專利名稱：4－取代的喹啉衍生物，其制備的方法和中間體，以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的4-取代的喹啉衍生物 其具有抗菌活性。本發(fā)明還涉及其制備方法和中間體以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
專利申請(qǐng)WO 99/37635和WO 00/43383描述了下述通式的抗菌的喹啉基丙基哌啶(quinolylpropylpiperidine)衍生物 或其中基團(tuán)R1特別地是(C1-6)烷氧基，R2是氫，R3位于2位或3位且代表(C1-6)烷基，該烷基可以任選地由選自巰基、鹵素、烷硫基(alkylthio)、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、烯氧羰基(alkenyloxycarbonyl)、烯羰基(alkenylcarbonyl)、羥基的1至3個(gè)取代基取代，所述取代基可任選地由烷基取代，R4是-CH2-R5基團(tuán)，其中R5選自烷基、羥烷基、烯基、炔基、四氫呋喃基，任選地取代的苯烷基，任選地取代的苯烯基，任選地取代的雜芳基烷基，任選地取代的雜芳?；?heteroaroyl)，n為從0至2，m為1或2而A和B特別地是氧、硫、亞磺?；⒒酋；R11、CR6R7，其中R6和R7表示H、巰基、烷硫基、鹵素、三氟甲基、烯基、烯羰基、羥基、氨基，而Z1至Z5是N或CR1a。
其它申請(qǐng)，尤其是WO 00/21952、WO 00/21948、WO 01/07432、 WO 01/07433、WO 01/25227、WO 03/010138、WO 02/40474或WO02/072572描述了其它4-(喹啉丙基)哌啶衍生物，特別地在3位被取代，或者在4位被雙取代，該化合物在相同的領(lǐng)域具有活性。此外，還要提到歐洲專利申請(qǐng)EP 30044，它描述了在另一領(lǐng)域具有活性的相關(guān)衍生物。所有這些申請(qǐng)描述的化合物均含有與喹啉的4位連接的鏈，并含有一取代的含氮雜環(huán)。

發(fā)明內(nèi)容
構(gòu)成本發(fā)明主題的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，衍生于具有通式(I)的4-取代的喹啉化合物，其中1)X1，X2，X3，X4和X5分別表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一個(gè)表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氫原子或鹵素原子或烷基、環(huán)烷基、苯基、苯硫基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或雜芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、?；ⅤＱ趸?、?；蚧?acylthio)、氰基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基(其中Ra和Rb可表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)，該5員或6員雜環(huán)可任選地含有選自O(shè)，S或N的另一雜原子，并在適當(dāng)處帶有在氮原子上的烷基、苯基或單環(huán)或雙環(huán)雜芳基取代基，或者在適當(dāng)處硫原子被氧化成亞磺酰基或磺酰基)，或者表示一亞甲基，所述亞甲基由氟、羥基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定義如上，或者表示苯氧基、雜環(huán)氧基、芐氧基、雜環(huán)甲氧基(heterocyclylmethyloxy)，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中m’是從1至6的整數(shù)，或者R’5也可表示三氟乙酰基；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基團(tuán)，R是氫原子或(C1-6)烷基基團(tuán)；Z表示CH2基團(tuán)，或者當(dāng)n和m等于1或2且當(dāng)Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基團(tuán)時(shí)，Z表示氧原子、硫原子或NH基團(tuán)；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基團(tuán)，R的定義如上；R3表示苯基、雜芳基、alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基基團(tuán)，而Ro3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷亞磺?；h(huán)烷磺?；?、環(huán)烷氨基、N-環(huán)烷-N-烷氨基、-N-(環(huán)烷基)2、?；h(huán)烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亞磺?；⒈交酋；?、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-環(huán)烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亞磺?；⒈交榛酋；?、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-苯基烷氨基、苯甲?；?、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基-磺?；㈦s芳基氨基、N-烷基N-雜芳基氨基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基-烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基-烷氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、N-環(huán)-烷基-N-雜芳基氨基烷基(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb各自表示氫、烷基、環(huán)烷基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，或者Ra或Rb中的一個(gè)表示羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基，或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)，該5員或6員雜環(huán)可任選地含有選自O(shè)、S或N的另一雜原子，并在適當(dāng)處帶有在氮原子上的烷基，苯基或單環(huán)或雙環(huán)雜芳基取代基或者在在適當(dāng)處硫原子被氧化成亞磺?；蚧酋；?，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亞磺?；榛?、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基(heteroarylthioalkyl)、雜芳基亞磺?；榛?、雜芳基磺?；榛?、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?，(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、苯基硫代基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；渲蠷’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基，(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CF2-苯基或者單環(huán)或雙環(huán)-CF2-雜芳基基團(tuán)，應(yīng)該理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或雜芳基基團(tuán)或部分，任選地在環(huán)上由1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定義如上、苯基、羥烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；榛籖4表示氫原子或任選地由R6取代的烷基基團(tuán)，其中R6表示OH、NH2或COOH基團(tuán)，或氟原子；以及R5是氫原子或烷基基團(tuán)；應(yīng)該理解，烷基或?；鶊F(tuán)和部分含(除非具體指明)以直鏈或者支鏈形式的1至10個(gè)碳原子且環(huán)烷基基團(tuán)含3至6個(gè)碳原子；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中，是非常有效的抗菌劑。
2)在通式(I)的化合物中，具有優(yōu)選的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、N-環(huán)烷基-N-烷氨基、-N-(環(huán)烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-環(huán)烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基-烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-苯基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳基烷氧基、雜芳基-烷硫基、雜芳基烷氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基-烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與第1點(diǎn)中的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、雜芳基硫基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CF2-苯基或者單環(huán)或雙環(huán)-CF2-雜芳基基團(tuán)；應(yīng)該理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲?；螂s芳基基團(tuán)或部分可以任選地如第1點(diǎn)中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定義與第1點(diǎn)中的相同；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
3)在通式(I)的化合物中，還具有優(yōu)選的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基團(tuán)；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基團(tuán)，R的定義和第1點(diǎn)中的相同；
Z表示CH2基團(tuán)；R3表示alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基基團(tuán)，Ro3表示環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基-硫代基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))；R4表示氫原子或任選地由R6取代的烷基基團(tuán)，其中R6表示OH基團(tuán)或氟原子；R5是氫原子或烷基基團(tuán)；應(yīng)該理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或雜芳基基團(tuán)或部分可以任選地如上述方式取代；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
