乙基醚，EtOH乙醇，g克，h小時(shí)，HCl鹽酸，HOBt1-羥基苯并三唑，HPLC高性能液相色譜，k千，KH2PO4磷酸鉀，K2CO3碳酸鉀，l升，μ微，m毫，mol摩爾，M摩爾，MeOH甲醇，Me甲基，min分鐘，MgSO4硫酸鎂，MS質(zhì)譜，N溶液當(dāng)量濃度，NaHCO3碳酸氫鈉，Na2CO3碳酸鈉，NaOH氫氧化鈉，Na2SO4硫酸鈉，NH4Cl氯化銨，rt室溫，SOCl2亞硫酰氯，TFA三氟乙酸，THF四氫呋喃，tR保留時(shí)間。
儀器與方法-HPLC/MS分析采用Waters 2795 Alliance HPLC儀器，裝有光電二極管序列探測(cè)器Waters 996和Micromass ZQTMWaters質(zhì)譜(電子噴射電離).
-分析型HPLC條件LC-1分析型HPLC，XterraTMMS C18柱(50×2.1mm，5μm，Waters)上，采用線性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B間隔6min；流速0.25ml/min，柱溫30℃，在200-400nm檢測(cè)。
LC-2分析型HPLC，XterraTMMS C18柱(50×4.6mm，5μm，Waters)上，采用線性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B間隔2min；流速0.75ml/min，柱溫30℃，在200-400nm檢測(cè)。
LC-3分析型HPLC，Zorbax SB-AqTM柱(50×4.6mm，5μm，Agilent)，采用線性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B間隔1min；流速3ml/min，柱溫30℃，在200-400nm檢測(cè)。
-初步的HPLC條件
初步地化合物的分離和提純，采用Waters HPLC體系，裝有Waters600控制器，Waters初步的XterraTMPrep MS C18柱(19×50mm，5μm，Waters 2767樣本控制器，Waters 996光電二極管序列探測(cè)器，和Micromass ZQTM Waters質(zhì)譜(電子噴射電離)，采用剃度的含有0.825％甲酸的水(A)和含有0.825％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B間隔13min；流速20ml/min，柱溫30℃，在200-400nm檢測(cè)。
-1H NMR譜，采用Varian Mercury 300VX FT-NMR譜儀?；瘜W(xué)位移(δ)按百萬(wàn)分率(ppm)，指示NMR溶劑未完全氘化產(chǎn)生的質(zhì)子共振，例如對(duì)于二甲基亞砜δ(H)2.49ppm，對(duì)于氯仿δ(H)7.24ppm。
式3中間體的合成中間體3-I叔丁基-(2-巰基-苯并咪唑-1-基)乙酸酯根據(jù)Migawa，M.T.；Girardet，J.-L.；Walker II，J.A.；Koszalka，G.W.；Chamberlain，S.D.；Drach，J.C.；Townsend，L.B.，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251，中所述步驟，叔丁基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體2-I，7g，26.3mmol)和硫脲(7.98g，105mmol)的甲醇(100ml)溶液加熱回流2小時(shí)?；旌衔锢鋮s，真空去除大多數(shù)甲醇。添加飽和NH4Cl水溶液(150ml)后，所得水相經(jīng)Et2O萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(6.46g)，產(chǎn)率93％的白色粉末tR＝6.14min(LC-1)，ESI-MS(neg.)m/z 263.31[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(s，9H，tBu)，4.94(s，2H，CH2CO2)，6.99-7.05(m，1Harom)，7.16-7.24(m，1Harom)，10.69(bs，1H，SH).
下述表3中的中間體3-IIa和中間體3-IIb由叔丁基(2-氯-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體2-IIa)及其6-硝基部分異構(gòu)體(中間體2-IIb)的(1∶1)混合物，按照類似于中間體3-I的步驟而制備。他們提純和分離用硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶5).
表3式2中間體的合成中間體2-I叔丁基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯在圓形平底燒瓶中，添加K2CO3(9.34g，67.7mmol)，2-氯苯并咪唑(5.16g，33.8mmol)和叔丁基溴乙酸酯(6.6g，5ml，33.8mmol)的丙酮(100ml)液。所得懸濁液加熱回流1小時(shí)。粗制的混合物經(jīng)濾紙過濾，加入水(100ml)。所得水相經(jīng)Et2O萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(7.98g)，產(chǎn)率88％的白色粉末tR＝2.20min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 267.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H，tBu)，4.92(s，2H，CH2CO2)，7.24-7.40(m，3Harom)，7.76-7.80(m，1Harom).
中間體2-Iia和2-IIb叔丁基(2-氯-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯及其6-硝基部分異構(gòu)體按照相同步驟制備(產(chǎn)率93％)tR＝6.68min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 312.08[M+H]+，310.28[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(s，9H，tBu)，1.52(s，9H，tBu)，5.04and 5.06(s，2H，CH2CO2)，7.38(d，1Harom)，7.86(d，1Harom)，8.32-8.40(m，3Harom)，8.96(m，1Harom).
實(shí)施例A-01a-乙酸叔丁基[2-(2-環(huán)己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體A-01b，42mg，0.13mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除溶劑。粗制的殘余物在Et2O/庚烷(1∶1，1ml)中經(jīng)聲波處理，直到產(chǎn)生固體沉淀物。經(jīng)庚烷漂洗，硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶1含有1％的AcOH)提純，得到標(biāo)題化合物(12mg)，產(chǎn)率30％的白色固體tR＝6.44min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 319.12[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 317.37[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.82-0.94(m，2H)，1.09-1.23(m，3H)，1.37(m，1H)，1.54(q，2H，SCH2CH2)，1.68(m，5H)，3.34(t，2H，SCH2)，4.88(s，2H，CH2CO2)，7.22(s，3Harom)，7.65(m，1Harom).
下述表1的實(shí)施例A-02a到A-05a，用前體A-02b到A-05b代替A-01b，按照與實(shí)施例A-01a類似的方法制備。
表1前體A-01b叔丁基[2-(2-環(huán)己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，53mg，0.2mmol)和K2CO3(41.4mg，0.4mmol)的丙酮(0.8ml)懸濁液中添加2-環(huán)己基乙基溴(28.8mg，22.6μl)。反應(yīng)混合物加熱回流持續(xù)攪拌5小時(shí)，然后在硅膠短塞過濾。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)初步的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60％的無(wú)色油狀物tR＝7.39min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z321.36[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.80-0.91(m，2H)，1.04-1.23(m，3H)，1.35(s，9H，tBu)，1.35(m，1H)，1.54-1.72(m，6H)，1.83(br.s，1H)，3.32(t，2H，SCH2)，4.65(s，2H，CH2CO2)，7.07-7.17(m，3Harom)，7.61(m，1Harom).
下述表2的前體A-02b至A-05b，用適合的烷基鹵代替2-環(huán)己基乙基溴，按照與上述前體A-01b類似的方法制備。
表2實(shí)施例B-01a外消旋[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸外消旋叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體B-01b，46.5mg，0.13mmol)的溶液溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，4.0ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(26.7mg)，產(chǎn)率67％的黃色油狀物tR＝5.50min(LC-1)，MS(pos.)m/z 313.03[M+H]+，MS(neg.)m/z 311.16[M-H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.72(d，2H，CHCH3)，4.76(s，2H，CH2CO2)，5.03(m，2H，SCH2)，7.10(m，2Harom)，7.23-7.32(m，3Harom)，7.36(m，3Harom)，7.54(m，1Harom).
下述表4的實(shí)施例B-02a至B-05a，用前體B-02b到B-05b代替B-01b，按照與實(shí)施例B-01a所述的類似的方法制備。
表4前體B-01b叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，50mg，0.19mmol)，1-溴甲基-苯(38.5mg，28.5μl，0.2mmol)和K2CO3(52mg，0.38mmol)的丙酮(3ml)混合物加熱回流攪拌一整夜。懸濁液冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾。真空蒸發(fā)溶劑，高真空干燥，得到定量的標(biāo)題化合物，微黃色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下一步反應(yīng)。tR＝7.45min(LC-1)，MS(pos.)m/z 369.21[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(s，9H，tBu)，1.73(d，3H，Me)，4.94(m，2H，CH2CO2)，5.09(q，1H，SCHMePH)，7.16-7.20(m，2Harom)，7.26-7.36(m，3Harom)，7.44-7.50(m，3Harom)，7.61(m，1Harom).
下述表5的前體B-0至to B-05b，用適合的烷基鹵代替1-溴甲基-苯，按照與上述前體B-01b類似的方法制備。
表5實(shí)施例C-01a[2-(2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基[2-(2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體C-01b，20mg，0.05mmol)的溶液在TFA/二氯甲烷(1∶1，4.0ml)中于室溫?cái)嚢枰徽?。真空去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(16.0mg)，產(chǎn)率94％的白色固體tR＝5.27min(LC-1)，MS(pos.)m/z 329.22[M+H]+，MS(neg.)m/z 327.20[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.82(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，SCH2)，4.92(s，2H，CH2CO2)，6.89(t，1Harom)，7.04(d，1Harom)，7.18(m，2Harom)，7.30(t，1Harom)，7.40(d，1Harom)，7.50(m，1Harom)，7.61(m，1Harom).
下述表6的實(shí)施例C-02a至C-05a，用前體C-02b至C-05b代替C-01b，按照與上述實(shí)施例C-01a類似的方法制備。
表6前體C-01b叔丁基[2-(2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯K2CO3(31.4mg，0.23mmol)的丙酮(3ml)懸濁液，含有叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，30mg，0.11mmol)和2-甲氧基芐基氯(17.8mg，15.8μl，0.11mmol)，在室溫?cái)嚢枰徽?。?jīng)硅藻土過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到純的標(biāo)題化合物(27mg)，產(chǎn)率62％的黃色油狀物tR＝7.47min(LC-1)，MS(pos.)m/z 385.20[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，3.90(s，3H，OCH3)，4.53(s，2H，SCH2)，4.92(s，2H，CH2CO2)，6.87(t，1Harom)，7.03(d，1Harom)，7.21(m，2Harom)，7.28(t，1Harom)，7.40(d，1Harom)，7.50(m，1Harom)，7.64(m，1Harom).
下述表7的前體C-02b至C-05b，用適合的芐基鹵代替2-甲氧基芐基氯，按照與上述前體C-01b類似的方法制備。
表7實(shí)施例D-01a{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體D-01b，33mg，0.79mmol)的溶液，在TFA/二氯甲烷(1∶1，0.8ml)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶1；然后純的AcOEt)提純，得到標(biāo)題化合物(27mg)，產(chǎn)率95％的白色固體tR＝5.73min(LC-1)，MS(pos.)m/z 362.8[M+H]+，MS(neg.)m/z 360.8[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.88(m，2H，SCH2)，4.22(t，2H，OCH2)，4.88(s，2H，CH2CO2)，6.54(d，2H，Harom)，7.12(d，2Harom)，7.32-7.46(m，3Harom)，7.82(m，1Harom).
下述表8的實(shí)施例D-02a至D-07a，用前體D-02b至D-07b代替D-01b，按照與上述實(shí)施例D-01a類似的方法制備。
表8前體D-02b叔丁基[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，53mg，0.2mmol)，1-(2-溴-乙氧基)-苯(48.3mg，0.22mmol)和K2CO3(41.4mg，0.3mmol)的丙酮(0.8ml)混合物，加熱回流3小時(shí)。懸濁液冷卻至室溫，經(jīng)硅膠短塞過濾。真空去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下一步反應(yīng)tR＝2.55min(LC-2)，MS(pos.)m/z 385.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H，tBu)，3.96(m，2H，SCH2)，4.48(t，2H，OCH2)，4.90(s，2H，CH2CO2)，6.90(d，2Harom)，7.24-7.38(m，5Harom)，7.86(m，1Harom).
下述表9的前體D-01b至D-07b，用適合的芳氧基烷基溴或雜環(huán)基氧基烷基溴代替(2-溴-乙氧基)-苯，按照與上述前體D-02b類似的方法制備。
表93-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化劑D-06-d)的制備，在涉及2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化劑G-01d)制備的段落中述及。
實(shí)施例E-01a[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體E-01b，44mg，0.11mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。流動(dòng)空氣去除溶劑。固體殘余物懸浮于Et2O(2ml)，經(jīng)聲波處理。過濾、經(jīng)Et2O漂洗，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(32mg)的白色固體，產(chǎn)率85％tR＝5.33min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 351.07[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 349.22[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，3H CH3)，1.44(s，9H，tBu)，1.32-1.44(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，2.24(t，2H，CH2C＝O)，3.24(t，2H，SCH2)，4.10(q，2H，OCH2)，4.15(br.s，1H，CO2H)，4.86(s，2H，CH2CO2)，7.24(s，3Harom)，7.63(m，1Harom).
