專利名稱：心肌灌注成像的造影劑的制作方法
本公開涉及包括成像部分的新化合物，和它們用于診斷患者某些病癥的用途。
線粒體是通過(guò)大多數(shù)真核細(xì)胞的細(xì)胞溶膠分配的膜包圍的細(xì)胞器。線粒體尤其在心肌組織中富集。
復(fù)合物1(“MC-1”)是膜-結(jié)合的具有46個(gè)不同亞單元的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這種酶復(fù)合物是在哺乳動(dòng)物線粒體中構(gòu)成呼吸鏈的三種能量-轉(zhuǎn)換復(fù)合物中的一個(gè)。這種NADH-泛醌氧化還原酶是大部分電子的進(jìn)入點(diǎn)，其穿過(guò)呼吸鏈，最后導(dǎo)致氧還原為水(Q.Rev.Biophys.1992，25，253-324)。
已知的MC-1的抑制劑包括魚藤素，殺粉蝶菌素A，ubicidin-3，rolliniastatin-1，rolliniastatin-2(bullatacin)，辣椒辣素，噠螨酮(pyridaben)，芬普螨(fenpyroximate)，安米妥，MPP+，喹啉和喹諾酮(BBA 1998，1364，222-235)。
本公開部分基于下列認(rèn)識(shí)阻斷線粒體的正常功能可以有利地在線粒體中富集某些化合物，并由此在富含線粒體的心肌組織中富集這些化合物。如果用成像部分標(biāo)記這些化合物，這樣就可以檢測(cè)這種組合，由此對(duì)于心肌灌注成像可以提供有價(jià)值的診斷標(biāo)示。對(duì)此說(shuō)明書來(lái)說(shuō)，當(dāng)成像部分與化合物相連接時(shí)，化合物被稱為“標(biāo)記的”化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，醌聚乙酸，取代的色酮和開鏈魚藤素類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸(acetogenin)。番荔枝科的聚乙酸是通過(guò)一端被呋喃酮官能化的脂族鏈來(lái)表示特征的一類化合物。它們最初是從番荔枝科(Annonaceae)植物類別分離的，據(jù)報(bào)道它們對(duì)各種腫瘤細(xì)胞系具有高活性，并且與MC-1比較，其抑制作用很高。該類化合物基于分子的中心部位通常分成三類相鄰的雙四氫呋喃，非相鄰的雙四氫呋喃，和單四氫呋喃，其相對(duì)活度以該順序下降(Nakanishi，2003)。
實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明相鄰的四氫呋喃環(huán)的結(jié)構(gòu)不是SAR(結(jié)構(gòu)活性關(guān)系)的關(guān)鍵作用因素(Miyoshi，1998)。例如，如下所示以MC-I的IC50值報(bào)道的trilobacin和bullatacin的抑制活性在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)是彼此相同的。
帶有相鄰四氫呋喃環(huán)的番荔枝科聚乙酸的其它例子包括 帶有非相鄰雙四氫呋喃的番荔枝科的聚乙酸典型地具有一對(duì)四氫呋喃，其通過(guò)C-4至C-8長(zhǎng)度的碳鏈連接。此外，相關(guān)立體化學(xué)似乎不具有如下面bullatalicin和sylvaticin兩者的高活性所示的巨大效果。這些化合物差別僅僅是THF環(huán)稠合與羥基手征性(transthreo vs.cisthreo)。
盡管單四氫呋喃番荔枝科的聚乙酸傾向于較小活性，它們?nèi)匀痪哂酗@著的活性，并且提供了更加容易合成的靶標(biāo)。帶有單四氫呋喃環(huán)的番荔枝科聚乙酸的例子包括 除呋喃環(huán)的4位或α位以外，內(nèi)酯-呋喃連接基的取代典型地降低了活性。在murihexocin的情況下，可以徹底地改變化合物的效力 最近，公開了乙二醇醚作為雙THF部分替換物的報(bào)道(Jiang，2002)。這些化合物具有出色的抗腫瘤性能，但它們沒(méi)有直接針對(duì)MC-1進(jìn)行試驗(yàn)。推測(cè)它們將顯示良好的活性，并且可以非常直接地合成
由此，在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，造影劑具有通式(I) 其中m是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14；n是0，1，2，3，4，5，6，7或8；o是0或1；p是5，6，7，8，9，10，11或12；---表示不存在或單鍵；當(dāng)---表示不存在時(shí)，A和B獨(dú)立地選自氫和成像部分；當(dāng)---是單鍵時(shí)，A和B各自是(C(R1)2)k；k是1或2，條件是當(dāng)A和B各自是(C(R1)2)k時(shí)，一個(gè)k是1，且其它的是1或2；R1，R2，R4，R5，R7，R8，R10，R15和R16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、羥基或成像部分；R3是氫、羥基或成像部分；R3′是氫；或R3和R3′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14;
R6是氫、羥基或成像部分；
R6′是氫；或R6和R6′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；R9是氫、羥基或成像部分；R9′是氫；或R9和R9′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；R11是C1-C6烷基；和R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基或成像部分；條件是至少一個(gè)成像部分在通式(I)中存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影劑是 其中x是0，1，2，3，4，5或6。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分番荔枝科的聚乙酸，其中造影劑是 其中x是0，1，2，3，4，5或6。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影劑是
其中x是0，1，2，3，4，5，6，7或8。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影劑是