4)在通式(I)的化合物中，具有要特別提及的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，且表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)；m和n等于1；Y和Z表示CH2基團(tuán)；R2表示COOR或CH2-COOR基團(tuán)，R的定義與第1點(diǎn)中的相同；R3和R4的定義與第3點(diǎn)中的相同；R5是氫原子；
在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
5)在通式(I)的化合物中，本發(fā)明的主題最具體的是任一具有下述命名的化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸鈉；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代(ylsulfanyl))乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基(difluorophenylsulfanyl))乙氨基]-甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
依據(jù)本發(fā)明，通式(I)的產(chǎn)物可以通過將如上定義的R3鏈與具有通式(II)的4-取代的喹啉衍生物縮合的方法獲得， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定義如上，當(dāng)R2帶有羧基基團(tuán)時(shí)，其被保護(hù)起來，隨后在合適的時(shí)候除去保護(hù)羧基的基團(tuán)，任選地將其光學(xué)異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式和/或在適當(dāng)處將Z或E形式分開，并任選地將獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。
優(yōu)選地，R3鏈與氮的縮合通過通式(IIa)的衍生物的作用進(jìn)行R3-X(IIa)其中R3的定義如上，X表示鹵素原子、甲基磺酰基基團(tuán)、三氟甲基磺酰基基團(tuán)或?qū)妆交酋；鶊F(tuán)。
優(yōu)選地，當(dāng)R3表示-alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是烷基基團(tuán)，Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd的定義如上時(shí)，進(jìn)行炔基鹵化物HC≡C-alk-X的縮合，其中alk的定義如上，X是鹵素原子，隨后將該鏈用合適的Rd基團(tuán)取代。
更優(yōu)選地，當(dāng)R3表示-alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是烷基基團(tuán)，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，雜芳基氧基，雜芳基硫基或雜芳基氨基基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)通過鏈的構(gòu)建進(jìn)行，所述鏈的構(gòu)建通過首先縮合HO-alk-X鏈，其中X是鹵素原子，然后或者通過將獲得的羥烷基鏈轉(zhuǎn)化為鹵代烷基、甲磺酰烷基(methanesulfonylalkyl)或?qū)妆交酋Ｍ榛?p-toluenesulfonylalkyl)鏈，并最終通過使具有R3H或R3H2結(jié)構(gòu)的芳香族衍生物在堿性介質(zhì)中作用，或通過使芳香族衍生物直接在脫水條件下作用進(jìn)行。
依據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，為了制備R4表示任選地由R6取代的烷基基團(tuán)的通式(I)的化合物，其中R4表示氫原子的通式(I)的產(chǎn)物受到一種合適的烷化劑的作用。
依據(jù)本發(fā)明，其中Y是CHR基團(tuán)，Z是CH2基團(tuán)，m和n的定義如上的通式(II)的衍生物是通過將通式(III)的芳香雜環(huán)衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，Hal表示鹵素原子，與通式(IV)的衍生物縮合制備得到的 其中P是保護(hù)氨基官能團(tuán)的基團(tuán)，而R，m，n，R5和R2的定義如上，或如果R2表示或帶有羧酸官能團(tuán)，則R2表示受保護(hù)的基團(tuán)，隨后去除保護(hù)基團(tuán)和/或隨后通過后續(xù)操作對(duì)所獲得的通式(II)的芳香雙環(huán)的取代基進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以提供帶有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基團(tuán)的預(yù)期的衍生物，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候除去仍然存在于分子中的保護(hù)基。
本發(fā)明的主題還是如上定義的通式(II)和(IV)的衍生物。
本發(fā)明的主題還是作為藥物的、如上定義的通式(I)衍生物。
本發(fā)明的主題還是一種藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種純的或者與一種或多種相容的和制藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或佐劑相組合的通式(I)的藥物。
依據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以通過鏈R3與通式(II)的化合物縮合制備， 其中R1，X1，X2，X3，X4，X5，Y，n，Z，R5，R2，m和R4的定義如上，當(dāng)R2帶有一羧基的時(shí)候，R2鏈被保護(hù)起來，隨后在適宜處去除保護(hù)羧基的基團(tuán)，任選地將其光學(xué)異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式和/或在適當(dāng)處將順或反式分開，并任選地將獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。
R3鏈與氮原子的縮合通過下述通式的衍生物的作用有利地進(jìn)行R3-X(IIa)其中R3的定義如上，X表示鹵素原子、甲基磺酰基基團(tuán)、三氟甲基磺?；?qū)妆交酋；鶊F(tuán)，反應(yīng)步驟在20℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在諸如含氮有機(jī)堿(例如三乙胺)或無機(jī)堿(例如堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)的堿的存在下，在諸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)或腈(例如乙腈)的有機(jī)溶劑中的無水，優(yōu)選惰性的介質(zhì)中進(jìn)行。
氨基官能團(tuán)任選地依據(jù)與余下的分子或反應(yīng)相容的傳統(tǒng)方法受到保護(hù)；該保護(hù)用例如選自苯甲基，叔丁氧基羰基和芐氧基羰基的保護(hù)基進(jìn)行，且該官能團(tuán)在與式(IIa)的衍生物縮合之前釋放，尤其是通過酸水解。
優(yōu)選地，采用了其中X是氯，溴或碘原子的通式(IIa)的衍生物。
在通式(II)和(IIa)的衍生物之間可能進(jìn)行縮合的一般條件也可在專利申請(qǐng)WO 02/40474中找到。
當(dāng)R3是-alk-Ro3基團(tuán)，其中Ro3是-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd的定義如上時(shí)，立即縮合炔基鹵化物，隨后所需的基團(tuán)與獲得的炔縮合。
當(dāng)R3表示-alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是烷基基團(tuán)，而Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，雜芳基氧基，雜芳基硫基或雜芳基氨基基團(tuán)時(shí)，鏈的構(gòu)建也有可能通過如下步驟進(jìn)行首先在上述用于通式(IIa)產(chǎn)物的反應(yīng)條件下縮合HO-alk-X鏈，其中X是鹵素原子，優(yōu)選碘，然后在適當(dāng)處通過將羥烷基鏈轉(zhuǎn)化為鹵代烷基、甲磺酰烷基或?qū)妆交酋Ｍ榛?，最后通過使具有Ro3H或Ro3H2結(jié)構(gòu)的芳香族衍生物在堿性介質(zhì)中作用，或通過使芳香族衍生物直接在脫水條件下作用。
由羥基化鏈至鹵代烷基或?qū)妆交酋；湹霓D(zhuǎn)化依據(jù)通常的鹵化或磺?；椒ㄟM(jìn)行，尤其是采用了諸如亞硫酰(二)氯，磷的鹵化衍生物(例如三氯化磷或三溴化磷)的鹵化劑或例如甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺?；然蛉谆撬狒幕酋；瘎７磻?yīng)在0至60℃之間的溫度下，在諸如氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在某些情況下，在諸如吡啶或三乙胺的堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)步驟可能是有利的。
芳香族衍生物Ro3H或Ro3H2的反應(yīng)在上述用于通式(IIa)的衍生物作用的條件下有利地進(jìn)行在20℃和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，在諸如含氮有機(jī)堿(例如三乙胺)或無機(jī)堿(例如堿金屬碳酸鹽碳酸鉀)的堿存在下，在諸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)，腈(例如乙腈)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在碘化鉀的存在下進(jìn)行該反應(yīng)步驟可能是有利的。也有可能在利用例如偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的條件下在醚(例如四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)步驟。
已經(jīng)知道，如果R3基團(tuán)帶有羧基或氨基取代基，后者就會(huì)預(yù)先被保護(hù)，并隨后在反應(yīng)后被釋放。該步驟根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不會(huì)對(duì)分子剩余部分產(chǎn)生不利影響的方法進(jìn)行，尤其是根據(jù)由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)(第二版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)，或由Mc Omie，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Chemistry)，Plenum Press(1973)所描述的方法。
在適當(dāng)處由R2攜帶的受保護(hù)的羧基基團(tuán)可以選自易于水解的酯。作為舉例，有甲基、苯甲基或叔丁基酯，或者苯丙基或烯丙基酯。任選地，羧基的保護(hù)與反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。