下述表10的實(shí)施例E-02a至E-03a，用前體E-02b和E-03b代替E-01b，按照與上述實(shí)施例E-01a類似的方法制備。
表10前體E-01b叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，52mg，0.2mmol)，6-溴-己酸乙酯(49mg，39μl，0.22mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的混合物在丙酮(2ml)中加熱回流5小時(shí)，于室溫?cái)嚢枰徽埂Ｕ婵照舭l(fā)溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，25∶75)提純，得到標(biāo)題化合物(55mg)，產(chǎn)率68％的無(wú)色油狀物tR＝7.24min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 407.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)405.22[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，3H CH3)，1.44(s，9H，tBu)，1.48(m，2H)，1.66(quint.，2H)，1.79(quint.，2H)，2.30(t，2H，CH2C＝O)，3.38(t，2H，SCH2)，4.10(q，2H，OCH2)，4.73(s，2H，CH2CO2)，7.17-7.25(m，3Harom)，7.69(m，1Harom).
下述表11的前體E-02b至E-03b，用適合的烷基溴代替6-溴-己酸乙酯，按照與上述前體E-01b類似的方法制備。
表11實(shí)施例F-01a{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲?；?-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體F-01b，25.6mg，0.06mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，3ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(19.4mg)，產(chǎn)率87％的黃色油狀物tR＝5.20min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 398.20[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 396.19[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.56(m，4H，CH2CH2)，2.05(m，2H，CH2C＝O)，3.14(s，3H，NMe)，3.22(m，2H，SCH2)，5.00(s，2H，CH2CO2)，7.18-7.32(m，5Harom)，7.38(m，2Harom)，7.53(m，2Harom).
下述表12的實(shí)施例F-02a至F-05a，用前體F-02b至F-05b代替F-01b，按照與上述實(shí)施例F-01a類似的方法制備。
表12前體F-01b叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯5-溴戊酰氯(24.8mg，16.6μl，0.12mmol)和K2CO3(31.2mg，0.23mmol)的乙腈(3ml)懸濁液，添加到N-甲基苯胺(14.5mg，14.7μl，0.14mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，30mg，0.11mmol)，所得混合物加熱回流一整夜。粗制的懸濁液經(jīng)多孔漏斗過濾，真空蒸發(fā)溶劑。粗制的黃色油狀物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，2∶1含有3％的Et3N)提純，得到標(biāo)題化合物(38.4mg)，產(chǎn)率75％的淡黃色油狀物tR＝6.84min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 455.46[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 452.19[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.38(s，9H，tBu)，1.56(m，4H，CH2CH2)，2.03(m，2H，CH2C＝O)，3.17(m，2H，SCH2)，3.31(s，3H，NMe)，4.92(s，2H，CH2CO2)，7.12-7.16(m，2Harom)，7.26-7.30(m，3Harom)，7.36-7.46(m，3Harom)，7.51(m，1Harom).
下述表13的前體F-02b至F-05b，用相應(yīng)的N，N-二取代胺代替N-甲基苯胺，按照與上述前體F-01b類似的方法制備。
表13實(shí)施例G-01a{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體G-01b，63.8mg，0.1mmol)在TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)中于室溫?cái)嚢枰徽?。真空去除溶劑。粗產(chǎn)物溶解于氯仿(1ml)，經(jīng)棉絮過濾。真空去除溶解，殘余物經(jīng)高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(6mg)，產(chǎn)率11％的無(wú)色油狀物tR＝2.24min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 455.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 453.22[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.31(t，3H，CH3)，2.03(quint.，2H，CH2CH2N)，3.18(m，2H，SCH2)，4.23(t，2H，CH2N)，4.36(q.，2H，OCH2)，4.94(s，2H，CH2CO2)，7.10-7.15(m，2Harom)，7.39(t，1Harom)，7.46(m，2Harom)，7.70-7.78(m，2Harom)，7.87(d，1Harom)下述表14的實(shí)施例G-02a至G-07a，用前體G-02b至G-07b代替G-01b，按照與上述實(shí)施例G-01a類似的方法制備。
表14前體G-01b叔丁基{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，66mg，0.25mmol)，2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化劑G-01d，70mg，0.25mmol)，一些碘化鉀晶體和K2CO3(69mg，0.5mmol)的丙酮(1ml)的混合物加熱回流一整夜?？諝饬髦姓舭l(fā)溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，3∶2)提純，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物tR＝2.75min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 511.15[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，1.37(t，3H，CH3)，2.14(quint.，2H，CH2CH2N)，3.28(m，2H，SCH2)，4.30-4.40(m，4H)，4.69(s，2H，CH2CO2)，7.10(m，3Harom)，7.26(t，1Harom)，7.55(m，2Harom)，7.81(t，2Harom).
下述表15的前體G-02b至G-07b，用適合的烷基化劑代替G-01d，按照與上述前體G-01b類似的方法制備。
表15烷基化劑G-01d2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯向3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯(410mg，2mmol)溶解于無(wú)水DMF(10ml)的溶液中，添加氫化鈉(60％w/w油液，120mg，3mmol)。所得云霧狀溶液允許在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在惰性氣氛下經(jīng)由注射器逐滴添加到碘氯丙烷(268μl，2.5mmol)的無(wú)水DMF(2ml)溶液中。所得溶液允許在室溫?cái)嚢枰徽?。通過添加水和減壓蒸發(fā)，大部分DMF從粗制混合物中去除。殘余物溶解于AcOEt(25ml)，所得有機(jī)相經(jīng)水沖洗3次，鹽水沖洗1次。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，2∶3)提純，得到標(biāo)題化合物(78mg)，產(chǎn)率15％的無(wú)色油狀物tR＝2.17min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 283.05[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(t，3H，CH3)，2.08(quint.，2H，CH2CH2N)，3.42(t，2H，CH2Cl)，4.25(t，2H，NCH2)，4.39(q，2H，OCH2CH3)，7.22(t，1Harom)，7.53(t，1Harom)，7.79(t，2Harom)，和3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯(125mg)，產(chǎn)率24％的無(wú)色油狀物tR＝2.49min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 283.05[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.44(t，3H，CH3)，2.26(quint.，2H，CH2CH2N)，3.71(t，2H，CH2Cl)，4.49(q，2H，OCH2CH3)，4.59(t，2H，OCH2CH2)，7.20(t，1Harom)，7.46(t，1Harom)，7.59(d，1Harom)，8.02(d，1Harom)。3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯在前體D-06b制備中作為烷基化劑D-06d。
下述表16的烷基化劑G-03d至G-07d，用適合的含氮雜環(huán)代替3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-羧酸乙酯，按照與上述烷基化劑G-01d類似的方法制備。
表16實(shí)施例H-01a-乙酸叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體H-01b，31mg，0.075mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)?？諝饬髦姓舭l(fā)溶劑。固體殘余物懸浮于Et2O(2ml)中，聲波處理。過濾，用Et2O漂洗，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(19.6mg)，產(chǎn)率73％的白色固體tR＝5.52min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 357.25[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 355.29[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.83(s，3H，OMe)，4.65(s，2H，SCH2)，4.92(s，1H，CH2CO2)，7.15-7.21(m，2Harom)，7.42-7.48(m，2Harom)，7.57(m，1Harom)，7.72(d，1Harom)，7.81(d，1Harom)，8.05(s，1Harom).
下述表17的實(shí)施例H-02a至H-11a，用前體H-02b至H-11b代替H-01b，按照與上述實(shí)施例H-01a類似的方法制備。
表17前體H-01b叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，264mg，1mmol)，3-溴甲基-苯甲酸甲酯(252mg，1.1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)的丙酮(4ml)混合物允許在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。懸濁液冷卻至室溫，用填充棉絮的漏斗過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶3)提純，得到標(biāo)題化合物(310mg)，產(chǎn)率75％的無(wú)色漿液tR＝7.19min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 413.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.42(s，9H，tBu)，3.92(s，3H，OMe)，4.65(s，2H)，4.69(s，1H)，7.19-7.26(m，3Harom)，7.36(t，1Harom)，7.59(d，1Harom)，7.73(m，1Harom)，7.92(d，1Harom)，8.06(s，1Harom).
下述表18的前體H-02b至H-11b，用適合的烷基化劑代替5-溴-己酸，按照與上述前體H-01b類似的方法制備。
表18
烷基化劑H-08d4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯如Puls，C.；Stolle，A.；de Meijere，A.，Chem.Ber.1992，1635-1641，and Lew，A.；Chamberlin，A.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3267-3272所述。
4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1g，4.37mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(855mg，4.8mmol)的CCl4(5ml)溶液加熱回流2小時(shí)。加入AIBN(20mg，0.12mmol，3％)，混合物加熱回流2小時(shí)。該過程重復(fù)兩次，反應(yīng)混合物加熱回流一整夜。蒸發(fā)溶劑，黃色的殘余物經(jīng)硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，1∶9)提純，得到標(biāo)題化合物和4-溴-3，3-二溴甲基-苯甲酸甲酯(2∶1)的混合物，是無(wú)色固體，不經(jīng)進(jìn)一步提純用于下一步反應(yīng)tR＝2.31min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 308.99[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.92(s，3H，OCH3)，4.60(s，CH2Br)，7.65(d，1Harom)，7.79(m，1Harom)，8.10(d，1Harom).
下述表19的烷基化劑H-02d至H-09d，用相應(yīng)的苯基或吡啶基衍生物代替4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯，按照與上述烷基化劑H-08d類似的方法制備。
表19實(shí)施例I-01a外消旋[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸外消旋[2-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸鹽酸鹽(前體I-00a，10mg，0.03mmol)懸浮于二氯甲烷(1ml)中，相繼加入Et3N(12.88mg，16.6μl，0.10mmol)以及丁?；?3.42mg，3.35μl，0.04mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后添加水(1ml)，粗產(chǎn)物酸用二氯甲烷萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6mg的棕色油狀物。它懸浮于Et2O(1ml)中，聲波處理至形成固體物。該固體經(jīng)醚漂洗，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(5.9mg)，產(chǎn)率55％的米色固體tR＝1.68min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 376.25[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 374.21[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH3)，1.27-1.44(m，2H)，1.54(td，2H，CH2CH3)，1.68(m，1H)，1.79-1.95(m，2H)，2.25(t，2H，CH2C＝O)，2.81(bm，2H，SCH2)，3.32(d，2H，CHCH2N)，3.65(bm，2H，CH2CH2N)，4.97(s，2H，CH2CO2)，7.18(m，2Harom)，7.44(m，1Harom)，7.54(m，1Harom).
另外，實(shí)施例I-01a也可由叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體I-01b)制備前體I-01b(802mg，1.86mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，10ml)中，于室溫?cái)嚢枰徽?。真空蒸發(fā)溶劑得到橙色油狀物，懸浮于Et2O/庚烷(1∶1，2ml)中聲波處理。過濾后，用Et2O漂洗，干燥得到標(biāo)題化合物(670mg)，產(chǎn)率96％的白色固體。
下述表20的實(shí)施例I-02a至I-13a，按照與上述實(shí)施例I-01a類似的方法制備。

表20前體I-00a外消旋[2-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸hydro氯向Et2O(2ml)的2M HCl溶液中，添加外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體I-00b，36mg，0.08mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。沉淀的固體物經(jīng)過濾、Et2O漂洗，得到定量的標(biāo)題化合物，微黃色固體。
前體I-00b外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，792mg，3mmol)，3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(838mg，3.9mmol)和三苯基膦(1021mg，3.9mmol)溶解于無(wú)水THF(20ml)中，在惰性氣氛下于0℃攪拌。在同樣反應(yīng)條件下，向溶液中加入二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(690mg，3mmol)。10分鐘后，起始的深黃色消失。反應(yīng)混合物允許緩慢升溫至室溫一整夜。真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)兩次硅膠的色譜法提純(AcOEt/庚烷，1∶4)，得到標(biāo)題化合物(552mg)，產(chǎn)率38％的無(wú)色漿液tR＝7.66min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 462.32[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6at 100℃)δ(ppm)1.36(s，9H，tBu)，1.40(m，2H)，1.42(s，9H，tBu)，1.58(m，1H)，1.75(m，1H)，1.85(m，1H)，2.85(m，2H，SCH2)，3.24(m，2H，NCH2)，3.67(m，1H，NCH2)，3.86(m，1H，NCH2)，4.96(m，2H，CH2CO2)，7.14(m，2Harom)，7.46(m，1Harom)，7.53(m，1Harom).
前體I-01b
外消旋叔丁基[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(前體3-I，1g，3.79mmol)，1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(烷基化劑I-01d，771mg，3.79mmol)和K2CO3(1.05g，7.58mmol)的丙酮(10ml)懸濁液，加熱回流36小時(shí)。粗制的混合物經(jīng)多孔漏斗過濾，真空蒸發(fā)溶劑。所得的棕色粘性物經(jīng)硅膠的柱色譜法提純(AcOEt/庚烷，3∶7to 1∶1)，得到標(biāo)題化合物(802mg)，產(chǎn)率49％的無(wú)色油狀物tR＝2.19min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 432.24[M+H]+.