其中n′在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；和其中n″在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是2，3，4，5，6，7，8，9或10。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分醌聚乙酸，其中造影劑具有通式(II) 其中q是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14；r是0，1，2，3，4，5，6，7或8；
s是0或1；t是5，6，7，8，9，10，11或12；---表示不存在或單鍵；當(dāng)---表示不存在時(shí)，D和E獨(dú)立地選自氫和成像部分；當(dāng)---是單鍵時(shí)，D和E各自是(C(R15)2)u；u是1或2，條件是當(dāng)D和E各自是(C(R15)2)u時(shí)，一個(gè)u是1，且其它的是1或2；R15，R16，R18，R19，R21和R22在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、羥基或成像部分；R17是氫、羥基或成像部分；R17′是氫；或R17和R17′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R20是氫、羥基或成像部分；R20′是氫；或R20和R20′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R23是氫、羥基或成像部分；R23′是氫；或R23和R23′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素或成像部分；和R27和R28獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基、成像部分；條件是至少一個(gè)成像部分在通式(II)中存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R18，R19，R22或R23是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R22是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和醌聚乙酸，其中造影劑是
其中x是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括顯像劑和開鏈魚藤素類似物。最近，Nicoloau和合作者(Nicoloau，K.C.；Pfefferkorn，J.A.；Schuler，E.；Roecker，A.J.；Cao，G.-Q.；Casida，J.E.Combinatorial Synthesis of Novel and Potent Inhibitors ofNADHUbiquinone Oxidoreductase Chemistry & Biology 2000，7，979-992；Nicoloau，K.C.；Pfefferkorn，J.A.；Roecker，A.J.；Cao，G.-Q.Inhibitors of NADHUbiquinone Oxidoreductase PCT WO02/20008A1)基于魚藤素的總體藥效布局，描述了MC-1的一些高度選擇性的抑制劑。
使用標(biāo)準(zhǔn)篩選和優(yōu)化方法，它們能夠構(gòu)成一類具有廣范圍活性的化合物，一些對(duì)于MC-1具有適當(dāng)?shù)偷挠H合性/抑制作用。這些化合物有利于化學(xué)保護(hù)/化學(xué)治療應(yīng)用。進(jìn)一步的例子包括不穩(wěn)定官能團(tuán)的結(jié)合，這些官能團(tuán)可以使分子從循環(huán)血漿中快速代謝，從灌注物質(zhì)中清除背景信號(hào) 由此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和開鏈魚藤素類似物，其中造影劑具有通式(III) 其中G是-S-，-O-， J是S，C(R37)2，或O； 是單或雙鍵；和R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、任選被成像部分取代的C1-C6烷氧基、或成像部分；條件是當(dāng) 是雙鍵時(shí)，R31和R32是不存在的；和條件是至少一個(gè)成像部分在通式(III)中存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R36、R37、R38或R42是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R38是成像部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和開鏈魚藤素類似物，其中造影劑是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和開鏈魚藤素類似物，其中造影劑是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和開鏈魚藤素類似物，其中造影劑是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和開鏈魚藤素類似物，其中造影劑是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括顯影劑和取代的色酮。Recently，Lindell和合作者(Bioorg.Med.Chem.Letters2004，14，511-514)描述了一系列取代的色酮，其是MC-I的高度選擇性抑制劑。這些化合物包括與已知的商業(yè)殺螨劑噠螨酮(SanmiteTM)(高活性的MC-I抑制劑)類似的活性，具有合并到分子中的類似的側(cè)鏈SAR必要條件。
由此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影劑具有通式(IV) 其中n、m和o獨(dú)立地是1、2、3或4；Z是O，S，或NR46；R45是成像部分或任選被成像部分取代的C1-C4烷基；R46是氫或C1-C3烷基；Ar是苯基，呋喃基，噻吩基，唑啉基，異唑啉基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或吡嗪基；G表示不存在或O；和L是成像部分；條件是當(dāng)G表示不存在時(shí)，o是3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影劑是