這些保護(hù)基團(tuán)的引入和去除依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，R3鏈與氮原子的縮合也可以通過一種衍生物的作用進(jìn)行，該衍生物是一種在鏈末端含一醛官能團(tuán)的R3前體，其碳原子形成了R3的主要部分。反應(yīng)步驟在如上所述的堿，和諸如硼氫化物，例如硼氫化鈉或三乙酸基硼氫化鈉的還原劑存在下，在還原性胺化條件下，在諸如醚，例如二乙醚或鹵化溶劑，例如二氯甲烷的惰性溶劑中，在無水介質(zhì)中進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，R3表示alk-Ro3基團(tuán)的通式(I)的產(chǎn)物也可通過如下方法制備，在該方法中還原劑與Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a基團(tuán)的通式(I)的化合物反應(yīng)。反應(yīng)步驟在合適的催化劑，尤其是鈀的存在下通過氫氣的作用進(jìn)行。稍后在實(shí)驗(yàn)部分給出了實(shí)施例。
依據(jù)本發(fā)明，R4表示任選地由R6取代的烷基基團(tuán)的通式(I)的產(chǎn)物可以通過一種適合的烷化劑對(duì)R4表示氫原子的通式(I)的產(chǎn)物的作用而制備。
所述烷化劑可尤其是鹵化物或更普通地是一種式C-CH2-R6的產(chǎn)物，其中X和R6的定義如上，其在例如堿金屬碳酸鹽的堿的存在下起反應(yīng)，或者是一種適宜的醛，其在諸如上述的還原性胺化條件下發(fā)生反應(yīng)。
依據(jù)本發(fā)明，其中R2是羥甲基或羥乙基的通式(I)的衍生物可以通過一種合適的還原劑對(duì)其中R2是羧基或羧甲基或受保護(hù)的羧基或受保護(hù)的羧甲基的衍生物的作用而制備。因而可能存在的酮官能團(tuán)應(yīng)該被暫時(shí)(intermediately)保護(hù)。
同樣依據(jù)本發(fā)明，其中R2是羧甲基或羧乙基的通式(I)的產(chǎn)物也可以通過鹵化劑或甲苯磺酰化劑(tosylating agent)，然后氰化劑，最后用于水解腈的試劑的作用下，由其中R2是羥甲基或羥乙基的衍生物制備。
同樣依據(jù)本發(fā)明，其中R2是-CH2-NH2，-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2的通式(I)的產(chǎn)物可以通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下還原相應(yīng)的氨基化合物而制備。
有可能依據(jù)不會(huì)對(duì)分子的剩余部分產(chǎn)生不利影響的通常方法進(jìn)行受保護(hù)的羧基的還原反應(yīng)，尤其是通過在溫度為20和60℃之間在諸如醚(例如四氫呋喃)的溶劑中通過氫化物(例如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁(diisobutyl aluminum hydride))作用。依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，尤其是通過環(huán)狀或非環(huán)狀縮醛，可能存在的酮官能團(tuán)得到暫時(shí)地保護(hù)并隨后脫保護(hù)。
自由羧基的還原可以依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過在醚中的路易斯酸或氫化鋁鋰的存在下的硼氫化鈉的作用，在銠-或銠基催化劑的存在下氫化。優(yōu)選地，在這種情況下，可能存在的酮官能團(tuán)也在中間期得到保護(hù)。
羥甲基或羥乙基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧甲基或羧乙基基團(tuán)依據(jù)不會(huì)對(duì)分子的剩余部分產(chǎn)生不利影響的通常方法進(jìn)行，尤其是通過諸如亞硫酰(二)氯或三氯化磷或三溴化磷的鹵化劑，或甲苯磺酰劑，隨后用堿金屬氰化物，例如氰化鉀或氰化鈉，以制備相應(yīng)的氰甲基衍生物，隨后進(jìn)行腈的水解。
鹵化可以在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中進(jìn)行。
與氨的酰氨化反應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常條件下進(jìn)行。反應(yīng)步驟優(yōu)選地從酸開始，例如在諸如四氫呋喃的醚，氯化溶劑，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在二環(huán)己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶或羥基苯并三唑的存在下進(jìn)行。
還原為胺的反應(yīng)在常規(guī)條件下以類似的方式進(jìn)行，例如在諸如四氫呋喃的醚中，通過諸如氫化鋁鋰的氫化物的作用，或在二甲基硫醚的存在下，通過硼烷的作用。
R3鏈與氮在鏈末端的縮合理論上不需要保護(hù)鏈內(nèi)的氮。在適當(dāng)處，在例外情況下，這可能是必要的，可以使用保護(hù)胺官能團(tuán)的常規(guī)基團(tuán)，諸如上文引用的T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的書中所述的基團(tuán)。
依據(jù)本發(fā)明，R5表示烷基基團(tuán)的通式(I)的產(chǎn)物可以通過在堿的存在下烷化劑對(duì)R5表示氫原子且R2優(yōu)選地表示COO烷基基團(tuán)的通式(I)的產(chǎn)物作用而制備。
烷化劑尤其可以是烷基碘化物，并且堿是強(qiáng)堿，尤其可以是諸如二異丙基氨基鋰的氨基堿金屬。然而，當(dāng)分子含有不同于先前反應(yīng)涉及的可烷基化位點(diǎn)時(shí)，尤其是二級(jí)或一級(jí)氮，醇或帶有羧酸官能團(tuán)的碳，將有必要以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行保護(hù)。
如后文所述，如果分子含有能與需要烷基化的位置展開直接競(jìng)爭(zhēng)的可烷基化位置時(shí)，將不可能進(jìn)行反應(yīng)，而將在合成的更早階段進(jìn)行烷基化。
依據(jù)本發(fā)明，Y是CHR基團(tuán)，Z是CH2基團(tuán)而m和n的定義如上的通式(II)的產(chǎn)物的制備通過將通式為 的芳香雜環(huán)化合物，其中Hal表示氯，溴或碘原子，而R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，與通式IV 的化合物縮合，通式IV中m，R2，R5，n和R的定義如上，或如果R2表示或帶有羧酸官能團(tuán)時(shí)，則R2表示受保護(hù)的相應(yīng)基團(tuán)，P表示保護(hù)氨基官能團(tuán)的基團(tuán)，隨后任選地去除保護(hù)基團(tuán)和/或隨后通過后續(xù)操作將獲得的通式(II)的芳香雙環(huán)的取代基轉(zhuǎn)化為帶有期望的R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5基團(tuán)的衍生物，并在適當(dāng)處去除分子中仍存在的保護(hù)基團(tuán)。
P可以是與反應(yīng)相容的保護(hù)氮原子的任何基團(tuán)(例如叔丁氧基羰基，苯甲基氧基羰基)。保護(hù)酸官能團(tuán)的基團(tuán)選自其的引入和去除不影響分子的剩余部分的慣用基團(tuán)，尤其是在上文引用的文獻(xiàn)中提及的基團(tuán)。
特別地，與Suzuki等在純粹和應(yīng)用化學(xué)(Pure and Appl.Chem.)，57，1749(1985)中描述的方法類似，反應(yīng)可以在為-20和20℃之間的溫度下，在諸如醚(例如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷)的溶劑中，由有機(jī)硼(例如9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷)，然后由Hal表示氯原子或優(yōu)選地溴或碘原子的通式(III)的雙環(huán)衍生物對(duì)通式(IV)的衍生物的連續(xù)作用進(jìn)行。反應(yīng)通常在為20℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在鈀鹽(例如[雙(二苯基磷)二茂鐵]鈀氯化物)和諸如磷酸鉀的堿的存在下進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，Y表示CHOH基團(tuán)的通式(II)的產(chǎn)物可以通過在堿介質(zhì)中氧化Y為CHR基團(tuán)的相應(yīng)衍生物制備。氧化反應(yīng)通過氧氣的作用進(jìn)行，優(yōu)選地在諸如二甲基亞砜的惰性溶劑中，在叔丁醇和諸如叔丁醇鉀或叔丁醇鈉的堿的存在下，在溫度為0和100℃之間。
Y為CFR或CF2基團(tuán)的通式(II)的衍生物可以分別從Y是CROH基團(tuán)的衍生物和Y是羰基基團(tuán)的衍生物開始通過氟化作用制備。反應(yīng)在氟化硫(sulfur fluoride)的存在下進(jìn)行[例如三氟化氨基硫(aminosulfur trifluoride)(例如三氟化二乙氨基硫(四面體(Tetrahedron)，44，2875(1988))，三氟化雙(2-甲氧乙基)-氨基硫(Deoxofluor)，三氟化嗎啉基硫(morpholinosulfur trifluoride))的存在下或者在四氟化硫(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，40，3808(1975)的存在下]。氟化反應(yīng)也可以借助諸如六氟丙基二乙胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟代乙基)二乙胺的氟化劑進(jìn)行。
反應(yīng)步驟在為-78和40℃之間(優(yōu)選地在0和30℃之間)的溫度下，在諸如氯化溶劑的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿)中或醚(例如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷)中進(jìn)行。有利地，反應(yīng)步驟在惰性介質(zhì)(尤其是氬氣或氮?dú)?中進(jìn)行。
Y是羰基基團(tuán)的通式(II)的衍生物可以通過Y是CHOH基團(tuán)的通式(II)的相應(yīng)衍生物的氧化反應(yīng)制備。此氧化反應(yīng)例如在溫度為-20和20℃之間，通過高錳酸鉀，任選地在氫氧化鈉溶液中(例如3N氫氧化鈉)進(jìn)行，或者通過與D.SWERN等在“有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”44，4148(1979)中描述的方法類似，在溫度為-60和20℃之間，在諸如二氯甲烷或二甲基亞砜的惰性溶劑中，在二甲基亞砜的存在下通過乙二酰氯作用，然后添加諸如三乙胺的胺進(jìn)行。
Y是CRNH2基團(tuán)的通式(II)的衍生物可以從相應(yīng)的衍生物CHOH制備，其中衍生物CHOH被轉(zhuǎn)化成其甲苯磺?；?tosylate)衍生物，該甲苯磺?；难苌锱c氨反應(yīng)。反應(yīng)步驟在諸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜的惰性溶劑中進(jìn)行，且優(yōu)選地在溫度為20和100℃之間，在壓力(2至20個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。
甲苯磺酰氧(tosyloxy)衍生物在溫度為-10和20℃之間，于吡啶中在甲苯磺酰氯的作用下，由Y是CROH的通式(II)的產(chǎn)物獲得。
R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上的式(III)的衍生物可以通過專利申請(qǐng)WO 02/40474中描述的方法制備。
通式(IV)的化合物可以通過通式(V)的化合物 其中P，m，R2和R5的定義如上，R2優(yōu)選地表示COO烷基或COOp基團(tuán)，p為保護(hù)基團(tuán)，對(duì)通式(IV)的化合物的作用制備，Hal-(CH2)n-CH＝CHR (VI)其中n和R的定義如上，Hal表示鹵素原子，優(yōu)選地為溴原子。
反應(yīng)步驟優(yōu)選地在有機(jī)溶劑中，在強(qiáng)堿，尤其是例如雙(三甲基硅基)氨基鋰的氨基堿金屬，或例如丁基鋰的鋰化合物的存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑尤其是諸如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷的醚。