烷基化劑I-01d1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-butan-1-one1-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(起始物質(zhì)I-01e，1.33g，7.20mmol)的無(wú)水氯仿(10ml)溶液用冰水浴冷卻至0℃。逐滴添加SOCl2(1.43g，876μl，12mmol)的無(wú)水氯仿(10ml)溶液。混合物允許加熱回流攪拌30分鐘。溶液冷卻至室溫，逐滴添加SOCl2(0.48g，0.3ml，4.1mmol)，所得溶液允許再加熱回流攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的棕色液體經(jīng)硅膠的柱色譜法提純(AcOEt/庚烷，35∶65)，得到標(biāo)題化合物(1.15g)，產(chǎn)率78％的無(wú)色液體1H-NMR(CDCl3)The product is a(1∶1)mixture of rotamersδ(ppm)0.95(t，3H，CH3)，1.33-1.54(m，2H)，1.58-1.95(m，3H)，1.68(quint.，1H，CH2CH2CH3)，2.32(dd，2H，CH2C＝O)，2.60(t，0.5H)，2.83(t，0.5H)，2.99(m，2H)，3.36-3.55(m，2H)，3.77(d，0.5H)，3.93(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.54(d，0.5H).
起始物質(zhì)I-01e1-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮向哌啶-3-基-甲醇(2.3g，20mmol)的水(30ml)溶液中，緩慢添加NaOH(1.2g，30mmol)。全部溶解后，緩慢逐滴添加丁?；?2.15g，2.11ml，20.2mmol)。所得混合物允許在室溫?cái)嚢枰徽埂Ｋ嘤枚燃淄檩腿∪?。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，Na2SO4.干燥。真空蒸發(fā)溶劑，靜置后固化，得到標(biāo)題化合物(2.48g)，產(chǎn)率66％的無(wú)色油狀物tR＝1.52min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 208.00[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3)Theproduct is a(1∶1)mixture of rotamersδ(ppm)0.92(t，3H，CH3)，1.21(m，0.5H)，1.33-1.52(m，2H)，1.57-1.84(m，5H)，2.26-2.32(m，2H，CH2C＝O)，2.74(dt，0.5H)，2.87(dd，0.5H)，3.10(dd，1H)，3.26(ddd，1H)，3.39-3.45(m，1.5H)，3.51-3.59(m，1H)，3.91(dd，1H)，4.29(dt，0.5H).
實(shí)施例J-01a{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體J-01b，12.7mg，0.025mmol)懸浮于0.2M NaOH水溶液(0.67ml)中。添加THF(1.3ml)后，所得溶液允許于室溫?cái)嚢枰徽?。然后?jīng)1M HCl(3.35ml)水溶液、水(2ml)和二氯甲烷(3ml)處理。各相分離，減壓去除二氯甲烷。高真空干燥，得到純的標(biāo)題化合物tR＝2.12min(LC-2)，ESI-MS(neg.)m/z 470.47[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H，tBu)，1.88(quint.，2H，SCH2CH2)，2.73(m，2H，CH2Ph)，3.24(t，2H)，3.28-3.36(m，4H)，4.94(s，2H，CH2CO2)，7.13(m，5Harom)，7.23(t，2Harom)，7.42-7.50(m，2Harom).
下述表21的實(shí)施例J-02a至J-07a，用前體J-02b至J-07b代替J-01b，按照與上述實(shí)施例J-01a類似的方法制備。
表21前體J-01b叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑(前體J-01c，239mg，0.58mmol)，叔丁基溴乙酸酯(136mg，103μl，0.70mmol)和碳酸銫(227mg，0.70mmol)溶解于無(wú)水DMF(6ml)中，允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加N-(2-巰基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(1.4mmol/g，0.5g，0.36mmol)，粗制的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾真空去除溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷稀釋，10％檸檬酸水溶液沖洗，飽和NaHCO3水溶液沖洗。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物tR＝2.79min(LC-2)，ESI-MS(neg.)m/z 526.61[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(s，18H，2×tBu)，2.00(m，2H，SCH2CH2)，2.85(m，2H，CH2Ph)，3.26-3.85(m，6H)，4.77(s，2H，CH2CO2)，7.44-7.59(m，8Harom)，7.94(m，1Harom).
下述表22的前體J-02b至J-07b，用中間體J-02c至J-07c代替J-01，按照與上述實(shí)施例J-01b類似的方法制備。
表22實(shí)施例K-01a{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體K-01b，200mg，0.38mmol)溶液溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，3ml)。所得溶液允許于室溫?cái)嚢枰徽?。減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在Et2O(2ml)中研磨直到形成固體物。過濾，用Et2O徹底沖洗，高真空干燥，得到定量的標(biāo)題化合物(179mg)的白色粉末tR＝6.82min(LC-1)，ESI-MS(neg.)m/z 470.19[M-H]+，ESI-MS(neg.)m/z 468.32[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.82(t，3H，CH2CH3)，1.29(m，2H，CH2CH3)，1.48(quint.，2H，OCH2CH2)，1.71(m，2H，SCH2CH2)，2.67(bs，2H，PhCH2)，3.12(m，4H)，3.26(bs，2H，PhCH2CH2N)，3.94(bs，2H，OCH2)，4.77(s，2H，CH2CO2)，7.05(s，2Harom)，7.08-7.18(m，6Harom)，7.53(m，1Harom).
另外，用前體K-01b代替J-01b，實(shí)施例K-01a按照與上述實(shí)施例J-01a類似的方法制備。
下述表23的實(shí)施例K-02a至K-04a o，用前體K-02b至K-04b代替K-01b，按照與上述實(shí)施例K-01a類似的方法制備。
表23前體K-01b叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯通常用K-01c代替J-01c按照與上述前體J-01b相似的方法制備。
另外，前體K-01b由叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I)起始來制備向叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，290mg，1.1mmol)和K2CO3(304mg，2.2mmol，2eq.)的丙酮(4ml)懸濁液中，添加(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯(烷基化劑K-01d，387mg，1.3mmol)和一些碘化鉀晶體。所得混合物允許加熱回流攪拌一整夜。冷卻，多孔漏斗過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制的油狀物經(jīng)硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，15∶85)提純，得到標(biāo)題化合物(210mg)，產(chǎn)率36％的白色固體tR＝8.25min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 526.28[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 524.14[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(t，3H，CH2CH3)，1.42(m，2H，CH2CH3)，1.46(s，9H，tBu)，1.62(quint.，2H，OCH2CH2)，2.01(m，2H，SCH2CH2)，2.85(bs，2H，PhCH2)，3.34(m，2H)，3.45(m，2H，SCH2CH2CH2N)，4.08(bs，2H，OCH2)，4.74(s，2H，CH2CO2)，7.14-7.30(m，8Harom)，7.64(m，1Harom).
表24中的前體K-02b至K-04b，按照與上述前體K-01b類似的方法制備。
表24中間體J-01c2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑e苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(1107mg，5.0mmol)溶解于無(wú)水DMF(7.75ml)。向溶液中，激烈攪拌下添加氫化鈉(60％w/w油，302mg，7.55mmol)，并持續(xù)攪拌30分鐘。然后向溶液中滴加1-氯-3-碘-丙烷(250mg，5.0mmol)，隨后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，于50℃再攪拌1小時(shí)。停止加熱和添加1H-苯并咪唑-2-硫醇鈉(1722mg，10mmol)后，混合物允許于室溫?cái)嚢枰徽?。真空蒸發(fā)所有的DMF，所剩的粗品溶解于DCE。有機(jī)相經(jīng)水沖洗兩次，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶9to 1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(289mg)，產(chǎn)率14％的無(wú)色油狀物tR＝2.24min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 412.43[M+H]+，MS(neg.)m/z410.46[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H，tBu)，1.89(br.s，2H，SCH2CH2)，2.83(t，2H，PhCH2CH2N)，3.09(br.s，2H)，3.26(br.s，1H)，3.42(t，2H，PhCH2CH2N)，3.47(br.s，2H)，7.13-7.30(m，7Harom)，7.52(m，2H).
下述表25的中間體J-02c至J-07c和K-01c至K-04c，用適合的氨基甲酸酯或酰胺代替苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照與上述中間體J-01c類似的方法制備。
表25烷基化劑K-01d(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯向用冰水浴冷卻至0℃的苯乙基-氨基甲酸丁酯(3.9g，17.64mmol)的無(wú)水DMF(20ml)的溶液中，添加氫化鈉(60％w/w油，705mg，17.64mmol)。完成添加后，所得的漿液允許于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后再次冷卻至0℃，5分種后添加碘氯丙烷(9.0g，4.73ml，44.1mmol)。漿液允許于室溫?cái)嚢枰徽?。添加水至pH＝7，水相經(jīng)AcOEt萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)水/鹽水(1∶1)沖洗，MgSO4.干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到5g的含有一些DMF的黃色油狀物。經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(1.45g)，產(chǎn)率30％的無(wú)色油狀物tR＝7.77min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 298.18[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.96(t，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2CH2)，1.64(m，2H，CH2CH2)，1.99(m，2H，CH2CH2N)，2.87(m，2H，CH2Ph)，3.32(m，2H，CH2N)，3.46-3.53(m，4H)，7.16-7.22(m，3Harom)，7.24-7.32(m，3Harom).
實(shí)施例Q-01a{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體Q-01b，5.5mg，0.01mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1.5ml)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入甲苯(2ml)，真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物tR＝2.17min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 454.55[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 452.57[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6at 100℃)δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3)，1.19(m，2H，CH2CH3)，1.31-1.46(m，2H，CH2CH2CH3)，1.93(m，2H，CH2CH2N)，2.09(m，1H，COCHa)，2.27(m，1H，COCHb)，2.71-2.81(m，2H，CH2Ph)，3.24-3.34(m，2H)，3.37-3.51(m，4H)，5.01(m，2H，CH2CO2)，7.15-7.28(m，7Harom)，7.53(m，2Harom).
下述表26的所有實(shí)施例，用適合的前體代替Q-01b，按照與上述實(shí)施例Q-01a類似的方法制備。
表26前體Q-01b叔丁基{2-[3-(戊?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化銨(前體U-01b，11.6mg，0.025mmol)和Et3N(12.2mg，17.2μl，0.1mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(0.2ml)。向溶液中添加戊酰氯(9mg，8.95μl，0.075mmol)，持續(xù)攪拌2小時(shí)。然后加入1，2-二氯乙烷(0.4ml)和三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，22mg，0.075mmol)。30分鐘振蕩后，濾出樹脂。然后甲基異氰酸酯聚苯乙烯(2.5mmol/g，30mg，0.075mmol)和1，2-二氯乙烷(0.5ml)加入，所得懸濁液攪拌2小時(shí)。過濾，有機(jī)濾液經(jīng)KH2PO4水溶液(pH＝4)和水沖洗。最后有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥得到標(biāo)題化合物tR＝2.62min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 510.49[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6at 100℃)δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3)，1.19(m，2H，CH2CH3)，1.37(m，2H，CH2CH2CH3)，1.40(s，9H，tBu)，1.91(m，2H，CH2CH2N)，2.08(m，1H，COCHa)，2.24(m，1H，COCHb)，2.71-2.83(m，2H，CH2Ph)，3.30(m，2H)，3.32-3.43(m，4H)，4.98(m，2H，CH2CO2)，7.12-7.26(m，7Harom)，7.50(m，2Harom).
另外，用烷基化劑Q-01d代替K-01d，前體Q-01b按照與上述前體K-01b類似的方法制備。
下述表27的所有前體，按照與上述前體Q-01b類似的方法制備。
表27烷基化劑N-05d外消旋4-[(3-氯-丙基)-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-苯甲酸乙酯向4-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；被?-苯甲酸乙酯(起始物質(zhì)N-05e，1g，2.74mmol)和1，3-碘氯丙烷(559mg，294μl，2.74mmol，1eq.)的無(wú)水DMF(10ml)溶液中，加入氫化鈉(60％w/w油，72mg，3mmol)。添加完成后，所得漿液允許攪拌1小時(shí)。然后再次加入等量的1，3-碘氯丙烷和氫化鈉，所得漿液加熱至50℃一整夜。冷卻至室溫后，加入水至pH＝7，水相用AcOEt萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)水/鹽水(1∶1)沖洗。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到含有一些DMF的黃色油狀物。經(jīng)過硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷/AcOH，1∶9∶0.5)提純，得到標(biāo)題化合物(365mg)，產(chǎn)率30％的無(wú)色油狀物tR＝8.74min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z442.20[M+H]+.
起始物質(zhì)N-05e外消旋4-(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；被?-苯甲酸乙酯向含有亞硫酰氯(1.52g，929μl，12.8mmol)和1滴DMF的燒瓶中，添加環(huán)己基苯基乙酸(1.87g，8.54mmol)。所得溶液攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)亞硫酰氯，所得的粗制酸的氯化物稀釋于二氯甲烷(15ml)中。向該溶液中，逐滴添加4-氨基-苯甲酸乙酯(1.41g，8.54mmol)和三乙基胺(1.49ml，1.08g，10.67mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。用二氯甲烷稀釋，所得有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液沖洗，用飽和Na2CO3水溶液沖洗，用水沖洗。經(jīng)過Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。粗制殘余物經(jīng)硅膠(AcOEt/庚烷，1∶4)提純，得到標(biāo)題化合物(3.04g)，產(chǎn)率97％的白色固體tR＝8.00min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 366.18[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 364.25[M-H]+.