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影劑是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，包括成像部分和選自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代色酮和開鏈魚藤素類似物的化合物，其中成像部分是用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像的順磁性的物種、用于超聲波成像的回音實(shí)體(echogenicentity)、用于熒光成像的熒光實(shí)體、或用于光學(xué)成像的光學(xué)活性實(shí)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是用于MRI成像的順磁性的物種，其中順磁性的物種是Gd3+，F(xiàn)e3+，In3+，或Mn2+。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是用于超聲波成象的回音實(shí)體，其中回音實(shí)體是氟烴包封的表面活性物質(zhì)微球體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素，其中放射性同位素是11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga，或68Ga。在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是18F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是99mTc。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了心肌灌注成像的方法，包括給予患者造影劑，造影劑包括成像部分和選自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代色酮和開鏈魚藤素類似物的化合物；和使用診斷顯象掃描患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，成像部分是用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像的順磁性物種、用于超聲波成像的回音實(shí)體、用于熒光成像的熒光實(shí)體或用于光學(xué)成像的光學(xué)活性實(shí)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了造影劑，其包括成像部分和辣椒辣素或其衍生物。
成像部分本公開的核醫(yī)學(xué)造影劑包括11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga，和68Ga。11C-棕櫚酸酯已經(jīng)用于探測(cè)脂肪酸氧化11C-乙酸酯已經(jīng)用于評(píng)價(jià)心肌中的氧化代謝(Circulation 1987，76，687-696)。13N-氨已經(jīng)普遍用于心肌灌注成像(Circulation 1989，80，1328-37)?；?8F的試劑已經(jīng)用作缺氧癥和癌癥的顯像劑(Drugs of the Future 2002，27，655-667)。15-(p-(123I)-碘代苯基)-十五酸和15-(p-(123I)-碘代苯基)-3(R，S)-甲基十五酸是用于心肌代謝成像的兩種碘化試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在提供的造影劑中采用的成像部分是18F。進(jìn)一步的，本公開的成像部分可以由一或多種原子序數(shù)20或更大吸收X射線的或的“重”的原子組成，進(jìn)一步包括在母體分子部分和X射線吸收原子之間的任選的連接部分L。在X射線造影劑中常常使用的重原子是碘。最近，已經(jīng)公開了由金屬螯合物組成的X射線造影劑(美國(guó)專利5,417,959)和由許多金屬離子組成的多螯合物(美國(guó)專利5,679,810)。新近，已經(jīng)公開了多環(huán)簇復(fù)合物作為X射線造影劑(美國(guó)專利5,804,161，WO 91/14460，和WO 92/17215)。在本公開的某些實(shí)施方案中，用于X射線造影劑的特定金屬包括Re，Sm，Ho，Lu，Pm，Y，Bi，Pd，Gd，La，Au，Au，Yb，Dy，Cu，Rh，Ag，和Ir。
本公開的MRI造影劑可以包含與一或多種順磁性金屬離子連接的一或多種類似部分，進(jìn)一步包含在類似物部分和順磁性金屬離子之間的任選的連接部分L。順磁性金屬離子可以以金屬螯合物或復(fù)合物或金屬氧化物顆粒的形式存在。美國(guó)專利5,412,148，和5,760,191，描述了用于MRI造影劑的順磁性金屬離子螯合劑的例子。美國(guó)專利5,801,228，美國(guó)專利5,567,411，和美國(guó)專利5,281,704，描述了可用于絡(luò)合一個(gè)以上用于MRI造影劑的順磁性金屬離子的多螯合劑(polychelate)。美國(guó)專利5,520,904，描述了由用作MRI造影劑的順磁性金屬離子組成的顆粒組合物。特定的金屬的例子包括Gd3+，F(xiàn)e3+，In3+，和Mn2+。
本公開的超聲造影劑可以包括與生物相容氣體、液體載體和表面活性物質(zhì)微球體的微泡連接的或引入其中的許多類似物部分，進(jìn)一步包括在類似物部分和微泡之間的任選連接部分L。在這里，術(shù)語(yǔ)“液體載體”是指含水溶液，術(shù)語(yǔ)“表面活性物質(zhì)”是指任何兩親的物質(zhì)，其可以引起溶液中界面張力的降低。用于形成表面活性物質(zhì)微球體的一些合適的表面活性物質(zhì)公開在例如EP0727225A2中。術(shù)語(yǔ)“表面活性物質(zhì)微球體”包括微球體，納米球，脂質(zhì)體，小囊等等。生物相容的氣體可以是任何生理學(xué)接受的氣體，包括例如空氣，或氟烴，例如C3-C5全氟代烷，其提供回聲反射性(echogenicity)的差異，并由此提供超聲波成像的對(duì)比度。氣體可以密封、包含在微球體中，或否則限制在微球體中，類似物部分與微球體連接，任選通過(guò)連接基相連接。連接可以是共價(jià)、離子或通過(guò)范德華力連接。這種造影劑的特定例子包括例如，帶有許多腫瘤新生維管結(jié)構(gòu)受體的脂類包含的全氟烴，腫瘤新生維管受體結(jié)合了肽、多肽或肽模擬物。充氣成像部分的例子包括在2001年8月16日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)09/931,317、和美國(guó)專利Nos.5,088,499、5,547,656、5,228,446、5,585,112和5,846,517中敘述的那些。