在n＝1的情況下，也有可能通過將如上定義的通式(V)的衍生物與下述通式的二溴甲烷類的產(chǎn)物縮合進(jìn)行反應(yīng)步驟BrCH2-CHRBr (VI’)其中R的定義如上，隨后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從所獲得的產(chǎn)物釋放溴化氫。例如可以參考R.A.Bunce等在Organic PreparationsProcedure Internationale(1999-31(1)99-106頁中描述的方法。
R5表示烷基基團(tuán)的通式(V)的化合物可以在與上述制備通式(I)的化合物相同的條件下，在堿的存在下，通過烷化劑對(duì)R5為氫原子的相應(yīng)的化合物的作用制備。
依據(jù)本發(fā)明，烷基化反應(yīng)也可對(duì)通式(IV)的化合物進(jìn)行，也就是說，在與上述相同的條件下，通過烷基化R5表示氫原子的式IV的化合物進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，Z是氧原子的通式(II)的化合物的制備可以從式(VII)的化合物開始，H2N-(CH2)m-CHOH-COOH(VII)其中m的定義如上，其氨基官能團(tuán)為了獲得通式(VIII)的化合物而受到保護(hù)，PHN-(CH2)m-CHOH-COOH(VIII)其中P和m的定義如上，其酸官能團(tuán)為了獲得通式(IX)的化合物而受到保護(hù)，PHN-(CH2)m-CHOH-COOp(IX)其中P和m的定義如上，p表示保護(hù)基，它與式(X)的化合物反應(yīng)， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，以獲得通式(IIp)的化合物，
其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，它在適當(dāng)處，在氨基官能團(tuán)的水平脫保護(hù)。
保護(hù)基團(tuán)和引入它們的方法，以及在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候去除它們的方法如上所述。
式(X)的化合物可以通過將通式(III’)的芳香族雜環(huán)化合物的4-位鋰化的衍生物， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，與通式(XI)的化合物縮合制備，I-CH2-(CH2)n-Br(XI)其中n的定義如上。
通式(III’)的化合物的4-位鋰化的衍生物的制備可以在溫度為-78°和-40°之間在例如四氫呋喃的諸如醚的溶劑中，在諸如丁基鋰、仲丁基鋰，或優(yōu)選地二異丙基氨基鋰的含鋰的強(qiáng)堿的協(xié)助下進(jìn)行。含鋰衍生物與式(XI)的化合物的縮合在溫度為-78°和0℃之間，在相同的溶劑下進(jìn)行。
式(III’)的衍生物可以依據(jù)專利申請(qǐng)WO 02/40474描述的方法制備。
式(X)化合物與式(IX)化合物的反應(yīng)可以在諸如乙腈的溶劑中且在諸如氫化鈉的堿試劑的存在下進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，Z是硫原子的通式(II)的化合物的制備可以從如上定義的通式IX的化合物開始，其相應(yīng)的硫醇的制備首先通過制備式(XII)的相應(yīng)的甲磺酸酯(mesylate)， 其中P，m和p的定義如上，然后通過在諸如二甲基甲酰胺的溶劑中，使其與諸如硫代乙酸銫或鈉的硫代乙酸鹽反應(yīng)，以獲得通式(XIII)的化合物， 其中P，m和p的定義如上，它用堿處理，然后獲得的硫醇與式(X)的化合物在上述的條件下反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，在適當(dāng)處，它在氨基官能團(tuán)的水平脫保護(hù)。
保護(hù)基團(tuán)和引入它們的方法，以及在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候去除它們的方法如上所述。
式(XII)的甲磺酸酯的制備可以在吡啶中進(jìn)行。
式(XII)的化合物的反應(yīng)可以在諸如二甲基甲酰胺的溶劑中進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明，Z是NH基團(tuán)的通式(II)的化合物的制備可以從通式(XIV)的化合物開始， 其中P，m和p的定義如上，它與式(X)的化合物在上述限定的條件下反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如上，在適當(dāng)處，它在氨基官能團(tuán)的水平脫保護(hù)。
保護(hù)基團(tuán)和引入它們的方法，以及在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候去除它們的方法如上所述。
式(XIV)的化合物的制備可以從下式的化合物開始， 其中P，m和p的定義如上，P’是與P不同的保護(hù)基，并可在與P不同的條件下去除。
式(XV)的化合物的制備可以從相應(yīng)的酸開始。這些酸是已知的，或者可以用已知的方法制備，且有些是商業(yè)產(chǎn)品。
R1，X1，X2，X3，X4，X5，Z，n，R2，R5，m和R4的定義如上且Y是CHR基團(tuán)，R是烷基基團(tuán)的如上文限定的式(II)的化合物的制備可以從R是氫原子的相應(yīng)的化合物開始，通過在與用于上述式(III’)的化合物的類似條件下制備在喹啉的α位置上的陰離子，該陰離子與RX類的試劑反應(yīng)，X為諸如氯或優(yōu)選地溴或碘的鹵素，或者諸如甲磺酰基或甲苯磺?；碾x去基團(tuán)。
這種化合物的制備也可以從Y是CO基團(tuán)的化合物開始，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，通過合適的鎂化合物的作用，然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，在適宜處脫氧，尤其是如Barton等在J.Chem.Soc，Perkin trans.1，1574(1975)和Synthesis，743(1981)以及N.Hartwig在“四面體(Tetrahedron)”，39，2609(1983)中所述的條件。
應(yīng)該理解，通式(I)和(II)的衍生物可以以光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)的形式或以E或Z的形式存在，它們理所當(dāng)然地落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些形式可以依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的慣用方法，尤其是通過手性色譜或高效液相色譜(HPLC)分離。這在下文的實(shí)驗(yàn)部分舉例說明。
通式(I)的衍生物適當(dāng)時(shí)可以通過諸如結(jié)晶或色譜的物理方法純化。
通式(I)的衍生物適當(dāng)時(shí)可以通過已知的方法用酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽(addition salt)。應(yīng)該理解，這些帶有酸或堿的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為帶有制藥學(xué)可接受的酸的加成鹽的實(shí)例，這些鹽可以帶有無機(jī)酸(例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽)或帶有有機(jī)酸(例如琥珀酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，甲基磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯基磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽(isethionates)，萘基磺酸鹽或樟腦磺酸鹽)或帶有這些酸的取代衍生物。
帶有羧基基團(tuán)的通式(I)的衍生物依據(jù)本質(zhì)已知的方法利用含氮堿轉(zhuǎn)化為金屬鹽或加成鹽。這些鹽可以在諸如醇、醚或水的適當(dāng)溶劑中，通過金屬(例如堿金屬或堿土金屬)堿、氨或胺對(duì)依據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物作用獲得，或者通過與有機(jī)酸鹽的置換反應(yīng)獲得。形成的鹽在任選的溶液濃縮后沉淀，并通過過濾、傾析或凍干分離。作為制藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例，這些鹽尤其可以是堿金屬(鈉、鉀、鋰)鹽或堿土金屬(鎂，鈣)鹽，銨鹽，含氮堿(乙醇胺，二乙醇胺，三甲胺，三乙胺，甲胺，丙胺，二異丙胺，N，N-二甲基乙醇胺，苯甲胺，二環(huán)己基胺，N-苯甲基-β-苯乙胺，N，N’-二苯甲基乙二胺，聯(lián)苯二胺(diphenylenediamine)，二苯甲基胺(benzhydrylamine)，奎寧，膽堿，精氨酸，賴氨酸，亮氨酸，二苯甲基胺(dibenzylamine))的鹽。
依據(jù)本發(fā)明通式(I)的衍生物是尤其有效的抗菌劑。
下述研究證明了這點(diǎn)。
a)體外活性利用依據(jù)NCCLS推薦的瓊脂培養(yǎng)基中的稀釋方法測(cè)定以mg/l表示的最低抑制濃度(MIC)。
實(shí)施例5，8，10-13的化合物的活性規(guī)類在下表中

因此，在體外，本發(fā)明化合物被證明對(duì)革蘭氏陽性微生物和革蘭氏陰性微生物都是相當(dāng)有效的。
b)依據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物尤其有利，因?yàn)樗鼈兊亩拘缘?，在?duì)小鼠皮下途徑和口服途徑(每天2次給藥)下，在50mg/kg(DC50)劑量時(shí)，大部分產(chǎn)物都沒有表現(xiàn)出毒性。
這些性質(zhì)使得所述產(chǎn)物，以及其帶有制藥學(xué)可接受的酸和堿的鹽適用于用作治療由革蘭氏陽性菌帶來的敏感微生物引起的狀況的藥物，尤其是用作治療下述由葡萄球菌引起的狀況的藥物諸如葡萄球菌性敗血癥、面部或皮膚惡性葡萄球菌感染(staphylococcia)、膿皮病、膿毒性或化膿性創(chuàng)傷、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、原發(fā)性或流感后急性葡萄球菌感染、支氣管肺炎、肺部化膿，以及由鏈球菌或腸球菌引起的狀況。
這些產(chǎn)物還可以用作用于治療由諸如流感嗜血桿菌和卡它莫拉菌(Moraxella catarrhalis)的革蘭氏陰性菌引起的上和下呼吸道感染的藥物。
因此本發(fā)明的主題還是作為藥物，尤其是用于治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物的如上定義的通式(I)的化合物及其制藥學(xué)可接受的鹽，尤其是上述優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明還涉及含有至少一種依據(jù)本發(fā)明的4-取代的喹啉衍生物的藥物組合物，其在適宜的時(shí)候?yàn)辂}的形式，處于純狀態(tài)或?yàn)榕c一種或多種相容的和制藥學(xué)可接受的稀釋劑或佐劑結(jié)合的形式。
依據(jù)本發(fā)明組合物可以通過口腔、腸胃外、局部或直腸途徑或氣溶膠使用。
作為用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、凝膠膠囊、粉末或顆粒。在這些組合物中，依據(jù)本發(fā)明的活性產(chǎn)物與一種或多種諸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀釋劑或佐劑混和。這些組合物可以包括稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如諸如硬脂酸鎂的潤滑劑或用于受控釋放的包衣。