烷基化劑Q-01d戊酸(3-氯-丙基)-苯乙基-酰胺向冷卻至0℃的戊酰氯(342mg，338μl，2.83mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，添加(3-氯-丙基)-苯乙基-胺(起始物質(zhì)Q-01e，560mg，2.83mmol)溶液。該無(wú)色溶液變成黃色，2分鐘后結(jié)晶出固體物。逐滴添加Et3N(315mg，409μl，2.83mmol)后，溶液再次變成無(wú)色，固體物即刻溶解?；旌衔镌试S攪拌4小時(shí)，此刻再次結(jié)晶出固體物。添加飽和NH4Cl水溶液，有機(jī)相用一些飽和NaHCO3水溶液沖洗一次，用Na2SO4干燥。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物的橙色油狀物tR＝2.48min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 282.07[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86-0.97(m，3H，CH3)，1.23-1.44(m，4H，CH2CH3)，1.55(quint.，1H，CH2CH2CH3)，1.65(quint.，1H，CH2CH2CH3)，1.95(quint.，2H，CH2CH2N)，2.03-2.19(m，2H，CH2C＝O)，2.90(t，2H，CH2Ph)，3.35-3.59(m，6H)，7.15-7.34(m，2Harom).
起始物質(zhì)Q-01e(3-氯-丙基)-苯乙基-胺該化合物的合成是按照Brinner，K.M.；Kim，J.M.；Habashita，H.；Gluzman，I.Y.；Goldberg，D.E.；Ellman，J.A.，Bioorg.Med.Chem.2002，10，3649，3661中所述的方法。
苯乙基胺(7.1g，7.38ml，58.5mmol)和溴氯丙烷(3.07g，1.93ml，19.5mmol)的乙腈(15ml)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)過程中，形成白色結(jié)晶固體。添加飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH到9-10。游離胺用AcOEt萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。經(jīng)過硅膠的色譜法(二氯甲烷/MeOH，95∶5)提純，得到標(biāo)題化合物(1.02g)，產(chǎn)率26％的微黃色油狀物，靜置結(jié)晶1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.91(quint.，2H，CH2CH2N)，2.75(m，4H)，2.81-2.89(m，2H)，3.59(t，2H，CH2Cl)，7.20(m，3Harom)，7.24-7.32(m，2Harom).
實(shí)施例S-01a[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體S-01b，233mg，0.41mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，5ml)。溶液允許于室溫?cái)嚢枰徽?。真空蒸發(fā)溶劑，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(206mg)，產(chǎn)率97％的類白色固體tR＝6.71min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 514.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 512.31[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH3)，1.25(m，2H，CH2CH3)，1.39(t，3H，OCH2CH3)，1.50(quint.，2H，OCH2CH2)，1.89(br.t，2H，SCH2CH2)，3.38(br.t，2H，SCH2)，3.81(m，2H，CH2N)，4.04(t，2H，OCH2CH2)，4.39(q，2H，OCH2CH3)4.88(s，2H，CH2CO2)，7.20(d，2Harom)，7.40(m，2Harom)，7.59(br.s，1H，ac.H)，7.71(d，2Harom)，8.14(d，2Harom).
前體S-01b叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，264mg，1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol，2eq.)的丙酮(3ml)懸濁液中，添加4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯(341mg，1mmol)和一些碘化鈉晶體。所得混合物允許加熱回流攪拌36小時(shí)。然后冷卻，經(jīng)多孔漏斗過濾去除所有固體雜質(zhì)。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制油狀物，經(jīng)過硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，1∶4)提純，得到標(biāo)題化合物(280mg)，產(chǎn)率49％的白色固體tR＝8.07min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 570.31[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(t，3H，CH2CH3)，1.25-1.32(m，2H，CH2CH3)，1.34(t，3H，OCH2CH3)，1.40(s，9H，tBu)，1.50(m，2H，OCH2CH2)，2.05(quint.，2H，SCH2CH2)，3.38(br.t，2H，SCH2)，3.87(m，2H，CH2N)，4.06(t，2H，OCH2CH2)，4.35(q，2H，OCH2CH3)，4.66(s，2H，CH2CO2)，7.14-7.24(m，3Harom)，7.28(d，2Harom)，7.68(m，2Harom)，8.00(d，2Harom).
烷基化劑S-01d4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯用適合的氨基甲酸酯代替苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照與所述的烷基化劑K-01d類似的方法制備，得到無(wú)色油狀物tR＝2.60min(LC-2)，MS(pos.)m/z 342.17[M+H]+.
實(shí)施例T-01a-乙酸用前體T-01b代替J-01b，按照與所述的實(shí)施例J-01a類似的方法制備tR＝1.78min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 366.31[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 364.40[M-H]+.
前體T-01b叔丁基[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，502mg，1.9mmol)和DBU(289mg，284μl，1.9mmol)的THF(1ml)溶液添加到(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(407mg，1.71mmol)的THF(1ml)溶液。所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液慢慢變得渾濁，多孔漏斗濾掉非所要的固體物。溶液用THF(2ml)稀釋，加入DIPEA(491mg，650μl，3.8mmol)。混合物倒入2-氯三苯甲基氯樹脂(200-400mesh)，1％DVB(1.0-1.6mmol/g，475mg，0.76mmol)的THF(1ml)懸濁液中，允許攪拌3小時(shí)。濾掉樹脂，用THF漂洗。真空去除溶劑，殘余物用二氯甲烷(5ml)稀釋。有機(jī)相經(jīng)過檸檬酸水溶液(pH＝4)沖洗，水沖洗。減壓蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷代替THF作為溶劑，重復(fù)相同的提純過程。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過飽和KH2PO4水溶液和水沖洗。真空蒸發(fā)溶劑得到殘余物，經(jīng)過硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶2)提純，得到標(biāo)題化合物(587mg)，產(chǎn)率73％的無(wú)色油狀物tR＝2.41min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 422.50[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，1.39(s，9H，tBu)，1.74(quint.2H，CH2CH2N)，3.20(dd，2H)，3.38(t，2H)，4.67(s，2H，CH2CO2)，5.82(br.s，1H，NH)，7.10-7.29(m，3Harom)，7.65(m，1Harom).
前體T-12b叔丁基[2-(3-苯甲?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基-氯化銨(前體U-08b，6mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.4ml)懸濁液中，依次加入DIPEA(10mg，15μl，0.085mmol)和苯甲?；?3.9mg，3.24μl，0.03mmol)，所得溶液允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，33mg，0.11mmol)，混合物允許于室溫再攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物tR＝2.62min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 510.49[M+H]+.
下述表28的前體T-13b至T-27b，用適合的?；却姹郊柞；龋凑张c所述的前體T-12b類似的方法制備。
表28實(shí)施例U-01a[2-(3-苯乙基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(前體J-01b，5.5mg，0.015mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，1.5ml)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)高真空干燥，得到純的標(biāo)題化合物tR＝1.51min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z370.39[M+H]+；ESI-MS(neg.)m/z 368.42[M-H]+.
下述表29的實(shí)施例U-02a至U-07a，用前體J-02b至J-07b代替J-01b，按照與所述的實(shí)施例U-01a類似的方法制備。
表29前體U-01b[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化銨叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體J-01b，199mg，0.38mmol)溶解于1M HCl的乙基乙酸酯(1.89ml)溶液中。所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，粗制的固體溶解于二氯甲烷，所得有機(jī)相經(jīng)飽和NaHCO3水溶液沖洗，水沖洗。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠的色譜法(二氯甲烷/MeOH，92∶8)提純，得到標(biāo)題化合物(107mg)，產(chǎn)率61％的白色固體tR＝2.62min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 510.49[M+H]+.
下述表30的前體U-02b至U-08b，用前體J-02b至J-08b代替J-01b，按照與所述的前體U-01b類似的方法制備。
表30實(shí)施例V-01a{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸用前體V-01b代替G-01b，按照與所述的實(shí)施例G-01a類似的方法制備tR＝5.21min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 382.15[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 380.20[M-H]+.
實(shí)施例V-02a[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體V-02b，28.5mg，0.07mmol)懸浮于0.2M NaOH(2.1ml)水溶液中，然后加入THF(3.95ml)，起始渾濁的懸濁液并成澄清溶液。7小時(shí)后，加入1M HCl水溶液(420μl)。溶液用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(15ml)萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，多孔漏斗過濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(19mg)，產(chǎn)率77％的無(wú)色固體tR＝1.74min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 352.17[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 350.20[M-H]+.
下述表31的實(shí)施例V-03a至V-05a，用前體V-03b至V-05b代替V-02b，按照與所述的實(shí)施例V-02a類似的方法制備。
表31前體V-01b叔丁基{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯用2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1，3-二酮代替G-01d，按照與所述的前體G-01b類似的方法制備tR＝6.84min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 438.35[M+H]+.
前體V-02b
叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向冷卻至0℃的叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，1.31g，4.97mmol)的無(wú)水THF(2.6ml)溶液中，添加DBU(756.6mg，742.5μl，0.47mmol)的無(wú)水THF(1ml)溶液。產(chǎn)生的糊狀物經(jīng)無(wú)水THF(2.5ml)稀釋。然后加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.17g，5.22mmol)的無(wú)水THF(2.6ml)溶液，所得混合物允許攪拌2小時(shí)。減壓去除溶劑，加入飽和KH2PO4水溶液(50ml)。產(chǎn)物經(jīng)AcOEt(150ml)萃取，有機(jī)相用水沖洗一次，用鹽水沖洗一次，Na2SO4干燥。真空去除溶劑，粗制混合物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶12)提純，得到標(biāo)題化合物(1.41g)，產(chǎn)率69％的無(wú)色油狀物tR＝2.35min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 408.27[M+H]+.
前體V-03b叔丁基[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體V-02b)溶解于3M HCl的AcOEt中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到2-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙基-氯化銨的無(wú)色固體。向冷卻至0℃的正丁基氯甲酸酯(14.9mg，14μl，0.11mmol)的無(wú)水THF(0.5ml)溶液中，添加HOBt(17.3mg，0.11mmol)和DIPEA(18mg，23.8μl，0.14mmol)的無(wú)水THF(0.5ml)溶液。所得混合物攪拌10分鐘。然后于0℃逐滴添加到2-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙基-氯化銨(30mg，0.09mmol)和DIPEA(11.2mg，14.9μl，0.09mmol)的無(wú)水THF(0.7ml)溶液中。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，25.6mg)，所得漿液允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾。真空去除溶劑，殘余物用二氯甲烷(5ml)稀釋。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液沖洗一次，飽和KH2PO4水溶液沖洗一次。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(17.1mg)，產(chǎn)率48％的無(wú)色油狀物tR＝2.35min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 408.29[M+H]+.
下述表32的前體V-04b和V-05b，用適合的酸的氯化物或異氰酸酯代替正丁基氯甲酸酯，按照與所述的前體V-03b類似的方法制備。在異氰酸酯的情況下，不使用HOBt。
表32中間體4-I叔丁基[2-(2-溴-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向叔丁基(2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-I，0.5g，1.9mmol)的THF(1ml)溶液中添加DBU(304mg，300μl，2mmol)，所得混合物允許于室溫?cái)嚢?分鐘。將溶液緩慢逐滴添加到二溴乙烷(7.5ml，88mmol)。所得的溶液允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加二氯甲烷(20ml)后，有機(jī)相經(jīng)檸檬酸水溶液(pH＝4)沖洗，水沖洗，鹽水沖洗。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物tR＝1.43min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z373.23[M+H]+.
實(shí)施例W-01a[2-(2-苯基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸向叔丁基[2-(2-溴-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(中間體4-I，25mg，0.065mmol)的EtOH(0.7ml)中添加苯胺(31.3mg，0.34mmol)。所得的混合物加熱至70℃1小時(shí)。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，粗制的酯溶解于TFA/二氯甲烷(3∶2，2ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠的色譜法(二氯甲烷/MeOH，100∶7.5)提純，得到純的標(biāo)題化合物tR＝2.11min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 328.33[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 326.34[M-H]+.
實(shí)施例(5/6)-Me-D-01a
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-甲基部分異構(gòu)體叔丁基-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-甲基部分異構(gòu)體(前體(5/6)-Me-D-01b，80.5mg，0.15mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)溶液于室溫?cái)嚢枰徽埂Ｕ婵照舭l(fā)溶劑。通過添加AcOEt/庚烷(1∶1，1ml)和聲波處理，使產(chǎn)物固化。過濾，用同樣的溶劑漂洗兩次，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物及其6-甲基部分異構(gòu)體(42mg)的(3∶2)混合物，總產(chǎn)率74％的白色固體tR＝6.32min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 377.18[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z375.24[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(s，3H，Me)，3.67(t，2H，SCH2)，4.30(t，2H，CH2O)，4.96and 4.97(s，2H，CH2CO2)，6.97-7.01(m，3Harom)，7.27-7.36(m，3Harom)，7.44(d，1Harom).