螯合劑標(biāo)記帶有99mTc的化合物的許多方法是已知的，包括直接標(biāo)記化合物或包含螯合部分(“螯合劑”)。在一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑是DADT，MAG3，MAMA，PAMA，或DOTA。
本公開的化合物可以任選含有螯合劑(“C”)。在本公開化合物的某些實(shí)施方案中，螯合劑是能夠形成回音物質(zhì)填充的脂質(zhì)球或微泡的表面活性物質(zhì)。在某些其它實(shí)施方案，螯合劑是具有選自下列通式的鍵合單元
其中每個(gè)A1獨(dú)立地選自-NR46R47，-NHR53，-SH，-S(Pg)，-OH，-PR46R47，-P(O)R48R49，和與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵；每個(gè)A2獨(dú)立地選自N(R53)，N(R46)，S，O，P(R46)，和-OP(O)(R48)O-；A3是N；A4選自O(shè)H和OC(＝O)C1-C20烷基；A5是OC(＝O)C1-C20烷基；每個(gè)E獨(dú)立地選自被0-3個(gè)R50取代的C1-C16亞烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10亞芳基，被0-3個(gè)R50取代的C3-C10環(huán)亞烷基，被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基-C1-C10亞烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10芳基-C1-C10亞烷基，和被0-3個(gè)R50取代的亞雜環(huán)基；E1選自一個(gè)鍵和E；每個(gè)E2獨(dú)立地選自被0-3個(gè)R50取代的C1-C16烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10芳基，被0-3個(gè)R50取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基-C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的C1-C10烷基-C6-C10芳基和被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基；E3是被1-3個(gè)R59取代的C1-C10亞烷基；Pg是硫醇保護(hù)基；R46和R47每個(gè)獨(dú)立地選自與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵，氫，被0-3個(gè)R50取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的芳基，被0-3個(gè)R50取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基-C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，和被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基；R48和R49每個(gè)獨(dú)立地選自與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵，-OH，被0-3個(gè)R50取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的芳基，被0-3個(gè)R50取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基-C1-C10烷基，被0-3個(gè)R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，和被0-3個(gè)R50取代的雜環(huán)基；每個(gè)R50獨(dú)立地選自與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵，＝O，鹵素，三氟甲基，氰基，-CO2R51，-C(＝O)R51，-C(＝O)N(R51)2，-CHO，-CH2OR51，-OC(＝O)R51，-OC(＝O)OR51，-OR51，-OC(＝O)N(R51)2，-NR51C(＝O)R51，-NR51C(＝O)OR51，-NR51C(＝O)N(R51)2，-NR51SO2N(R51)2，-NR51SO2R51，-SO3H，-SO2R51，-SR51，-S(＝O)R51，-SO2N(R51)2，-N(R51)2，-NHC(＝S)NHR51，＝NOR51，NO2，-C(＝O)NHOR51，-C(＝O)NHN(R51)2，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4烯基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，被0-2個(gè)R51取代的芳基，和雜環(huán)基；每個(gè)R51獨(dú)立地選自與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵，氫，C1-C6烷基，苯基，芐基和C1-6烷氧基；R53是對(duì)金屬的配價(jià)鍵；每個(gè)R59選自R61，＝O，-CO2R60，-C(＝O)R60，-C(＝O)N(R60)2，-CH2OR60，-OR60，-N(R60)2，和C2-C4烯基；每個(gè)R60獨(dú)立地選自R61，氫，C1-C6烷基，苯基，芐基，和三氟甲基；和R61是與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵；其中至少一個(gè)A1、R46、R47、R48、R49、R50、R51和R61是與結(jié)合MC-1的化合物相連接的鍵。
制備方法一般18F標(biāo)記的化合物是通過(guò)合適離去基團(tuán)的Sn2置換來(lái)合成的。這些離去基團(tuán)優(yōu)選磺酸酯例如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，TsO)，甲磺酸酯(甲磺酸酯，MsO)，或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯，TfO)。離去基團(tuán)還可以是鹵化物，氧化膦(通過(guò)Mitsunobu反應(yīng))，或內(nèi)部離去基團(tuán)(例如環(huán)氧化物或環(huán)狀硫酸酯)。這些化合物由高度活性化的、干燥K18F制備，其是通過(guò)加入穴狀配體例如krytofix[2.2.2]制備的“hotter”。通常通過(guò)相向色譜法(Sep-Pak)進(jìn)行脫鹽來(lái)純化。