作為用于口服給藥的液體組合物，可以使用制藥學(xué)可接受的溶液、懸浮液、乳化液、糖漿和含有諸如水或石蠟油的惰性稀釋劑的酏劑。這些組合物還可以包含稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤濕產(chǎn)品，甜味劑或調(diào)味品。
用于腸胃外給藥的組合物可以是無菌溶液或乳化液。作為一種溶劑或賦形劑，有可能使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄欖油，用于注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這些組合物也可含佐劑，尤其是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。
滅菌可以用多種方法進(jìn)行，例如用細(xì)菌過濾器，用輻照或用加熱。它們也可以制備成可以在使用的時(shí)候溶解在無菌水或其它注射用無菌介質(zhì)的無菌固體組合物的形式。
用于局部給藥的組合物可以是例如乳膏、軟膏、洗液或氣溶膠。
用于直腸給藥的組合物為栓劑或直腸用膠囊，其除了活性成分外，還含有諸如可可油、半合成的甘油酯或聚乙二醇的賦形劑。
所述組合物還可以是氣溶膠。為了以液體氣溶膠的形式使用，組合物可以是穩(wěn)定的無菌溶液或在使用時(shí)溶解在無熱原質(zhì)的無菌水、鹽水或任何其它制藥學(xué)可接受賦形劑中的固體組合物。為了以直接吸入的干氣溶膠的形式使用，將活性成分制成細(xì)顆粒并與顆粒大小為30至80μm的水溶性固體稀釋劑或賦形劑，例如葡聚糖、甘露醇或乳糖結(jié)合。
在人的治療中，依據(jù)本發(fā)明的新的4-取代的喹啉衍生物對(duì)于治療細(xì)菌來源的感染尤其有用。劑量依賴于所需的效果和治療的持續(xù)時(shí)間。醫(yī)生將依據(jù)治療、以及根據(jù)待治療的受試者特定的年齡、體重、感染的程度和其它因素確定他認(rèn)為最適宜的劑量。作為指導(dǎo)，對(duì)于成人，劑量通過口服給藥途徑可以在每天2或3劑量共750mg和3g活性產(chǎn)物之間，或者通過靜脈給藥途徑可以在400mg和1.2g之間。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例示出了依據(jù)本發(fā)明的組合物。
a)依據(jù)常規(guī)的技術(shù)制備一種用于腸胃外使用的液體組合物，包括(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)(烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 1g葡萄糖qs 2.5％氫氧化鈉 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 20mlb)依據(jù)常規(guī)的技術(shù)制備一種用于腸胃外使用的液體組合物，包括(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]
甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 0.5g葡萄糖 qs 5％氫氧化鈉 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 50ml下述實(shí)施例說明了本發(fā)明。
實(shí)施例1.
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽可以通過下述方式制備1).在溫度為20℃左右下，將二氧雜環(huán)己烷中的88.4cm34N鹽酸溶液加入在268cm3乙醇中的溶液狀態(tài)的15.37g(35.37mmol)(RS)-2-叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在溫度為20℃左右下攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮至干，產(chǎn)生11.72g(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽黃色固體。
EIMS譜m/z 334[M+]，m/z 178(基峰)。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備2).在溫度為0℃左右，氬氣氛下，將在150cm3四氫呋喃中的12.43g(48.3mmol)(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯溶液加入到144.9cm3(72.45mmol)0.5M 9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷)/THF溶液中。在將反應(yīng)混合物加熱至溫度為20℃左右，并然后在溫度為20℃左右攪拌3.25小時(shí)后，相繼加入懸浮在370cm3四氫呋喃中的14.64g(48.3mmol)3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉，以及30.76g(145mmol)磷酸鉀和1.06g(1.449mmol)PdCl2dppf([1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀)。在回流溫度下攪拌16小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，并在Celite上過濾。用四氫呋喃漂洗Celite。然后濾液在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯吸收，用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相在減壓(2.7kPa)條件下，干燥并濃縮至干，得到30.6g棕色油狀物，該油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(體積比7/3)]。獲得黃色油狀物的15.37g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS譜m/z 434[M+]，m/z 204(基峰)。
3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉可以依據(jù)專利WO 2002/40474-A2描述的方法制備。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯可以通過下述方式制備3).在溫度為-78℃左右氬氣氣氛下，將在四氫呋喃中的1M的147cm3(174mmol)雙-三甲基硅基氨基鋰溶液逐滴加入到在203cm3四氫呋喃中的溶液狀態(tài)的18.9g(87mmol)3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯中。在溫度為-78℃左右攪拌0.5小時(shí)后，加入7.51cm3(87mmol)烯丙基溴。在溫度為-78℃左右攪拌5小時(shí)后，將溫度在1.5小時(shí)內(nèi)從-78℃變至20℃左右。然后將反應(yīng)介質(zhì)用150cm3水水解。有機(jī)相通過傾析分離，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，然后在減壓(2.7kPa)條件下，干燥并濃縮至干，得到16.7g無色油狀物，該油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(體積比8/2)]。獲得無色油狀物的12.43g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯。
CIMS譜m/z 258[M+H]+(基峰)。
3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯可以通過下述方式制備4).在溫度為20℃左右氬氣氣氛下，將59.9cm3三乙胺和46.88g二碳酸二叔丁酯相繼加入30g(195mmol)在1000cm3二氯甲烷中的溶液狀態(tài)的β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽中。在溫度為20℃左右攪拌20小時(shí)后，相繼用500cm3水洗滌兩次，500cm30.1N鹽酸水溶液洗滌兩次，500cm3飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將有機(jī)相在減壓(2.7kPa)條件下，干燥并濃縮至干，得到45.6g無色油狀物，該油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(體積比8/2)]。獲得40.5g無色油狀物的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯。
EIMS譜m/z 258[M+H]+(基峰)。
實(shí)施例2.
(RS)-2-{[(E)-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在溫度為0℃左右氬氣氣氛下，將在100cm3二乙醚中的溶液狀態(tài)的1.5cm3三乙胺和0.816g(E)-2-(2，5-二氟苯基)丙烯醛加入到2g(5.393mmol)從實(shí)施例1獲得的在142cm3二乙醚中的溶液狀態(tài)的(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入0.816g硫酸鎂。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，用二乙醚漂洗硫酸鎂，然后濾液在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到一種油狀物，將該油狀物用242cm3乙醇稀釋。在氬氣氛下，在冷卻到溫度為0℃左右的此溶液中加入0.204g硼氫化鈉。在溫度為0℃左右攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，反應(yīng)混合物在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到殘留物，將該殘留物用100cm3乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到33g殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/甲醇/乙腈(體積比98/1/1)]。獲得1.38g呈淺黃色油狀的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS譜m/z 486[M+.]，m/z 153(基峰)。
(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛可以通過下述方式制備在溫度為20℃左右將10.6g 2，5-二氟苯甲醛加入到在650cm3甲苯中的溶液狀態(tài)的22.7g(74.6mmol)(亞三苯膦基)乙醛((triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde)中。在溫度為80℃左右的溫度下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到28.42g棕色殘留物，該殘留物用120cm3二異丙醚吸收。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過濾該溶液，固體殘?jiān)?20cm3二異丙醚中吸收。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，過濾溶液，然后將兩份濾液合并，在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到11.69g黃色固體，該黃色固體用快速分離色譜純化[洗脫液乙酸乙酯/環(huán)己烷(體積比1/1)]。獲得9.32g淺黃色固體，該固體在熱狀態(tài)下從20cm3二異丙醚中重結(jié)晶，得到6.66g(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛淡黃色固體，其熔點(diǎn)為88℃。
MSEI譜m/z 168[M+]。
實(shí)施例3和實(shí)施例4.