實(shí)施例(5/6)-CN-H-01a[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體叔丁基[(5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分異構(gòu)體(前體(5/6)-CN-H-01b，20mg，0.045mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1ml)溶液于室溫?cái)嚢枰徽?。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在AcOEt/庚烷(1∶1，含有1％AcOH)中沉淀，過濾，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物及其6-氰基部分異構(gòu)體(5mg)的(1∶1)混合物，總產(chǎn)率28％的白色固體tR＝5.97min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 382.13[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 380.14[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.82(s，3H，Me)，4.72and 4.73(s，2H，SCH2)，5.03and 5.04(s，2H，CH2CO2)，7.44(t，1Harom)，7.58(dt，1Harom)，7.69-7.76(m，2Harom)，7.83(d，1Harom)，8.08and 8.17(s，1Harom)，8.08(m，1Harom).
實(shí)施例(5/6)-F-E-03a[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分異構(gòu)體(前體(5/6)-F-E-03b，24mg，0.075mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液于室溫?cái)嚢枰徽埂Ｕ婵照舭l(fā)溶劑，粗制混合物吸附于Et2O(1ml)并聲波處理。濾出固體，用Et2O漂洗兩次，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物及其6-氟部分異構(gòu)體(8mg)的(1∶1)混合物，總產(chǎn)率30％的白色固體tR＝1.96min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z355.04[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 353.13[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(t，3H，CH3)，1.72(m，4H)，2.36(t，2H，CH2CO)，3.32(t，2H，SCH2)，4.06(q，2H，CH2O)，5.00and 5.02(s，1H，CH2CO2)，7.01(dt，1Harom)，7.39and 7.47(dd，1Harom)，7.52(m，1Harom).
下述表33的實(shí)施例6-I-D-02a至(5/6)-F-H-01a，分別用前體6-I-D-02b至(5/6)-F-H-01b代替(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b，或(5/6)-F-E-03b，分別按照與所述的實(shí)施例s(5/6)-Me-D-01a，(5/6)-CN-H-01a，或(5/6)-F-E-03a類似的方法制備。
表33前體(5/6)-Me-D-01b叔丁基-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-甲基部分異構(gòu)體2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑(中間體5-Me-D-01c，106mg，0.3mmol)，叔丁基溴乙酸酯(59mg，44.3μl，0.3mmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)的DMF(2ml)懸濁液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加水后，水相用AcOEt萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相用水/鹽水(1∶1)沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)高真空干燥得到標(biāo)題化合物及其6-甲基部分異構(gòu)體(131mg)的(3∶2)混合物，定量總產(chǎn)率的無(wú)色油狀物，不經(jīng)過提純而用于下一步反應(yīng)tR＝2.73min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 433.29[M+H]+.
前體(5/6)-CN-H-01b叔丁基[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分異構(gòu)體
5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑(中間體5-CN-H-01c，25mg，0.075mmol)，叔丁基溴乙酸酯(12mg，9μl，0.06mmol)和K2CO3(30mg，0.155mmol)的丙酮(0.3ml)懸濁液加熱回流攪拌2小時(shí)。粗制的懸濁液冷卻，經(jīng)短塞硅膠過濾，AcOEt作洗提劑。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物高真空干燥。得到標(biāo)題化合物及其6-氰基部分異構(gòu)體的(1∶1)混合物，一種褐色油狀物，不經(jīng)提純而用于下一步反應(yīng)tR＝2.47min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 438.14.29[M+H]+.
前體(5/6)-F-E-03b叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分異構(gòu)體2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑(中間體5-F-E-03c，44mg，0.15mmol)，叔丁基溴乙酸酯(31mg，24μl，0.155mmol)和K2CO3(41mg，0.3mmol)的丙酮(0.5ml)懸濁液加熱回流攪拌3小時(shí)。粗制懸濁液冷卻，經(jīng)硅膠短塞過濾，AcOEt作洗提劑。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，3∶7)提純。得到標(biāo)題化合物及其6-氟部分異構(gòu)體的(1∶1)混合物，無(wú)色固體tR＝7.25min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 411.26[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 408.93[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，3H，CH3)，1.42and 1.44(s，9H，tBu)，1.79(m，4H)，2.34(t，2H，CH2CO)，3.36(dd，2H，SCH2)，4.12(q，2H，CH2O)，4.70and 4.72(s，1H，CH2CO2)，6.86and 7.01(dd，1Harom)，6.94(t，1Harom)，7.39and 7.56(dd，1Harom).
下述表34的前體5-Cl-D-01b至5-F-H-01b以及前體D-01b，用中間體5-Cl-D-01c至5-F-H-01b和D-01c代替5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c，按照與所述的前體(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b或(5/6)-F-E-03b類似的方法之一制備。
表34中間體D-01c2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑e
按照Matthews，C.J.；Clegg，W.；Elsegood，M.R.J.；Leese，T.A.；Thorp，D.；Thornton，P.；Lockart，J.C.，J.Chem.Soc.DaltonTrans.，1996，1531-1538所述的方法。
2-硫烷基苯并咪唑(159mg，1.06mmol)和DIPEA(150mg，200μl，1.16mmol)的無(wú)水THF(3ml)溶液加熱回流半小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯(250mg，1.06mmol)。再加熱回流4小時(shí)后，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶9to 3∶7)提純，得到標(biāo)題化合物(285mg)，產(chǎn)率88％的白色固體tR＝5.40min(LC-1)，ESI-MS(neg.)m/z 303.0[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ3.76(t，2H，SCH2)，4.31(t，2H，OCH2)，6.76(d，2Harom)，7.18(d，2Harom)，7.22-7.32(m，3Harom)，7.57(m，1Harom).
中間體5-Me-D-01c2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑e5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(492mg，3mmol)，1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯(777mg，3.3mmol)和K2CO3(828mg，6mmol)的丙酮(10ml)懸濁液加熱回流3小時(shí)。溶液冷卻，經(jīng)濾紙過濾。真空去除溶劑，粗品經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，3∶7)提純，得到標(biāo)題化合物(530mg)，產(chǎn)率55％的類白色固體tR＝2.02min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 319.21[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 317.23[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H，Me)，3.59(t，2H，SCH2)，4.23(t，2H，CH2O)，6.75(d，2Harom)，6.97(d，1Harom)，7.13(d，2Harom)，7.18(s，1Harom)，7.34(d，1Harom).
中間體5-CN-H-01c5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(35mg，0.2mmol)，3-溴甲基-苯甲酸甲酯(46mg，0.2mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的丙酮(0.6ml)懸濁液和3滴DMF加熱回流2小時(shí)。液體冷卻，經(jīng)硅膠短塞過濾，用AcOEt漂洗。空氣流中去除溶劑。粗制殘余物經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶2)提純，得到標(biāo)題化合物(38mg)，產(chǎn)率59％的黃色膠狀物tR＝6.14min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 324.14[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z322.22[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.92(s，3H，Me)，4.67(s，2H，SCH2)，5.29(s，1H，NH)，7.36-7.56(m，4Harom)，7.65(d，1Harom)，7.94(d，1Harom)，8.10(s，1Harom)中間體5-F-E-03c2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇(168mg，1mmol)，5-溴-戊酸乙酯(188mg，0.9mmol，145μl)和K2CO3(276mg，2mmol)的丙酮(2ml)懸濁液加熱回流3小時(shí)。液體冷卻，經(jīng)硅膠的短塞過濾，用AcOEt漂洗。真空去除溶劑。粗品經(jīng)硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，1∶2)提純，得到標(biāo)題化合物(190mg)，產(chǎn)率64％的棕色油狀物tR＝1.87min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 297.28[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 295.30[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，3H，CH3)，1.79(br.t，4H)，2.36(br.t，2H，CH2CO)，3.28(br.t，2H，SCH2)，4.14(q，2H，CH2O)，6.93(dt，1Harom)，7.20(dd，1Harom)，7.41(dd，1Harom).
下述表35的中間體5-Cl-D-01c至5-F-H-01c，用適合的5-取代苯并咪唑-2-硫醇代替5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇或5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照與所述的中間體5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c類似的方法之一制備。
表35實(shí)施例5-NO2-C-02a(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(前體5-NO2-C-02b，20mg，0.05mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)?？諝饬髦姓舭l(fā)溶劑，向粗制混合物種添加Et2O(1ml)。濾出所得的固體，用Et2O漂洗兩次，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(10.4mg)，產(chǎn)率60％的微黃色固體tR＝6.30min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z344.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 342.34[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.66(s，2H，SCH2)，5.07(s，2H，CH2CO2)，7.23-7.33(m，3Harom)，7.46(dd，2Harom)，7.74(d，1Harom)，8.13(dd，1Harom)，8.44(d，1Harom).
下述表36的實(shí)施例5-NO2-D-01a至6-NO2-G-06a，用前體5-NO2-D-01b至6-NO2-G-06b代替5-NO2-C-02b，按照與所述的實(shí)施例5-NO2-C-02a類似的方法制備。

表36前體5-NO2-C-02b叔丁基(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)叔丁基-(2-巰基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-IIa，31mg，0.1mmol)，芐基溴(18.8mg，13μl，0.11mmol)和K2CO3(28mg，0.2mmol)的丙酮(1ml)懸濁液加熱回流2小時(shí)30分鐘。粗制的混合物經(jīng)硅膠的短塞過濾，用丙酮漂洗。真空蒸發(fā)溶劑，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物的黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下一步反應(yīng)tR＝7.69min(LC-1)，ESI-MS(pos.)m/z 400.28[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)(CDCl3)1.33(s，9H，tBu)，4.60(s，2H)，4.65(s，2H)，7.13(d，2Harom)，7.17-7.26(m，3Harom)，7.34(m，2Harom)，8.12(dd，1Harom)，8.55(d，1Harom).
下述表37的前體5-NO2-C-05b至6-NO2-G-06b，分別用適合的烷基或芳基鹵化物代替芐基溴和用適合的中間體3-IIa或中間體3-IIb或兩者(1∶1)混合物，按照與所述的前體5-NO2-C-02b類似的方法制備。

表37下述表38的實(shí)施例H-12a至H-14a，用前體H-12b至H-14b代替H-01b，按照與所述的實(shí)施例H-01a類似的方法制備。
表38下述表39的前體H-12b和H-14b，用烷基化劑H-12d和H-14d代替5-溴-己酸乙酯，按照與所述的前體H-01b類似的方法制備。
表39烷基化劑H-12d3-氯甲基-4-甲氧基-苯甲酸異丙酯如McKillop，A.；Madjdabadi，F(xiàn).，A.；Long.D.A.TetrahedronLett.，1983，24，1933-1936.所述及。
向4-甲氧基苯甲酸異丙酯(370mg，1.89mmol)的無(wú)水硝基甲烷(10ml)溶液中，添加AlCl3(301mg，2.26mmol，1.2eq.)和甲氧基乙酰基氯(181μl，215mg，1.98mmol，1.05eq.)，混合物于室溫?cái)嚢枰徽?。加入?10ml)，水相用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。微黃色殘余物經(jīng)硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，1∶4)提純，得到標(biāo)題化合物(87mg)，產(chǎn)率29％tR＝2.47min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 242.95[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(d，6H，CH(CH3)2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.61(s，CH2Cl)，5.19(sept.，1H，CH(CH3)2)，6.87(d，1Harom)，7.98(m，2Harom).
烷基化劑H14-d按照上述4步驟制備Hermitage，S.A.；Cardwell，K.S.；Chapman，T.；Cooke，J.W.B.；Newton，R.Org.Proc.Res.Development，2001，5，37-44.
前體H-13b叔丁基[2-(3-甲基氧基羰基-6-苯基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向叔丁基{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體H-08b，49.1mg，0.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)中，加入苯基boronic acid(12.2mg，0.1mmol，1eq.)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.7mg，1μmol，1％mol)和-些飽和Na2CO3水溶液(0.3ml)。所得的兩相混合物允許在80℃攪拌25小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。然后添加另一份催化劑，反應(yīng)加熱回流一整夜?；旌衔镌试S冷卻至室溫，真空去除溶劑。微黃色的殘余物經(jīng)硅膠的色譜法(AcOEt/庚烷，1∶4)提純兩次，得到標(biāo)題化合物(9mg)，產(chǎn)率19％的無(wú)色油狀物tR＝1.22min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 488.98[M+H]+.
實(shí)施例H-15a和H-16a外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸和外消旋{2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸向[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸(實(shí)施例H-11a，75mg，0.2mmol)的無(wú)水甲醇(1ml)溶液中，添加硼氫化鈉(36mg，0.92mmol，0.46eq.)，混合物于室溫?cái)嚢鑾追昼?。加入一?NHCl水溶液(5ml)，混合物用AcOEt萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥?？諝饬魅コ軇玫轿ⅫS色固體殘余物，經(jīng)初步的HPLC提純，得到外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(4.6mg)，產(chǎn)率6％的白色固體tR＝1.70min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 385.16[M+H]+和外消旋{2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(2.9mg)，產(chǎn)率4％的白色固體tR＝1.73min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 372.24[M+H]+.