制備造影劑的代表性的方法描述在下面的實(shí)施例中。上述化學(xué)變化可以使用那些一旦本領(lǐng)域普通技術(shù)人員掌握本申請(qǐng)的教導(dǎo)將是顯而易見的技術(shù)來(lái)進(jìn)行。代表性反應(yīng)溶劑包括，例如，DMF、NMP、DMSO、THF、醋酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)溶液可以通過(guò)加入胺例如三乙胺或DIEA保持中性或堿性。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度和用氮?dú)夥辗雷o(hù)以免遭受氧和水的條件下進(jìn)行。
可以使用臨時(shí)的保護(hù)基來(lái)防止其它反應(yīng)性功能團(tuán)參與反應(yīng)，例如胺、硫醇、醇、酚和羧酸。代表性的胺保護(hù)基包括，例如，叔丁氧羰基和三苯甲基(在溫和的酸性條件下除去)，F(xiàn)moc(通過(guò)利用仲胺例如哌啶除去)，和芐氧羰基(通過(guò)強(qiáng)酸或通過(guò)催化氫解除去)。還可以使用三苯甲基保護(hù)硫醇、酚和醇。在某些實(shí)施方案中，羧酸保護(hù)基包括例如叔丁基酯(通過(guò)弱酸除去)，芐基酯(通常通過(guò)催化氫解除去)，和烷基酯例如甲基或乙基(通常通過(guò)弱堿除去)。在合成結(jié)束時(shí)，可以使用上面描述的個(gè)體保護(hù)基的條件來(lái)除去所有的保護(hù)基，最終產(chǎn)物可以通過(guò)那些一旦本領(lǐng)域普通技術(shù)人員掌握本申請(qǐng)的教導(dǎo)將是顯而易見的技術(shù)來(lái)純化。
番荔枝科的聚乙酸可以通過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的路徑(Naito，1995；Hoye，1995，1996，1997)，以及一些非天然的雙-THF類似物(Sasaki，1998；Kuwabara，2000)來(lái)合成制備。前述的化合物可以通過(guò)環(huán)氧化物的親核開環(huán)來(lái)制備。這些環(huán)氧化物可以方便地通過(guò)脂肪鏈內(nèi)的烯烴環(huán)氧化作用來(lái)制備 或者，脫氧衍生物可以通過(guò)選擇性保護(hù)和活化來(lái)制備
用途本公開的造影劑可以用于成像方法，包括在患者中成像的方法，包括通過(guò)注射、灌輸或任何其它已知的方法給予患者造影劑，以及在患者的使人感興趣的現(xiàn)象所位于區(qū)域進(jìn)行成像。
所給予的有效劑量和給予的具體方式將會(huì)變化，這取決于年齡、重量和所治療的具體部位、以及所使用的具體造影劑、所包括的診斷法、和制劑的形式等諸如此類的因素，制劑的形式例如懸浮液、乳狀液、微球體、脂質(zhì)體等等，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
一般地，以較低水平給予劑量，并且可以提高劑量，直至得到理想的診斷效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)靜脈注射給予上述描述的造影劑，通常以鹽溶液的形式，以約0.1至約100mCi/70kg體重的劑量(和其劑量范圍和特定劑量的所有組合與子組合)，或優(yōu)選以約0.5至約50mCi的劑量。使用普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)進(jìn)行成像。
對(duì)于用作核醫(yī)學(xué)造影劑，通過(guò)靜脈注射給予的本公開的組合物、劑量，一般在約0.5μmol/kg至約1.5mmol/kg的范圍(和其劑量范圍和特定劑量的所有組合與子組合)，優(yōu)選約0.8μmol/kg至約1.2mmol/kg。
對(duì)于用作MRI造影劑，可以按類似于其它MRI試劑的方式使用本公開的組合物，如下所述美國(guó)專利5,155,215；美國(guó)專利5,087,440；Magn.Reson.Med.1986，3，808；Radiology 1988，166，835；和Radiology 1988，166，693。通常，可以靜脈內(nèi)給予患者造影劑的無(wú)菌水溶液，劑量范圍從約0.01至約1.0mmol/kg體重(和其劑量范圍和特定劑量的所有組合與子組合)。
本公開的超聲造影劑可以通過(guò)靜脈注射給予，數(shù)量從約10至約30μL回音氣體/千克體重(和其劑量范圍和特定劑量的所有組合與子組合)，或以大約3μL/kg/min的速度灌輸給予。
本公開的另一個(gè)方面是用于制備檢測(cè)、成像和/或監(jiān)測(cè)心肌灌注用的診斷試劑的診斷試劑盒。本公開的診斷試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)管瓶，管瓶中含有無(wú)菌的、非致熱性的制劑，制劑包含預(yù)定數(shù)量的本公開的試劑、和任選其它組分，例如一或兩個(gè)輔助的配體例如麥黃酮和3-[雙(3-磺苯基)膦]苯磺酸(TPPTS)、還原劑、轉(zhuǎn)移配體、緩沖液、冷凍干燥助劑、穩(wěn)定化助劑、增溶作用助劑和抑菌劑。試劑盒還可以包括還原劑，例如錫(II)。
用于制備造影劑和試劑盒的緩沖液包括例如磷酸鹽，檸檬酸鹽，磺基水楊酸鹽和乙鹽酸緩沖液。更全面的明細(xì)表可以在美國(guó)藥典中得到。
用于制備造影劑和試劑盒的冷凍干燥助劑包括例如甘露糖醇，乳糖，山梨糖醇，右旋糖酐，F(xiàn)ICOLL聚合物，和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。
用于制備造影劑和試劑盒的穩(wěn)定化助劑包括，例如，抗壞血酸，半胱氨酸，單硫代甘油，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，龍膽酸，和肌醇。
用于制備造影劑和試劑盒的增溶作用助劑包括，例如，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯，去水山梨糖醇單油酸酯，聚山梨酸酯，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(“普流羅尼”)和卵磷脂。在某些實(shí)施方案中，增溶助劑是聚乙二醇和普流羅尼。
用于制備造影劑和試劑盒的抑菌劑包括，例如，苯甲醇，苯扎氯銨，三氯叔丁醇，和對(duì)羥基苯甲酸甲基、丙基或丁基酯。