(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體A(左旋)和B(右旋)將從實(shí)施例2獲得的在15cm3乙醇和60cm3庚烷中的溶液狀態(tài)的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯(0.750g)注射到直徑8cm長35cm含有1200g手性固定相的柱上顆粒大小為20μm的Chiralpak ADTM。洗脫用流動(dòng)相[庚烷/乙醇/甲醇(體積比96/2/2)]在140ml/min的流量下進(jìn)行，用254nm的UV進(jìn)行監(jiān)測(cè)。回收得到首先洗脫的未確定絕對(duì)構(gòu)型的(undetermined absolute configuration)對(duì)映異構(gòu)體A(左旋)，然后在溫度為35℃左右，在減壓(2.7kPa)條件下濃縮，得到0.359g無色油狀物?；厥盏诙疵摰玫降奈创_定絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體B(右旋)，然后在在溫度為35℃左右，在減壓(2.7kPa)條件下濃縮，得到0.369g無色油狀物。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體A(左旋)[α]D20-4.7+/-0.4[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.12(t，J＝7Hz3H)；1.64(未分解的復(fù)雜峰(unresolved complex)4H)；1.99(寬的未分解的復(fù)雜峰1H)；2.50-2.70(mt2H)；2.74(mt1H)；3.08(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.05(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(寬d，J＝16Hz1H)；7.11(mt1H)；7.24(雙重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.36(d，J 3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.44(mt1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(d，J＝0.5Hz1H)。
IR譜(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS譜m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體B(右旋)[α]D20+3.0+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.11(t，J＝7Hz3H)；1.65(未分解的復(fù)雜峰4H)；2.50-2.65(mt2H)；2.75(dd，J＝11和8Hz1H)；3.09(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.04(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.60(寬d，J＝16Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(ddd，J＝10-9和5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.39(dd，J＝9和3Hz1H)7.45(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(d，J＝0.5Hz1H)。
IR譜(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS譜m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
實(shí)施例5(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右將7.08cm35N氫氧化鈉水溶液加入到從實(shí)施例2獲得的在22cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.41g(0.843mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到一種淺黃色油狀物，該油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液氯仿/甲醇(體積比13/2)+0.5％的20％氨水溶液]。獲得0.2952-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固體，其熔點(diǎn)為130℃。
IR譜(KBr)2942；1622；1509；1491；1231；1146；1030；979；831和727cm-1。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.65-2.75(mt2H)；3.08(mt2H)；3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.48(dt，J＝16和6Hz1H)；6.65(寬d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(雙重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.38(mt2H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.95(mt1H)；8.68(寬s1H)。
ES+MS譜m/z 459[M+H]+(基峰)。
實(shí)施例6.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的對(duì)映異構(gòu)體A(未確定絕對(duì)構(gòu)型)在溫度為20℃左右，將6.18cm35N氫氧化鈉水溶液加入從實(shí)施例3獲得的在20cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.358g(0.736mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯對(duì)映異構(gòu)體A(左旋)中。在回流下攪拌20小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N鹽酸酸化至pH值為7左右。反應(yīng)混合物在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到殘留物，該殘留物用3cm3水和5cm3乙腈吸收。在室溫下攪拌2小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物。殘留物用乙腈洗滌，然后在溫度為35℃左右，在減壓(2.7kPa)條件下干燥2小時(shí)，得到0.293g白色固體，該白色固體用快速分離色譜純化[洗脫液氯仿/甲醇(體積比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。獲得一種白色固體，該白色固體在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。過濾后，白色固體在減壓(2.7kPa)條件下在溫度為35℃左右干燥16小時(shí)，得到0.158g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的對(duì)映異構(gòu)體A(未確定絕對(duì)構(gòu)型)白色固體，其熔點(diǎn)為168℃；[α]D200+/-0.4[二甲基亞砜(c＝0.5，)，589nm)].
1H NMR譜(300MHZ，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.40-2.60(mt1H)；-2.65-2.80(mt2H)；3.08(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.97(寬s3H)；6.47(dmt，J＝16Hz1H)；6.64(寬d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(mt1H)；7.30-7.50(mt3H)；8.06(寬d，J＝9Hz1H)；8.68(寬s，1H)。
IR譜(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS譜m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
實(shí)施例7.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的對(duì)映異構(gòu)體B(未確定絕對(duì)構(gòu)型)在溫度為20℃左右，將6.08cm35N氫氧化鈉水溶液加入到從實(shí)施例4獲得的在20cm3二氧雜環(huán)己烷溶液中的0.352g(0.724mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的對(duì)映異構(gòu)體B(右旋)中。在回流下攪拌20小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N鹽酸酸化至pH值為7左右。反應(yīng)混合物在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用連續(xù)兩次的快速分離色譜純化[洗脫液氯仿/甲醇(體積比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。獲得一種白色固體，將該白色固體在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。過濾后白色固體在減壓(2.7kPa)條件下在溫度為35℃左右干燥16小時(shí)，得到0.136g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的對(duì)映異構(gòu)體B(未確定絕對(duì)構(gòu)型)白色固體，其熔點(diǎn)為166℃；[α]D200-3.4+/-0.4[二甲基亞砜(c＝0.5，)，589nm)]。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.41(mt1H)；-2.65-2.75(mt2H)；3.07(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.47(dt，J＝16Hz和6Hz1H)；6.65(寬d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.25(雙重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.39(mt2H)；7.47(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(mt1H)；8.68(寬s1H)。
IR譜(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS譜m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
實(shí)施例8.
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右將6.88cm35N氫氧化鈉水溶液加入到獲得的22cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.4g(0.819mmol)(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到0.42g黃色油狀物，該黃色油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液氯仿/甲醇(體積比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。獲得0.344g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固體，其熔點(diǎn)為186℃。
IR譜(KBr)2947；1645；1621；1509；1496；1470；1229；1140；1033；833；789和721cm-1。
ES+MS譜m/z 461[M+H]+(基峰)。
1H NMR譜(300 MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.54(mt1H)；1.60-1.85(mt5H)；2.30(mt1H)；2.55-2.85(mt6H)；3.08(mt2H)；3.97(s3H)；7.10(mt1H)；7.15-7.25(mt2H)；7.38(mt2H)；7.96(mt1H)；8.69(寬s1H)。
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備在室溫、氬氣氣氛下將31cm3乙醇和0.4g(0.822mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯加入0.043g(0.405mmol)10％鈀碳中。反應(yīng)介質(zhì)用氬氣清洗5次，然后在室溫在壓力為2bar下用氫氣氫化6小時(shí)。催化劑用Celite過濾，用5cm3乙醇漂洗Celite3次，然后濾液在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.459g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯無色油狀物。
EIMS譜m/z 488(M+.]，m/z 204(基峰)。
實(shí)施例9.
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備在溫度為0℃左右，氬氣氣氛下，將0.988g(32.9mmol)甲醛加入從實(shí)施例2獲得的在200cm3乙醇中的溶液狀態(tài)的0.87g(1.788mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在溫度為0℃左右攪拌0.25小時(shí)后，加入1.516g(7.15mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，再次加入0.494g甲醛和0.758g三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，用50cm3乙酸乙酯稀釋，然后用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機(jī)相，過濾并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.778g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯白色油狀物。
EIMS譜m/z 500[M+.]，m/z 153(基峰)。
實(shí)施例10
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸鈉在溫度為20℃左右，將13.05cm35N氫氧化鈉水溶液加入到從實(shí)施例9獲得的在40cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.778g(1.554mmol)(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。在回流下攪拌16小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用40cm3乙酸乙酯和10cm3水吸收。水相的pH通過加入1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至1。有機(jī)相通過傾析分離，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，然后在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.625g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸鈉白色固體，其在60-70℃之間熔化。
IR譜(KBr)2945；1621；1590；1509；1490；1468；1428；1231；1145；1030；974；830和727cm-1。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.16(寬s3H)；2.32(mt1H)；2.35-2.60(mt2H)；3.04(mt2H)；3.13(寬d，J＝5.5Hz2H)；3.95(s3H)；6.40(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(寬d，J＝16 Hz1H)；7.11(mt1H)；7.23(寬雙重t，J＝9.5和6Hz1H)；7.36(寬d，J＝91H)；7.37(寬s1H)；7.45(mt1H)；7.94(寬d，J＝9Hz1H)；8.65(寬s1H)。
ES+MS譜m/z 473{M+H]+(基峰)。
實(shí)施例11.