下述表40的實(shí)施例(R)-I-01a和(S)-I-01a，用前體(R)-I-00b和(S)-I-00b代替I-00b，按照與所述的實(shí)施例I-01a類似的方法的兩個(gè)步驟制備。他們均經(jīng)初步的硅膠的薄層色譜法提純洗提劑(氯仿/MeOH/AcOH，90∶10∶1).
表40
下述表41的實(shí)施例(R)-I-00b和(S)-I-00b，用(R)-3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或(S)-3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替外消旋3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照與所述的實(shí)施例I-01b類似的方法制備。
表41實(shí)施例I-14a外消旋{2-[1-(3-苯基-丙烯?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸外消旋叔丁基{2-[1-(2-苯基-乙烯磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體I-14b，6mg，0.011mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1ml)液允許于室溫?cái)嚢枰徽埂？諝饬髦腥コ軇?，所得產(chǎn)物經(jīng)高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(5.6mg)，產(chǎn)率100％的無(wú)色油狀物，靜置結(jié)晶tR＝1.06min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 471.88[M+H]+.
下述表42的實(shí)施例I-15a至I-23a，用前體I-15b至I-23b代替I-14b，按照與所述的實(shí)施例I-14a類似的方法制備。
表42前體I-14b外消旋叔丁基{2-[1-(2-苯基-乙烯磺?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯向DIPEA(63.9μl，48.3mg，0.37mmol，4.5eq.)和2-苯基-乙烯磺?；?25.2mg，0.125mmol，1.5eq.)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)溶液中，添加3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-哌啶蓊氯(中間體I-00b-bis，30mg，0.083mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢枰徽?。減壓蒸發(fā)溶劑，粗品經(jīng)初步的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率18％的無(wú)色油狀物tR＝1.20min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 528.35[M+H]+.
下述表43的前體I-15b至I-23b，用適合的磺?；却?-苯基-乙烯磺酰基氯，按照與所述的前體I-14b類似的方法制備。
表43中間體I-00b-bis3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-哌啶蓊氯外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(中間體I-00b，409mg，0.89mmol)溶解于AcOEt/Et2O(1∶1，4ml)，添加2.2ml 2M HCl的Et2O溶液。45分鐘后，真空去除溶劑，形成的粗制固體經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(360mg)，產(chǎn)率100％的白色固體tR＝0.74min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 362.31[M+H]+.
下述表44的實(shí)施例I-24a，用前體I-24b代替I-01b，按照與所述的實(shí)施例I-01a類似的方法制備。經(jīng)過硅膠的快速色譜法提純，使用(AcOEt/丙酮/水/乙酸)(16∶2∶1∶1)作為洗提劑。
表44下述表45的前體I-24b，用4-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照與所述的實(shí)施例I-00b類似的方法制備。
表45
下述表46的實(shí)施例5-NO2-H-11a，用前體5-NO2-H-11b代替5-NO2-C-02b，按照與所述的實(shí)施例5-NO2-C-02a類似的方法制備。
表46下述表47的前體5-NO2-H-11b，用1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮代替芐基溴，按照與所述的前體5-NO2-C-02b類似的方法制備。
表47下述表48的實(shí)施例4，6-CF32-H-01a至5，6-C12-I-01a，分別用前體4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-I-01b代替(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b，或(5/6)-F-E-03b，按照與所述的實(shí)施例s(5/6)-Me-D-01a，(5/6)-CN-H-01a，或(5/6)-F-E-03a類似的方法之一來制備。
表48下述表49的前體4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-H-11b，分別用中間體4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-H-11b代替5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c，按照與所述的前體(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b或(5/6)-F-E-03b類似的方法之一來制備。
表49下述表50的中間體4，6-CF32-H-01c至5，6-C12-I-01c，分別用適合的5-取代苯并咪唑-2-硫醇代替5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇或5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照與所述的中間體5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c類似的方法之一來制備。
表50實(shí)施例5-HCO-H-11a[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲?；?苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲?；?苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體5-HCO-H-11b，16mg，0.035mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，4ml)溶液，允許于室溫?cái)嚢枰徽??？諝饬髦腥コ軇?，所得產(chǎn)物經(jīng)高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(14mg)，產(chǎn)率100％的黃色固體tR＝0.94min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 398.86[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 397.06[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.46(s，3H，COCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.59(s，2H，SCH2)，4.96(s，2H，CH2CO2)，7.11(d，1Harom)，7.65(d，1Harom)，7.74(d，1Harom)，7.90(dd，1Harom)，8.06(d，1Harom)，8.12(d，1Harom)，10.01(s，1H，CHO).
下述表51的實(shí)施例5，6-F2-H-11a至5-F-H-11a，用前體5，6-F2-H-11b至5-F-H-11b代替5-HCO-H-11b，按照與所述的實(shí)施例5-HCO-H-11a類似的方法制備。
表51實(shí)施例6-F-H-11a[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸向甲基[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體6-F-H-11b，11.3mg，0.029mmol)的無(wú)水THF(0.3ml)溶液中，添加一些1N氫氧化鋰水溶液(0.140ml，5eq.)。所得兩相溶液允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除溶劑，添加水和1N HCl水溶液，調(diào)節(jié)水溶液pH值到pH＝1。所得的酸性水相用AcOEt萃取三次。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，真空去除溶劑，產(chǎn)物經(jīng)高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(6mg)，產(chǎn)率55％的淡灰色固體tR＝0.95min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 388.89[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 387.10[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(s，3H，COCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.49(s，2H，SCH2)，4.82(s，2H，CH2CO2)，7.01(t，1Harom)，7.09(d，1Harom)，7.42(d，1Harom)，7.53(dd，1Harom)，7.86(d，1Harom)，7.98(s，1Harom).
下述表52的實(shí)施例5-F-H-11a(1’-Me)，用前體5-F-H-11b(1’-Me)代替6-F-H-11b，按照與所述的實(shí)施例6-F-H-11a類似的方法制備。
表52下述表53的前體5-HCO-H11b至5-F-H-11b(1’-Me)，用1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮代替5-溴-己酸乙酯并且用中間體3-III至3-IXbis代替中間體3-I，按照與所述的前體H-01b類似的方法制備。
表53中間體3-VIII叔丁基(2-巰基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯在裝有隔膜的試管中，叔丁基(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸酯(起始物質(zhì)5-VIII，80mg，0.25mmol)溶解于無(wú)水THF(0.5ml)中。向溶液中鼓氬氣10分鐘。然后添加無(wú)水鈀碳(10％w/w，26mg，10％mol)，燒瓶置于H2氣氛中。所得混合物于室溫劇烈晃動(dòng)一整夜。如果需要，添加另一部分8％mol的鈀碳10％w/w，所得懸濁液于H2氣氛中再攪拌一小時(shí)。然后粗制混合物經(jīng)硅藻土過濾去除任何固體顆粒。硅藻土用無(wú)水THF漂洗一次。向所得的淺黃色溶液中，氬氣氣氛下添加1，1’-硫代羰基二咪唑(89mg，0.5mmol，2eq.)。所得橙色溶液允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后添加水。形成的黃色固體經(jīng)多孔漏斗過濾，水徹底漂洗，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(60mg)，產(chǎn)率73％的黃色固體tR＝1.10min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 332.99[M+H]+，331.13[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.41(s，9H，tBu)，5.06(s，2H，NHCH2CO2)，7.44(s，1H，Harom)，7.57(s，2H，Harom)，13.25(br.s，1H，SH).
下述表54的中間體3-III至3-Ixbis，用起始物質(zhì)5-III至5-IXbis代替起始物質(zhì)5-VIII.，按照與所述的中間體3-VIII類似的方法制備。在一些情況下，產(chǎn)物經(jīng)硅膠的快速色譜法提純，用適合的(AcOEt/庚烷)混合物[(3∶7)，(4∶6)或(5∶5)]作洗提劑。
表54
起始物質(zhì)5-VIII叔丁基(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸酯4-氟-3-硝基苯并三氟化物(209mg，1mmol)，甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(201mg，1.2mmol)和NaHCO3(128mg，2mmol)的無(wú)水DMSO(1ml)混合物于50或65℃攪拌一整夜。如果反應(yīng)未完全，則需進(jìn)一步加熱至85℃至100℃進(jìn)行3小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫，加入水。形成的橙黃色固體經(jīng)多孔漏斗過濾，水徹底漂洗，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(254mg)，產(chǎn)率79％的黃色固體tR＝1.08min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 403.2[M+2AcCN]+，m/z 321.56[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.44(s，9H，tBu)，4.23(d，2H，NHCH2CO2)，7.08(d，1H，Harom)，7.80(dd，1H，Harom)，8.34(br.s，1H，Harom)，8.65(t，1H，NH).
下述表55的起始物質(zhì)5-III至5-IXbis，用適合的o-硝基氟苯代替4-氟-3-硝基苯并三氟化物并且用適合的氨基-酸酯化物鹽酸鹽代替甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽，按照與所述的起始物質(zhì)5-V類似的方法制備。在一些情況下，產(chǎn)物經(jīng)由庚烷/甲苯(1∶1)混合物中重結(jié)晶提純，或通過硅膠的快速色譜法提純，用庚烷/AcOEt(4∶1)混合物作洗提劑。
表55實(shí)施例5-F-H-17a{2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基{2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前體5-F-H-17b，26mg，0.047mmol)的TFA/二氯甲烷混合物(1∶1，0.5ml)于室溫?cái)嚢?小時(shí)?？諝饬髦腥コ軇．a(chǎn)物在Et2O中沉淀，過濾，Et2O漂洗，高真空干燥。得到標(biāo)題化合物(22mg)，產(chǎn)率99％的淺粉紅色固體tR＝1.04min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 492.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 490.18[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.88(t，2H，NCH2CH2Ar)，3.85(t，2H，NCH2CH2Ar)，3.89(s，3H，OCH3)，4.54(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2CO2)，6.97(t，1Harom)，7.02-7.09(m，4Harom)，7.11(d，1Harom)，7.21(d，1Harom)，7.38-7.57(m，3Harom).
下述表56的實(shí)施例5-F-H-18a至5-F-H-29a，用前體5-F-H-18b至5-F-H-29b代替5-F-H-17b，按照與所述的實(shí)施例5-F-H-17a類似的方法制備。在一些情況下，必須經(jīng)過初步的HPLC提純。
表565-F-H-17b
叔丁基{2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯向叔丁基[2-(3-羥基羰基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前體5-F-H-00b，44.6mg，0.1mmol)的無(wú)水DMF(0.8ml)溶液中，相繼添加Et3N(21.1μl，15.2mg，0.15mmol，1.5eq.)，HOBt(23.0mg，0.15mmol，1.5eq.)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28.8mg，0.15mmol，1.5eq.)和二氫吲哚(16.8μl，17.9mg，0.15mmol，1.5eq.)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢枰徽?。減壓蒸發(fā)溶劑，添加二氯甲烷(4ml)，所得的有機(jī)相經(jīng)2ml 1M NaHCO3水溶液沖洗一次，2ml 1M硫酸氫鈉水溶液沖洗一次。酸性水相經(jīng)二氯甲烷(2ml)萃取一次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗?？諝饬髦腥コ軇么之a(chǎn)物經(jīng)高真空干燥一整夜，得到標(biāo)題化合物(40mg)，產(chǎn)率83％的淺棕色油狀物tR＝1.20min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 548.23[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.400(s，9H，tBu)，2.95(t，2H，NCH2CH2Ar)，3.91(s，3H，OCH3)，3.95(t，2H，NCH2CH2Ar)，4.65(s，2H，SCH2)，4.72(s，2H，CH2CO2)，6.91-7.19(m，7Harom)，7.45(m，1Harom)，7.52(m，1Harom)，7.64(m，1Harom).
下述表57的前體5-F-H-18b至5-F-H22b，用適合的磺?；却?-苯基-乙烯磺?；?，按照與所述的前體5-F-H-17b類似的方法制備。
表57前體5-F-H-00b叔丁基[2-(3-羥基羰基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向冷卻至0℃的3-羥基甲基-4-甲氧基-苯甲酸(起始物質(zhì)H-00e，910mg，5mmol)的無(wú)水THF(50ml)溶液中，在惰性氣氛下相繼加入三苯基膦(1782mg，6mmol，1.2eq.)和二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(1381mg，6mmol，1.2eq)。10分鐘后，最初的深黃色消失。然后加入叔丁基(5-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-III，1270mg，0.9mmol，0.9eq.)。反應(yīng)混合物允許升溫至室溫，并在該溫度下攪拌1小廝。真空蒸發(fā)溶劑，硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷/AcOH，10∶90∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(680mg)，產(chǎn)率30％的米色固體tR＝1.08min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 447.09[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 426.18[M-H]+.