在診斷試劑盒中的組分還可以提供一種以上功能。例如，用于放射性核素的還原劑還可以充當(dāng)穩(wěn)定化助劑，或緩沖液還可以充當(dāng)轉(zhuǎn)移配體，或冷凍干燥助劑還可以充當(dāng)轉(zhuǎn)移、輔助或共同配體。
本文中描述的化合物可以具有不對(duì)稱中心。除非另有陳述，所有手性的、非對(duì)映的和外消旋的形式包括在本公開內(nèi)。烯烴的許多幾何異構(gòu)體、C＝N雙鍵等等也可以存在于本文描述的化合物中，所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體包括在本公開范圍內(nèi)。應(yīng)理解，本公開的化合物可以含有不對(duì)稱取代的碳原子，并且可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域眾所周知如何制備旋光體，例如通過(guò)外消旋式的拆開或通過(guò)由光學(xué)活性的起始原料合成。肽鍵的兩個(gè)不同異構(gòu)體(順式和反式)是已知存在的；兩者還可以存在于本文描述的化合物中，所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體包括在本公開范圍內(nèi)。本文中使用氨基酸的常規(guī)3-字母縮寫來(lái)表示具體氨基酸的D-和L-異構(gòu)體，如通過(guò)下列例子所表示的D-Leu或L-Leu。
為了簡(jiǎn)化起見，不描述連接點(diǎn)(“-”)。當(dāng)描述原子或化合物以定義可變量時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，希望以符合原子或化合物的價(jià)態(tài)的方式替代可變量。例如，如果可變量A”被確定為C(R80)＝C(R80)，為了符合它們相應(yīng)的價(jià)，兩個(gè)碳原子組成鏈的一部分。
當(dāng)任何變量在任何取代基或任何式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義是不依賴于其在所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。由此，例如，如果顯示基團(tuán)或許多基團(tuán)被0-2個(gè)R80取代，則所述基團(tuán)可以任選被至多兩個(gè)R80取代，并且在每個(gè)基團(tuán)中每次出現(xiàn)的R80獨(dú)立地選自所定義的合適R80的列表。同樣，例如，對(duì)于基團(tuán)-N(R81)2，在N上的兩個(gè)R81取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地選自所定義的合適R81的列表。只有當(dāng)這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，才允許取代基和/或變量的組合。當(dāng)顯示連接取代基的鍵與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則這種取代基可以與環(huán)上的任何原子鍵合。
定義在某些實(shí)例中，在列舉的基團(tuán)前面，指示具體基團(tuán)中的碳原子數(shù)目。例如，術(shù)語(yǔ)“C6-C10芳基”表示含有六至十個(gè)碳原子的芳基，術(shù)語(yǔ)“C6-C10芳基-C1-C10烷基”，是指六至十個(gè)碳原子的芳基通過(guò)一至十個(gè)碳原子的烷基與母體分子部分連接。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的C1-C6烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷氧基取代的C1-C6烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指衍生自一個(gè)至二十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴的基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指衍生自直鏈或支鏈飽和烴的二價(jià)基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“類似物部分”是指除一個(gè)或多個(gè)成像部分外的本公開的化合物。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，是指苯基或其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是苯基的雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)。雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)包括與單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)環(huán)烷基或另一個(gè)苯基稠合的苯基。本公開的芳基可以通過(guò)基團(tuán)中任何可取代的碳原子與母體分子部分相連接。芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基，薁基，芴基，茚滿基，茚基，萘基，苯基，和四氫萘基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基取代的烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基亞烷基”是指二價(jià)芳烷基，其中與母體分子部分的一個(gè)連結(jié)點(diǎn)在芳基部分上，其它連結(jié)點(diǎn)在烷基部分上。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指二價(jià)芳基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“輔助”或“共同配體”是指用來(lái)與螯合劑或試劑的放射性核素鍵合單元一起完成放射性核素的配位層的配體。對(duì)于包含二元配體系統(tǒng)的放射性藥物，放射性核素配位層包括源于一或多個(gè)試劑的一或多個(gè)螯合劑或鍵合單元和一或多個(gè)輔助或共同配體，條件是存在總共兩個(gè)類型的配體、螯合劑或鍵合單元。例如，包含源于一個(gè)試劑的一個(gè)螯合劑或鍵合單元和兩個(gè)相同輔助或共同配體的放射性藥物、和包括源于一或兩個(gè)試劑的兩個(gè)螯合劑或鍵合單元和一個(gè)輔助或共同配體的放射性藥物，認(rèn)為兩者都包括二元配體系統(tǒng)。對(duì)于包含三元配體系統(tǒng)的放射性藥物，放射性核素配位層包括源于一或多個(gè)試劑的一或多個(gè)螯合劑或鍵合單元和一或多個(gè)的兩個(gè)不同類型的輔助或共同配體，條件是存在總共三個(gè)類型的配體、螯合劑或鍵合單元。例如，包含源于一個(gè)試劑的一個(gè)螯合劑或鍵合單元和兩個(gè)不同輔助或共同配體的放射性藥物，認(rèn)為其包括三元配體系統(tǒng)。