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸在溫度為20℃左右將5.28cm35N氫氧化鈉水溶液加入到在22cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.3g(0.629mmol)(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用20cm3二氯甲烷和測(cè)定(qs)pH＝7的1N鹽酸水溶液吸收。有機(jī)相通過傾析分離，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，干燥，然后在減壓條件下濃縮至干，得到一種白色固體，該白色固體在溫度為0℃左右在8cm3乙腈中攪拌。在過濾并在減壓(2.7kPa)條件下，在溫度為35℃左右于烘箱中干燥4小時(shí)后，獲得0.252g(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸白色固體，其熔點(diǎn)為170℃。
IR譜(KBr)2951；1649；1510；1468；1400；1361；1225；1031；847；831；785；702和691cm-1。
ES+MS譜m/z 449{M+H]+(基峰)。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.55-1.80(mt4H)；2.39(mt1H)；2.60-2.80(mt4H)；2.88(t，J＝6.5Hz2H)；3.17(mt2H)；3.97(s3H)；7.05(dd，J＝3.5和5.5Hz1H)；7.21(寬d，J＝3.5Hz1H)；7.38(寬s1H)；7.40(寬d，J＝9Hz1H)；7.61(d，J＝5.5Hz1H)；7.98(d，J＝9Hz1H)；8.69(寬s1H)。
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯可以以下述方式制備。
在溫度為15℃左右，氬氣氣氛下，將0.686g(3.237mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉加入到在15cm3二氯甲烷中的溶液狀態(tài)的從實(shí)施例1獲得的0.4g(1.079mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽和0.303cm3三乙胺(2.158mmol)中，然后逐滴加入新制備的在甲苯中的(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入4cm3水。有機(jī)相通過傾析分離，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.529g淺黃色油狀物，該油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/甲醇/乙腈(體積比96/2/2)]。獲得0.3g呈淺黃色油狀的(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯。
ES+MS譜m/z 477[M+H]+(基峰)。
(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)在甲苯中的溶液可以用如下方法制備。
在溫度為15℃左右，氬氣氣氛下，將0.188cm3(1.079mmol)N，N-二異丙基乙基胺加入到在4cm3甲苯中的溶液狀態(tài)的0.106cm3(1.079mmol)2-硫代噻吩中。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至溫度為5℃左右，并加入0.167cm3(1.316mmol)50％的氯乙醛水溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，有機(jī)相通過傾析分離，用5cm3水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后立即在下一步驟中使用。
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以用實(shí)施例6描述的方法制備。
實(shí)施例12.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右，將3.6cm35N氫氧化鈉水溶液加入到在6.2cm3二氧雜環(huán)己烷和6.2cm3甲醇中的溶液狀態(tài)的0.31g(0.612mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/甲醇(體積比90/10隨后80/20)]。獲得0.26g殘留物，該殘留物在室溫、50cm3乙醚中研磨18小時(shí)。過濾后相繼用10cm3乙醚洗滌固體，用10cm3戊烷洗滌3次，然后干燥，獲得0.273g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固體，其熔程為182-187℃。
IR譜(KBr)2946；1643；1620；1578；1509；1483；1403；1229；1189；1032；907；832和757cm-1。
ES+MS譜m/z 479[M+H]+(基峰)。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.60-2.90(mt4H)；3.06(mt2H)；3.10(t，J＝6.5Hz2H)；3.96(s3H)；7.09(mt1H)；7.20-7.40(mt2H)；7.38(寬s1H)；7.40(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(寬s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在溫度為20℃左右，氬氣氣氛下，將在10cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的0.377g(1.49mmol)2-(2-溴乙基硫烷基(bromoethylsulfanyl))-1，4-二氟苯，然后0.746g(5.4mmol)碳酸鉀和0.247g(1.49mmol)碘化鉀加入到在15cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的從實(shí)施例1獲得的0.5g(1.35mmol)(RS)-2-氨甲基-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽中。在回流下攪拌17小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用25cm3乙酸乙酯吸收并用水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯(體積比7/3，隨后5/5)]。獲得0.34g呈黃色油狀的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS譜m/z 507[M+H]+(基峰)。
1-(2-溴乙基硫烷基)(2，5-二氟)苯可以依據(jù)專利申請(qǐng)WO2002/40474描述的方法制備。
實(shí)施例13.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右，將5.2cm35N氫氧化鈉水溶液加入到在10cm3二氧雜環(huán)己烷和10cm3甲醇中的溶液狀態(tài)的0.43g(0.877mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液氯仿/甲醇(體積比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。獲得0.37g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固體，其熔點(diǎn)為179℃。
IR譜(KBr)2961；1622；1567；1513；1472；1409；1321；1229；1204；1156；1102；1030；950；901；852；802；783；718和699cm-1。
ES+MS譜m/z 463[M+H]+(基峰)。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.45-1.75(mt4H)；2.36(mt1H)；2.60-2.80(mt2H)；2.93(t，J＝5.5Hz2H)；3.06(mt2H)；3.97(s3H)；4.11(t，J＝5.5Hz2H)；6.76(mt1H)；7.12(ddd，J＝10.5-6.5和3Hz1H)；7.24(ddd，J＝10.5-9.0和5.5Hz1H)；7.39(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.41(寬s1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.69(寬s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備在溫度為20℃左右，氬氣氣氛下，將在10cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的0.39g(1.65mmol)2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯，然后0.83g(6mmol)碳酸鉀和0.27g(1.65mmol)碘化鉀，加入到在20cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的從實(shí)施例1獲得的0.56g(1.5mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽中。在回流下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入20cm3水和30cm3乙酸乙酯中。水相通過傾析分離，用氯化鈉飽和后，用30cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.74g棕色油狀物，該棕色油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液乙酸乙酯/環(huán)己烷(體積比9/1)]。獲得0.43g呈黃色油狀的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS譜m/z 491[M+H]+(基峰)。
2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯可以依據(jù)專利申請(qǐng)WO 2002/40474描述的方法制備。
實(shí)施例14.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右，將6.1cm35N氫氧化鈉水溶液加入到在20cm3二氧雜環(huán)己烷中的溶液狀態(tài)的0.387g(0.727mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，除去底相，頂相在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.297g殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/乙腈/甲醇(體積比94/3/3，然后體積比90/5/5加0.2％的20％氨水溶液)。獲得0.146g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固體，其熔點(diǎn)為120℃。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm計(jì))1.55-1.75(mt4H)；2.45-2.70(mt2H)；2.70-2.95(mt3H)；3.08(mt2H)；3.25-3.45(mt2H)；3.96(s3H)；4.49(dt，J＝47和5.5Hz2H)；6.44(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.65(寬d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(雙重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.37(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(寬s1H)。
IR譜(CCl4)2957；2831；1709；1622；1509；1491；1468；1429；1232；1033；973和832cm-1.
MS DCI譜m/z＝505[MH]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備在溫度為20℃左右，氬氣氣氛下，將0.781g(5.65mmol)碳酸鉀，0.188g(1.13mmol)碘化鉀和2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷加入到在30cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的從實(shí)施例2獲得的0.55g(1.13mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌24小時(shí)后，再次加入2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷。在回流下再攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入30cm3水和20cm3乙酸乙酯。有機(jī)相通過傾析分離，相繼用水洗滌和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到0.72g橙色油狀物，該橙色油狀物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/乙腈/甲醇(體積比98/1/1)]。獲得0.387g呈黃色油狀的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS譜m/z＝533[MH]+(基峰)。
實(shí)施例15.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在溫度為20℃左右，將3.1cm35N氫氧化鈉水溶液加入到在5.6cm3二氧雜環(huán)己烷和5.6cm3乙醇中的溶液狀態(tài)的0.278g(0.524mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干得到殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷/甲醇(梯度體積比100/0至70/30)。獲得0.132g殘留物，該殘留物在體積為10cm3的異丙醚和10cm3的戊烷中研磨0.5小時(shí)。過濾后用戊烷洗滌固體，然后干燥，獲得0.099g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸黃色固體，其熔點(diǎn)為57℃。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6添加少許幾滴CD3COOD d4，δ以ppm計(jì))1.50-1.75(mt4H)；2.60-2.85(mt4H)；2.80-2.95(mt1H)；3.06(mt2H)；3.35-3.55(mt2H)；3.54(t，J＝6Hz2H)；3.93(s3H)；6.42(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.70(寬d，J＝16Hz1H)；7.00-7.25(mt2H)；7.25-7.45(mt3H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.64(寬s1H)。
IR譜(KBr)3070；2938；2869；1710；1621；1510；1490；1469；1429；1361；1231；1145；1028；975；830和726cm-1.