起始物質(zhì)H-00e3-羥基甲基-4-甲氧基-苯甲酸向Ca(OCl)2(7.14g，49.95mmol，3.3eq.)的水(25ml)的溫溶液中，加入K2CO3(5.14g，37.35mmol，2.49eq.)和KOH(1.46g，26.1mmol，1.74eq.)的水(25ml)的溫溶液。激烈攪拌30分鐘后，非需要的固體形成被濾掉并用少量水漂洗，所得溶液倒入1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(2.98g，15mmol)的1，4-二噁烷(10ml)懸濁液中。所得懸濁液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，于70℃攪拌2小時(shí)。冰浴冷卻后，隨后加入固體NaHSO3(100mg)，然后是96％硫酸至pH＝3。所得水相用AcOEt萃取四次。結(jié)合得有機(jī)相用鹽水沖洗，Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.8g)，產(chǎn)率66％的白色固體.tR＝0.72min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 182.99[M+H]+.
下述表58的前體5-F-H-23b至5-F-H-29b，用烷基化劑H-23d至H-29d代替5-溴-己酸乙酯，按照與所述的前體H-01b類似的方法制備。
表58下述表59的烷基化劑H-23d至H-29d，用相應(yīng)的反應(yīng)物或H-24g代替4-甲氧基苯甲酸異丙酯，按照與所述的烷基化劑H-12d類似的方法制備。
表59起始物質(zhì)H-24g1-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-乙酮的制備按照Mandoli，A.；Calamante，M.；Feringa，B.L.；Salvadori，P.Tetrahedron Asymmetry 2003，14，3647-3650中所述及的方法。
下述表60的實(shí)施例5-F-I-01a至5-F-I-35a，用前體5-F-I-01b至5-F-I-35b代替5-F-H-17b，按照與所述的實(shí)施例I-01a合成的第二個(gè)步驟相類似的方法制備。那些不結(jié)晶的產(chǎn)物已達(dá)到足夠純度用于下一步反應(yīng)。
表60前體5-F-I-01b外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯向冷卻至0℃的1-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(起始物質(zhì)I-01e，278mg，1.5mmol，1.5eq.)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，在惰性氣氛下相繼加入三苯基膦(458mg，1.75mmol，1.75eq.)和二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(402mg，1.75mmol，1.75eq)。10分鐘后，起始的深黃色消失。然后加入叔丁基(5-氟-2-巰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中間體3-III，280mg，1mmol)。反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫一整夜。真空蒸發(fā)溶劑，硅膠的快速色譜法(AcOEt/庚烷，2∶3)提純，得到標(biāo)題化合物(217mg)，產(chǎn)率95％的微黃色樹脂tR＝1.14min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 450.08[M+H]+.
下述表61的前體5-F-I-11b至5-I-35b，用起始物質(zhì)I-11e至I-35e代替起始物質(zhì)I-01e，按照與所述的前體5-F-I-01b類似的方法制備。
表61下述表62的起始物質(zhì)I-11e和I-13e，用相應(yīng)的酸的氯化物代替丁酰基氯，按照與所述的起始物質(zhì)I-01e類似的方法制備。
表62
起始物質(zhì)I-34e(S)-2-羥基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯向冷卻至0℃的(S)-氮雜環(huán)丁烷-1，2-二羧酸1-芐酯(起始物質(zhì)I-34f，94mg，0.4mmol)的0.3ml無(wú)水THF溶液中，逐滴添加450μl 1M硼烷的THF溶液。所得溶液在0℃攪拌1小時(shí)，升溫至室溫一整夜。然后添加AcOH(1ml)和水(1ml)，以及一些飽和NaHCO3水溶液至pH＝9并且不再有氣體產(chǎn)生。所得水相用AcOEt萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相用一些飽和NaHCO3水溶液沖洗一次，水沖洗一次。真空蒸發(fā)溶劑，粗制的油狀物經(jīng)高真空干燥一整夜，得到標(biāo)題化合物(79mg)，產(chǎn)率89％的無(wú)色油狀物tR＝0.84min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 222.08[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00(m，1H，CH2CH2N)，2.22(m，1H，CH2CH2N)，3.78-4.01(m，5H，CH2Nand CH2OH)，4.52(s，2H，OCH2Ph)，7.35(s，5H，Harom.).
下述表63的起始物質(zhì)I-35e，用起始物質(zhì)I-35f代替I-34f，按照與所述的起始物質(zhì)I-34e類似的方法制備。
表63起始物質(zhì)I-34f(S)-氮雜環(huán)丁烷-1，2-二羧酸1-芐酯向L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(101.1mg，1mmol)的2N NaOH(0.675ml)水溶液中，添加芐基氯甲酸酯(169μl，204.7mg，1.2eq.)，所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。水相經(jīng)Et2O沖洗一次。用濃HCl水溶液調(diào)節(jié)該水溶液pH＝2，然后固體Na2SO4使其飽和。經(jīng)過AcOEt萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過Na2SO4干燥?？諝饬髦姓舭l(fā)溶劑，粗制的油狀物經(jīng)高真空干燥一整夜，得到標(biāo)題化合物(126mg)，產(chǎn)率53％的無(wú)色油狀物tR＝0.76min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 277.16[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.53(bs，2H，CH2CH2N)，4.01(t，2H，CH2N)，4.82(t，1H，CHCO2H)，5.15(s，2H，OCH2Ph)，7.35(s，5H，Harom.).
下述表64的起始物質(zhì)I-35f，用3-氮雜環(huán)丁烷羧酸代替L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，按照與所述的起始物質(zhì)I-34f類似的方法制備。
表64實(shí)施例5-F-I-29a外消旋[5-氟-2-(1-苯基乙?；?吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸外消旋[2-(吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸(前體5-F-I-36a，17.3mg，0.05mmol)懸浮于二氯甲烷(1ml)中，相繼加入Et3N(10.2mg，14.3μl，0.1mmol，2eq.)和苯基乙酰基氯(9.28mg，8.00μl，0.06mmol，1.2eq.)。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入一些1NNaOH水溶液(1ml)，混合物允許于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入二氯甲烷(1ml)和水(1ml)，水溶液用二氯甲烷沖洗兩次非酸性雜質(zhì)。結(jié)合的有機(jī)相用鹽水沖洗。然后用1ml AcOH將所有的水相(堿性的+鹽水)變成酸性的，粗制的酸經(jīng)二氯甲烷(2ml)萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)鹽水沖洗，Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(15mg)，產(chǎn)率68％的白色固體tR＝0.94min(LC-2)，ESI-MS(pos.)m/z 428.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)m/z 426.18[M-H]+.
下述表65的實(shí)施例5-F-I-25a至5-F-I-33a，用相應(yīng)的酸的氯化物或磺酰基氯代替苯基乙?；?，按照與所述的5-F-I-29a類似的方法制備。
表65
下述表66的前體5-F-I-36a，用相應(yīng)的前體5-F-I-25b代替前體I-00b，按照與所述的前體I-00a類似的方法制備。
表66下述表67的前體5-F-I-25b，用相應(yīng)的中間體3-III代替中間體3-I并用3-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照與所述的前體I-00b類似的方法制備。
表67實(shí)施例氧基-F-H-11a外消旋[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯基甲亞磺?；?-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸向冷卻至0℃的[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸(實(shí)施例5-F-H-11a，194mg，0.5mmol)的二氯甲烷(3ml)懸濁液中，添加間氯過苯甲酸(103mg，0.6mmol，1.2eq.)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)多孔漏斗濾出固體，二氯甲烷徹底漂洗。所得的白色固體經(jīng)高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(120mg)，產(chǎn)率59％的白色固體tR＝0.89min(LC-3)，ESI-MS(pos.)m/z 404.91[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(s，3H，C＝OCH3)，3.65(s，3H，OCH3)，4.66(dd，2H，S＝OCH2)，5.20(d，2H，CHCO2H)，7.11(d，1H，Harom.)，7.29(dt，1H，Harom.)，7.59(dd，1H，Harom.)，7.75(m，1H，Harom.)，7.98(dd，1H，Harom.).
生物分析CRTH2膜的制備和放射性配體的結(jié)合分析膜的制備和放射性配體結(jié)合分析根據(jù)例如Sawyer N.等人的(Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172)已知的程序進(jìn)行。一種克隆的HEK 293細(xì)胞系，其表達(dá)高水平的重組hCRTH2受體，該細(xì)胞系被選定用于膜的制備。細(xì)胞被從培養(yǎng)皿上分離，每個(gè)皿在5ml的緩沖液中(5mM Tris，1mMMgCl2x6 H2O，0.1mM PMSF，0.1mM phenanthroline)，使用橡膠刀片，并且轉(zhuǎn)移進(jìn)入離心管中，并且凍存在-80℃。在融化后，細(xì)胞在500g離心5分鐘，然后重新懸浮在緩沖液A中。然后細(xì)胞通過用Polytron勻漿器勻漿成片段30s。膜片段在3000g離心40min并且降膜重新懸浮在緩沖液B中(50mM Tris，25mM MgCl2，250mM saccharose，pH 7.4)并且整分部分凍存。結(jié)合分析在總體積250μl中進(jìn)行。在每個(gè)孔中，75μl緩沖液C[50mMTris，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA(沒有蛋白酶)，0.01％NaN3，pH 7.4]與來自Amersham的TRK734 50μl{3H}-PGD2[at 2.5nM(220.000dpm per well)、100μl CRTH2膜混合以給出每孔80μg，并且在緩沖液C中的25μl測(cè)試化合物包括1％DMSO。對(duì)于非特異性結(jié)合，PGD2以終濃度1μM加入反應(yīng)混合物。該結(jié)合分析混合物在室溫孵育90min并且然后通過GF/C過濾器皿過濾。過濾器用冰冷的結(jié)合緩沖液沖洗3次。然后，每個(gè)孔加入40μl Microscint-40(Packard)，結(jié)合的放射性活性通過Topcount(Packard)的方法計(jì)量。
用于對(duì)抗物對(duì)CRTH2受體結(jié)合的測(cè)試化合物式I顯示IC50值小于10μM，如在以下的表格68中舉例說明的。
表68細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員分析(FLIPR)細(xì)胞(HEK-293)，在來自表達(dá)載體pcDNA5(Invitrogen)的單個(gè)插入的細(xì)胞巨化病毒的啟動(dòng)子的控制下，穩(wěn)定表達(dá)hCRTH2受體，該細(xì)胞在DMEM(低葡萄糖，Gibco)培養(yǎng)液中生長(zhǎng)融合，培養(yǎng)液添加10％的胎牛血清(都來自Bioconcept，Switzerland)，在標(biāo)準(zhǔn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)條件下(37℃，5％CO2的增濕的空氣中)。細(xì)胞用分離緩沖液(PBS中0.02％EDTA，Gibco)1min從培養(yǎng)盤分離，并且通過在分析緩沖液[等部分的Hank’s BSS(HBSS，Bioconcept)和DMEM(低葡萄糖，無(wú)酚紅Gibco)]室溫200g離心5min。在存在1μM Fluo-4和0.04％Pluronic F-127(都來自MolecularProbes)、20mM HEPES(Gibco)的分析緩沖液中孵育45min(37℃和5％CO2)后，細(xì)胞在分析緩沖液中沖洗并且重新懸浮，然后種植到384孔FLIPR分析皿上(Greiner)，以每孔66μl中50,000個(gè)細(xì)胞，并且通過離心沉積。
測(cè)試化合物的溶液的儲(chǔ)液在DMSO中由10mM的濃度制成，并且在分析緩沖液中系列稀釋到抑制計(jì)量應(yīng)答曲線所需要的濃度。前列腺素D2(Biomol，Plymouth Meeting，PA)被用作促效劑。
FLIPR384儀器(Molecular Devices)根據(jù)生產(chǎn)商的標(biāo)準(zhǔn)說明操作，加入4μl的測(cè)試化合物以10mM溶解于DMSO中并且在在實(shí)驗(yàn)前在分析緩沖液中稀釋以獲得期望的終濃度。然后加入包括10μl的80nM前列腺素D2(Biomol，Plymouth Meeting，PA)，添加0.8％牛血清白蛋白(脂肪酸含量＜0.02％，Sigma)的分析緩沖液以獲得終濃度分別為10nM和0.1％。在加入測(cè)試化合物之前和之后在λex＝488nm和λem＝540nm檢測(cè)熒光的變化。在加入前列腺素D2后發(fā)射峰值高于基水平的在減去基線后輸出。在減去基線值(沒有加入前列腺素D2)后值被高水平對(duì)照(沒有加入測(cè)試化合物)標(biāo)準(zhǔn)化。運(yùn)用XLlfit 3.0程序(IDBS)使數(shù)據(jù)適合反應(yīng)式(A+((B-A)/(1+((C/x)＾D(zhuǎn)))))的單個(gè)位置計(jì)量應(yīng)答曲線并計(jì)算IC50值。
對(duì)抗物分析式I化合物對(duì)抗前列腺素D2介導(dǎo)的hCRTH2受體活性，具有的IC50小于10μM，如以下的表格69舉例說明的。
表69配方本發(fā)明化合物可作為活性成分按照已知方法配比，得到如下述組成的藥物制劑1.500mg片劑活性成分500mg弄成粉末狀的乳糖149mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽1mg羧基甲基淀粉鈉鹽30mg硬脂酸鎂5mg合計(jì)700mg2.50mg片劑活性成分50mg弄成粉末狀的乳糖50mg微晶纖維素 82mg羧基甲基淀粉鈉鹽15mg合計(jì)200mg3.100mg膠囊活性成分100.0mg弄成粉末狀的乳糖104.7mg玉米淀粉70.0mg羥丙基甲基纖維素10.0mg弄成粉末狀的乳糖0.3mg
滑石12.0mg硬脂酸鎂3.0mg合計(jì)300.0mg4.500mg栓劑活性成分500mg栓劑主體 ad 2000mg5.100mg軟明膠膠囊活性成分100mg中鏈的甘油三酯 300mg合計(jì)400mg
權(quán)利要求
1.選自一組由通式I的2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸組成的化合物 其中R1，R2，R3和R4分別代表氫；烷基；鹵烷基；鹵素；硝基；氰基；甲?；?；甲磺酰基；或甲基羰基；n是0或由1至10的整數(shù)；r是0或整數(shù)1；R5，R6和R7分別代表氫；烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；芳基；芳氧基；烷基羰基；環(huán)烷基羰基；烷氧基羰基，芳基羰基；芳基烷基羰基；N-烷基-N-芳基-氨基甲?；籒-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；?；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲?；?；雜環(huán)基；雜環(huán)基氧基；雜環(huán)基羰基；或式NR8R9的氨基；或兩個(gè)R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基；R8代表氫或R9；R9與R8無(wú)關(guān)，代表環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；芳基；環(huán)烷基芳基烷基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；鏈烯基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基鏈烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；環(huán)烷基芳基烷基羰基；雜環(huán)基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲?；?；芳基烷基氨基甲?；?；烷基磺酰基；芳基磺?；?；芳基烷基磺酰基；或者R8和R9，通過與其鏈接的氮原子相連，形成雜環(huán)基基團(tuán)；R11是氫或甲基；及其光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、內(nèi)消旋形式、幾何異構(gòu)體，以及藥物前體成型基團(tuán)已存在的化合物藥物前體，及其溶劑化物和藥用許可的鹽，及各種形態(tài)；在制備用于控制CRTH2受體拮抗藥治療所導(dǎo)致的病癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的應(yīng)用，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫，烷基，鹵烷基，鹵素，硝基，氰基或甲酰基；r是0；并且R11是氫。
3.在權(quán)利要求1或2中定義的化合物，排除{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸，作為治療有效成分的應(yīng)用。
4.一種藥物含有一個(gè)或多個(gè)根據(jù)權(quán)利要求3的化合物和一種藥用許可的載體。