用于制備放射性藥物和用于制備所述放射性藥物的診斷試劑盒的輔助或共同配體，包括一或多個(gè)氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供體原子。配體在放射性藥物的合成中可以是轉(zhuǎn)移配體，也可以在另一個(gè)放射性藥物中充當(dāng)輔助或共同配體。不論將配體稱為轉(zhuǎn)移或輔助或共同配體，均取決于是否配體保留在放射性藥物中的放射性核素配位層中，這是通過(guò)放射性核素與一或多種試劑的螯合劑或鍵合單元的配位化學(xué)測(cè)定的。
“抑菌劑”是在制劑使用之前的貯存期間或使用診斷試劑盒來(lái)合成放射性藥物之后，可以抑制制劑中的細(xì)菌繁殖的組分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氣泡”或“微泡”是指泡囊，其通常以存在圍繞內(nèi)部空隙的一或多種膜或壁為特征，內(nèi)部空隙充滿氣體或其前體物。典型的氣泡或微泡包括，例如，脂質(zhì)體，微團(tuán)，等等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“螯合劑”和“鍵合單元”，指的是通過(guò)一或多個(gè)給體原子與金屬離子結(jié)合的試劑上的部分或基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“造影劑”是指用于突出比表面積的試劑，以使器官、血管和/或組織更明顯可見。通過(guò)提高所研究的表面的明顯度，可以測(cè)定疾病和/或損傷的存在和程度。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有三個(gè)至十四個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的非芳香化的、部分不飽和單環(huán)的、雙環(huán)的、三環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基的代表性例子包括，但不局限于，環(huán)己烯基，八氫萘基，和降冰片烯基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有三個(gè)至十四個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的代表性例子包括，但不局限于，環(huán)丙基，環(huán)戊基，二環(huán)[3.1.1]庚基，和金剛烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C3-C10環(huán)亞烷基”是指含有三個(gè)至十個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“診斷顯象”是指用于檢測(cè)造影劑的方法。
“診斷試劑盒”或“試劑盒”包括在一個(gè)或多個(gè)管瓶中的稱作制劑的組分集合，它們被使用的最終用戶在臨床或藥學(xué)設(shè)置中用于合成診斷性的放射性藥物。除了對(duì)于使用的最終用戶通?？傻玫降哪切┲猓瑑?yōu)選試劑盒提供所有的必要組分，以合成和使用診斷藥物，例如注射用水或生理鹽水，放射性核素溶液，在放射性藥物的合成期間用于加熱試劑盒的裝置，如果需要的話，給予患者放射性藥物所必需的裝置例如注射器，隔離罩，成像裝置等等。以制劑的最終形態(tài)給最終用戶提供造影劑，制劑一般包含在一個(gè)管瓶中，既可以是凍干固體也可以是含水溶液。最終用戶一般將凍干物質(zhì)與水或生理鹽水重組，并從所形成的制劑含水溶液中取出患者劑量，或僅僅取出一次劑量。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“給體原子”是指通過(guò)化學(xué)鍵與金屬直接連接的原子。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫雜原子的五、六或七元環(huán)。五員環(huán)具有零至兩個(gè)雙鍵，六和七元環(huán)具有零至三個(gè)雙鍵。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”也包括這樣的雙環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)基環(huán)與苯基、單環(huán)的環(huán)烯基、單環(huán)的環(huán)烷基或另一個(gè)單環(huán)的雜環(huán)基稠合。本公開的雜環(huán)基可以通過(guò)基團(tuán)中碳原子或氮原子與母體分子部分相連接。雜環(huán)基的例子包括，但不局限于，苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，異噻唑基，異唑基，嗎啉基，唑基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯并吡啶基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，和硫代嗎啉基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜環(huán)基取代的烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基亞烷基”是指二價(jià)雜環(huán)基烷基，其中與母體分子部分的一個(gè)連結(jié)點(diǎn)在雜環(huán)基部分上，其它連結(jié)點(diǎn)在烷基部分上。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”是指二價(jià)雜環(huán)基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“成像部分”指的是可以檢測(cè)、成像、和/或監(jiān)測(cè)病癥、病理學(xué)障礙和/或疾病的存在和/或發(fā)展的分子的一個(gè)或多個(gè)部分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“連接基”是指在分子的兩個(gè)其它部分之間充當(dāng)間隔的分子部分。連接基也可以提供本文中描述的其它功能。連接基的例子包括直鏈、支鏈、或環(huán)狀的烷基，芳基，醚，多羥基，聚醚，聚酰胺，雜環(huán)，芳烴，酰肼，肽，類胨，或其它生理學(xué)相容的共價(jià)鍵或其組合。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“脂類”是指合成或天然存在的兩親化合物，其包括親水性的組分和疏水性的組分。脂類包括，例如，脂肪酸，中性脂，磷脂，糖脂，脂族醇和石蠟，萜烯和甾體。包含脂類化合物的典型組合物包括懸浮液、乳狀液和多泡狀組合物。