CIMS譜m/z＝503[M+H]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通過下述方式制備在溫度為20℃左右，氬氣氣氛下，將0.69g(5mmol)碳酸鉀和0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇加入到在25cm3乙腈中的溶液狀態(tài)的從實(shí)施例2獲得的0.486g(1mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下攪拌20小時(shí)后，再加入0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇。在回流下再攪拌20小時(shí)后，再次加入2cm3碘乙醇。在回流下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾。殘留物用乙腈洗滌。濾液在減壓(2.7kPa)條件下，濃縮至干，得到殘留物，該殘留物用快速分離色譜純化[洗脫液二氯甲烷然后乙酸乙酯/環(huán)己烷(體積比7/3)]。獲得0.305g呈黃色油狀的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS譜m/z 531[M+H]+(基峰)。
權(quán)利要求
1.一種4-取代的喹啉衍生物，其符合通式I 其中X1，X2，X3，X4和X5分別表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一個(gè)表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氫原子或鹵素原子或烷基、環(huán)烷基、苯基、苯硫基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或雜芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、?；?、酰氧基、酰基硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基團(tuán)(其中Ra和Rb可表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成5員或6員雜環(huán)，該5員或6員雜環(huán)可任選地含有選自O(shè)，S或N的另一雜原子，并在適當(dāng)處帶有在氮原子上的烷基、苯基或單環(huán)或雙環(huán)雜芳基取代基，或者在適當(dāng)處硫原子被氧化成亞磺?；蚧酋；?，或者表示亞甲基，所述亞甲基由氟、羥基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定義如上，或者表示苯氧基、雜環(huán)氧基、芐氧基、雜環(huán)甲氧基，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-Cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中m’是從1至6的整數(shù)，或者R’5也可表示三氟乙?；?；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基團(tuán)，R是氫原子或(C1-6)烷基基團(tuán)；Z表示CH2基團(tuán)，或者當(dāng)n和m等于1或2且當(dāng)Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基團(tuán)時(shí)，Z表示氧原子、硫原子或NH基團(tuán)；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基團(tuán)，R的定義如上；R3表示苯基、雜芳基、alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基基團(tuán)，并且Ro3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷亞磺酰基、環(huán)烷磺酰基、環(huán)烷氨基、N-環(huán)烷基-N-烷氨基、-N-(環(huán)烷基)2、?；h(huán)烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亞磺?；⒈交酋；?、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-環(huán)烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亞磺?；?、苯基烷基磺酰基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-苯基烷氨基、苯甲?；㈦s芳基、雜芳氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基-磺?；?、雜芳基氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳基烷氧基、雜芳基-烷硫基、雜芳基-烷基亞磺?；?、雜芳基烷基磺?；?、雜芳基-烷氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、N-環(huán)-烷基-N-雜芳基氨基烷基(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb分別表示氫、烷基、環(huán)烷基、苯基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，或者Ra或Rb中的一個(gè)表示羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基，或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成5員或6員雜環(huán)，該5員或6員雜環(huán)可任選地含有選自O(shè)、S或N的另一雜原子，并在適當(dāng)處帶有在氮原子上的烷基，苯基或單環(huán)或雙環(huán)雜芳基取代基或者在適當(dāng)處硫原子被氧化成亞磺?；蚧酋；蛘逺o3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亞磺?；榛?、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷基、雜芳基亞磺?；榛?、雜芳基磺?；榛㈦s芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?，(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、苯基硫代基、苯基亞磺酰基、苯基磺?；?，并且其中R’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基，(上述雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CF2-苯基或者單環(huán)或雙環(huán)-CF2-雜芳基基團(tuán)，應(yīng)該理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或雜芳基基團(tuán)或部分，任選地在環(huán)上由1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定義如上、苯基、羥烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛?；R4表示氫原子或任選地由R6取代的烷基基團(tuán)，其中R6表示OH、NH2或COOH基團(tuán)，或氟原子；以及R5是氫原子或烷基基團(tuán)；應(yīng)該理解，烷基或?；鶊F(tuán)和部分含有(除非具體指明)以直鏈或者支鏈形式的1至10個(gè)碳原子且環(huán)烷基基團(tuán)含有3至6個(gè)碳原子；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、N-環(huán)烷基-N-烷氨基、-N-(環(huán)烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-環(huán)烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-苯基烷氨基、雜芳氧基、雜芳基硫基、雜芳基氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳基烷氧基、雜芳基-烷硫基、雜芳基烷氨基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基、N-環(huán)烷基-N-雜芳基氨基烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定義與權(quán)利要求1中所述的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-、雜芳基氨基烷基、雜芳基硫基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基、雜芳基氨基烷基、N-烷基-N-雜芳基氨基烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CF2-苯基或者單環(huán)或雙環(huán)-CF2-雜芳基基團(tuán)；應(yīng)該理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲?；螂s芳基基團(tuán)或部分可以任選地如權(quán)利要求1中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定義與權(quán)利要求1中的相同；以其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基團(tuán)；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基團(tuán)，R的定義與權(quán)利要求1中所述的相同；Z表示CH2基團(tuán)；R3表示alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是亞烴基基團(tuán)，Ro3表示環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基硫代基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))，或苯基硫代基，并且其中R’b和R’c表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫烷基，(上文引用的雜芳基部分為單環(huán)或雙環(huán))；R4表示氫原子或任選地由R6取代的烷基基團(tuán)，其中R6表示OH基團(tuán)或氟原子；R5是氫原子或烷基基團(tuán)；應(yīng)該理解上述苯基、苯甲基、苯甲?；螂s芳基基團(tuán)或部分可以任選地如上述方式取代；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基基團(tuán)或表示由烷氧基取代的亞甲基基團(tuán)；m和n等于1；Y和Z表示CH2基團(tuán)；R2表示COOR或CH2-COOR基團(tuán)，R的定義與權(quán)利要求1中的相同；R3和R4的定義與權(quán)利要求3中所述的相同；R5是氫原子；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物中具有如下名稱的任一化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸鈉；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羥乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光學(xué)異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的混合物，和/或在適當(dāng)處以E或Z形式或其混合物，及其鹽中。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的R3鏈與通式(II)的4-取代的喹啉衍生物縮合， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定義如權(quán)利要求1所述，當(dāng)R2帶有羧基基團(tuán)時(shí)，R2被保護(hù)起來，隨后在合適的時(shí)候除去保護(hù)羧基的基團(tuán)，任選地將其光學(xué)異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式和/或在適當(dāng)處將Z或E形式分開，并任選地將獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，R3鏈與氮的縮合通過通式(IIa)的衍生物的作用進(jìn)行R3-X(IIa)其中R3的定義如權(quán)利要求1所述，X表示鹵素原子、甲基磺?；鶊F(tuán)、三氟甲基磺?；鶊F(tuán)或?qū)妆交酋；鶊F(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，當(dāng)R3表示-alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是烷基基團(tuán)，Ro3表示-C≡C-Rd基團(tuán)，其中Rd的定義如權(quán)利要求1所述時(shí)，進(jìn)行炔基鹵化物HC≡C-alk-X的縮合，其中alk的定義如上，X是鹵素原子，隨后將該鏈用合適的Rd基團(tuán)取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，當(dāng)R3表示-alk-Ro3基團(tuán)，其中alk是烷基基團(tuán)，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，雜芳基氧基，雜芳基硫基或雜芳基氨基基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)通過鏈的構(gòu)建進(jìn)行，所述鏈的構(gòu)建通過首先縮合HO-alk-X鏈，其中X是鹵素原子，然后或者通過將獲得的羥烷基鏈轉(zhuǎn)化為鹵代烷基，甲磺酰烷基或?qū)妆交酋Ｍ榛?，并最終通過使具有R3H或R3H2結(jié)構(gòu)的芳香族衍生物在堿性介質(zhì)中作用，或通過使芳香族衍生物直接在脫水條件下作用進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9之任一權(quán)利要求所述的方法，用于制備R4表示任選地由R6取代的烷基基團(tuán)的通式(I)的化合物，其中R4表示氫原子的通式(I)的產(chǎn)物受到合適的烷化劑的作用。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，Y是CHR基團(tuán)，Z是CH2基團(tuán)，m和n的定義如上述權(quán)利要求所述的通式(II)的衍生物通過將通式(III)的芳香雜環(huán)衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定義如權(quán)利要求1所述，Hal表示鹵素原子，與通式(IV)的衍生物縮合制備 其中p是保護(hù)氨基官能團(tuán)的基團(tuán)，而R，m，n，R5和R2的定義如權(quán)利要求1所述，或如果R2表示或帶有羧酸官能團(tuán)，則R2表示受保護(hù)的基團(tuán)，隨后去除保護(hù)基團(tuán)和/或隨后通過后續(xù)操作對(duì)獲得的通式(II)的芳香雙環(huán)的取代基進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以形成帶有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基團(tuán)的預(yù)期的衍生物，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候除去仍存在于分子中的保護(hù)基。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(II)的衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的通式(IV)的衍生物。
14.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的衍生物。
15.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求2至5之任一權(quán)利要求所述的通式(I)的衍生物。
16.一種藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種如權(quán)利要求14或15所述的純的或者與一種或多種相容的和制藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或佐劑的相組合的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的4－取代的喹啉衍生物它具有殺菌活性。本發(fā)明還涉及其制備的方法和中間體，以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/472GK101023076SQ200580021909
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者米歇爾·塔巴爾, 法布里斯·維維亞尼, 塞爾日·米尼亞尼, 巴蒂斯特·羅南 申請(qǐng)人:諾韋克塞爾公司