5.在權(quán)利要求1或2中定義的化合物，排除(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸(2-環(huán)己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-2基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-異丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-異丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R5代表氫；R6代表氫；烷基；或烷氧基羰基；并且R7代表烷氧基羰基；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；?；N-烷基-N-芳基-氨基甲酰基；烷基羰基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲酰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；環(huán)烷基羰基；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基氧基；式NR8R9的氨基；帶有一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基羰基和烷氧基羰基取代基，并可選擇帶有額外的鹵素取代基的芳基；或帶有烷基羰基、環(huán)烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、(二芳基)烷基羰基或雜環(huán)基羰基取代基，并可選擇帶有額外的鹵素取代基的雜環(huán)基；或者R6代表烷基或烷氧基羰基并且R7代表芳基；或R6和R7與其鏈接的碳原子一起形成環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫；烷基；鹵烷基；鹵素；硝基；氰基；甲?；患谆酋；换蚣谆驶?；n是0或1至5的整數(shù)；r是0或整數(shù)1；R5，R6和R7分別代表氫；烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；芳基；芳氧基；烷氧基羰基，芳基羰基；N-烷基-N-芳基-氨基甲?；?；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲?；籒-芳基烷基-N-芳基-氨基甲?；?；雜環(huán)基；雜環(huán)基氧基；雜環(huán)基羰基；或式NR8R9的氨基；或兩個(gè)R5-R7與其鏈接的碳原子一起形成環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基；R8代表氫或R9；R9與R8無(wú)關(guān)，代表環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基鏈烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；雜環(huán)基羰基；烷基氨基甲?；?；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；芳基烷基磺酰基；或者R8和R9，與其鏈接的氮原子一起形成雜環(huán)基基團(tuán)；并且R11是氫或甲基；排除下述化合物(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-異丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-環(huán)己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-異丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(4-異丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7的化合物，其中芳基基團(tuán)R5-R9，單獨(dú)或結(jié)合時(shí)，是無(wú)取代基或者帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，取代基獨(dú)立選自于短鏈烷基；羥基-短鏈烷基；短鏈烷氧基；短鏈烷氧基-短鏈烷基；鹵素；氰基；短鏈烷氧基羰基；短鏈烷基羰基；芳基；芳基-短鏈烷基；環(huán)烷基；2，3-二氫-吲哚-1-羰基；短鏈烷基氨基甲?；?；嗎啉-4-羰基；芳基-短鏈烷基氨基甲?；籒，N-二-短鏈烷基氨基甲?；?；N-短鏈烷基-N-芳基-短鏈烷基-氨基甲?；涣u基-短鏈烷氧基；芳基羰基；和雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與其鏈接的碳原子一起形成飽和雜環(huán)基環(huán)，含有一個(gè)氮原子，并被R10取代，其中R10代表烷基氨基甲酰基；烷基羰基；烷氧基羰基；烷基磺?；?；芳基烷基氨基甲?；?；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基；芳基烷基磺?；?；芳基氨基甲?；?；芳基羰基；(二芳基)-烷基羰基；芳氧基羰基；芳基磺?；?；芳基鏈烯基磺酰基；環(huán)烷基氨基甲酰基；環(huán)烷基烷基羰基；環(huán)烷基羰基；環(huán)烷基氧基羰基；環(huán)烷基磺?；?；雜環(huán)基氨基甲酰基；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基氧基羰基；或雜環(huán)基磺?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫；甲基；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；氰基；或甲?；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2；R5和R6分別代表氫；R7代表式NR8R9的氨基；R8代表氫；并且R9代表環(huán)烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；環(huán)烷基-烷基羰基；環(huán)烷基羰基；鏈烯基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；雜環(huán)基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲?；环蓟榛被柞；?；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺?；?；或R8代表環(huán)烷基；芳基烷基；芳基；烷氧基羰基；并且R9代表環(huán)烷基；環(huán)烷基-烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；環(huán)烷基-烷基羰基；烷基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲?；环蓟榛被柞；煌榛酋；?；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；或者R8和R9與其鏈接的氮原子一起形成酞嗪基；異吲哚基；苯并咪唑基；吲唑基；喹唑啉基；或苯并異噻唑基環(huán)系。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R8代表氫；并且R9代表3-苯基-丙烯?；?；丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；乙氧基二羰基；丙基氨基甲?；?，2-二甲基-丙?；?；3，3-二甲基-丁酰基，3-辛?；?，戊?；?；丁烷-1-磺?；?-哌啶-1-基-苯基，苯基；2，2-二苯基-乙基，3-芐基；2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?，3-二苯基-丙?；?，3-苯基-丙?；交阴；?，苯基乙?；?；苯基甲磺?；?；苯基氨基甲?；?；4-溴-苯甲酰基，4-甲氧基-苯甲?；?，苯甲?；?，聯(lián)苯基-4-羰基，萘-1-羰基，苯磺?；画h(huán)己烷羰基，環(huán)丙烷羰基，3-環(huán)戊基-丙?；贿秽?2-羰基，或吡啶-3-羰基；或者R8代表丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；4-乙酯基苯基，4-哌啶-1-基-苯基，苯基；芐基，2，2-二苯基-乙基，苯乙基；環(huán)丙基；并且R9代表丙基氨基甲酰基；戊?；?；丁烷-1-磺?；?-哌啶-1-基-苯基，苯基；芐基，苯乙基，2，2-二苯基-乙基；芐基氨基甲?；?；2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-苯基乙?；?，3，3-二苯基-丙?；交阴；?，苯基甲磺?；?；苯基氨基甲?；?；苯磺?；?；環(huán)己基，環(huán)丙基；或環(huán)己基甲基；或者R8和R9與其鏈接的氮原子一起，形成1-氧代-1H-酞嗪-2-基；1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基；2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基；1-乙氧基羰基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-2-基；2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基；或1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基；1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0；R5和R6分別代表氫；并且R7代表苯基；呋喃基，噁唑基，吡啶基或噻唑基，均帶有一個(gè)或兩個(gè)烷氧基，烷基羰基，和烷氧基羰基取代基并選擇帶有額外的鹵素取代基。
14.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0；R5和R6分別代表氫；并且R7代表苯基，可選擇帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，其中取代基獨(dú)立選自一組羥基-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，鹵代，烷基羰基，苯基，2，3-二氫-吲哚-1-羰基，烷基氨基甲?；?，嗎啉-4-羰基，芐基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；琋-烷基-N-芐基-氨基甲?；?，羥基烷氧基和苯甲酰基；或R7代表3-氧代-茚滿-5-基或8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基，均帶有烷氧基取代基。
15.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1；R5代表氫；R6和R7與其鏈接的碳原子一起形成一個(gè)五元或六元含一個(gè)氮原子的飽和雜環(huán)基，其中該氮環(huán)原子帶有取代基R10，其中R10如權(quán)利要求9定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物選自一組包括{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(3-{(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊?；?氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-{二苯基乙?；?[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊?；?氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(芐基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-苯基-丙?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-戊?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-二苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋[2-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-芐基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸及其6-硝基異構(gòu)體；{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[環(huán)丙基-(3，3-二苯基-丙?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋(2-{3-[(2-環(huán)己基-2-苯基-乙?；?-環(huán)丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[二苯基乙?；?(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-庚?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(3，3-二苯基-丙?；被?-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(丁烷-1-磺?；?-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-(苯基甲磺?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(苯磺?；?環(huán)丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(苯乙基-(苯基甲磺酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(苯乙基-(苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(二苯基乙?；?苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{[(2-氯-4-甲基氧基羰基)-吡啶-6-基]-甲基-硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-乙酰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氟-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；[2-(3-苯基甲磺?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-6-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[苯基甲磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分異構(gòu)體；[2-(3-二苯基乙?；被?丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-(苯基甲磺?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[(5-溴-3-甲氧基羰基)-芐基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{5-硝基-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(芐基-(苯基乙酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基甲磺?；?-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-乙?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[芐基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-(苯基乙?；?-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋[2-(1-甲基氧基羰基-1-苯基-甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(丁氧基羰基-環(huán)己基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-二苯基乙?；被?丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-芐基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；外消旋[2-(1-二苯基乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(環(huán)丙基-戊?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[苯磺?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(芐基-二苯基乙?；?氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-甲氧基羰基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(3-苯磺酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[3-(1-芐基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-三氟甲基部分異構(gòu)體；[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分異構(gòu)體；[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(丁氧基羰基-(環(huán)己基甲基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[叔丁氧基羰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；(2-{3-[苯基乙?；?(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(2，3-二氫-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；{2-[3-(苯磺酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和{2-[5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氧代-戊基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸.
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自-組包括外消旋{2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(3-苯基-丙烯?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-甲基氧基羰基-芐基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-甲氧基芐基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-((R)-1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋[2-(1-丁?；?哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲?；?-哌啶-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲磺?；?苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-乙?；?2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋2-[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-丙酸；[2-(5-丁基氨基甲?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-芐基氨基甲?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-二乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲?；?-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；外消旋{5-氟-2-[1-(2-苯基-乙烯磺?；?-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-乙?；?2-丁氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；{2-[5-乙?；?2-(3-羥基-丙氧基)-芐基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；[2-(5-苯甲?；?2-甲氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[5-氟-2-(6-甲氧基-3-氧代-茚滿-5-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙酰基-2-乙氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；[2-(5-乙?；?2-丙氧基-芐基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；and外消旋[2-(5-乙?；?2-甲氧基-苯基甲亞磺?；?-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
18.通式II化合物 其中R1-R7和n如式I定義，并且R代表烷基基團(tuán)，排除甲基[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基[2-(4-氯-芐基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-芐基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基[2-(5-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；甲基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；甲基(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；乙基[2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；乙基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；和甲基{2-[3-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯。
19.通式化合物 其中R1-R7和n如式I定義。
20.通式化合物 其中R1-R4和R11如式I定義，并且R代表烷基基團(tuán)。
21.在權(quán)利要求5中定義的化合物作為治療有效成分的應(yīng)用。
22.一種藥物，含有一個(gè)或多個(gè)根據(jù)權(quán)利要求5的化合物以及一種藥用許可的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物在制備用于控制CRTH2受體拮抗藥治療所導(dǎo)致的病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－硫烷基－苯并咪唑－1－基－乙酸衍生物及其作為有效的“表達(dá)在Th2細(xì)胞上的化學(xué)引誘物受體－類似的分子”拮抗藥在治療前列腺素介導(dǎo)疾病中的應(yīng)用，還涉及含有這些化合物的衍生物的藥物制劑，以及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101052397SQ200580028712
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者海因茨·弗雷茲, 馬庫(kù)斯·古德, 克特·希爾伯特, 朱利安·波賽爾, 馬庫(kù)斯·雷德里爾, 馬賽厄斯·斯泰格 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司