“脂質(zhì)體”是指包括脂類化合物的兩親化合物的通常球狀團(tuán)簇或聚集物，一般是一個(gè)或多個(gè)同心層例如雙層的形式。本文中它們也可以稱作脂泡囊。
“冷凍干燥助劑”是對(duì)于冷凍干燥具有有利物理性質(zhì)的組分，例如玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，并且其通常加入到制劑中，以改進(jìn)制劑所有組分的組合的冷凍干燥的物理性質(zhì)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“開鏈魚藤素類似物”是指魚藤素的類似物(如下所示)，其中環(huán)C和D的至少一個(gè)不存在，即被連接剩余環(huán)的連接基所替代。
魚藤素本文使用的短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的化合物、原料、組合物和/或劑型，適合用于接觸人類的和動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或與合理的益處/危險(xiǎn)比例相應(yīng)的其它問(wèn)題或并發(fā)癥。
本公開的化合物可以以藥學(xué)可接受的鹽的形態(tài)存在。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”表示本公開化合物的鹽或兩性離子形式，其是水或油溶的或可分散的，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與患者的組織接觸而沒(méi)有過(guò)量的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或與合理益處/危險(xiǎn)比例相應(yīng)的其它問(wèn)題或并發(fā)癥，并且對(duì)于其目標(biāo)用途是有效的。鹽可以在化合物的最后的分離和純化期間制備，或獨(dú)立地通過(guò)合適的氮原子與合適的酸反應(yīng)來(lái)制備。代表性的酸加成鹽包括乙鹽酸，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽；二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，均三甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，亞萘基磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽(palmoate)，果膠酯酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，三氯乙酸鹽，三氟乙酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，和十一烷酸鹽?？梢杂糜谛纬伤帉W(xué)可接受的加成鹽的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機(jī)酸例如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。
“試劑”是指能夠直接轉(zhuǎn)化為本公開的金屬藥物的本公開的化合物。試劑可以直接使用來(lái)制備本公開的金屬藥物，或可以是本公開的試劑盒中的組分。
“還原劑”是與放射性核素起反應(yīng)的化合物，其一般以相對(duì)惰性的、高氧化態(tài)化合物的形式獲得，通過(guò)轉(zhuǎn)移電子至放射性核素而降低其氧化態(tài)，由此使其更具有反應(yīng)性。在放射性藥物的制備和在用于所述放射性藥物的制備的試劑盒中使用的還原劑包括，例如，氯化亞錫，氟化亞錫，甲脒亞磺酸，抗壞血酸，半胱氨酸，膦，和一價(jià)銅或亞鐵鹽。其它還原劑描述在例如Brodack等人PCT申請(qǐng)94/22496中。
“穩(wěn)定化助劑”是一般加入到金屬藥物或診斷試劑盒中的組分，可以穩(wěn)定金屬藥物或延長(zhǎng)試劑盒的在必須使用之前的貯藏期限。穩(wěn)定化助劑可以是抗氧化劑、還原劑或游離基清除劑，并可以通過(guò)優(yōu)先與能夠降解其它組分或金屬藥物的物種反應(yīng)而提供提高的穩(wěn)定性。
本文中“穩(wěn)定化合物”是指充分穩(wěn)固的化合物，能從反應(yīng)混合物中分離到有用純度，并配制成有效的藥物試劑。
“增溶助劑”是可以提高一或多種其它組分在制劑所需要的介質(zhì)中的溶解性的組分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“硫醇保護(hù)基”是指在合成過(guò)程期間保護(hù)硫醇基免遭不合需要的反應(yīng)的基團(tuán)。可以使用本領(lǐng)域已知的任何硫醇保護(hù)基。硫醇保護(hù)基的例子包括，但不局限于下列乙酰氨基甲基，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲?；?，和三苯基甲基。
“轉(zhuǎn)移配體”是與金屬離子形成中間絡(luò)合物的配體，其足夠穩(wěn)定，可以防止不必要的副反應(yīng)，但又足夠不穩(wěn)定，可以轉(zhuǎn)變?yōu)樵煊皠Ｖ虚g絡(luò)合物的形成是動(dòng)力學(xué)有利的，而形成金屬藥物是熱力學(xué)有利的。在造影劑的制備和在用于診斷放射性藥物的制備的試劑盒中使用的轉(zhuǎn)移配體包括，例如葡糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘露糖醇，葡糖二酸鹽，N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸，焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸鹽。通常，轉(zhuǎn)移配體包含氧或氮給體原子。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“泡囊”是指球狀的實(shí)體，其特征為存在內(nèi)部空隙。在一個(gè)實(shí)施方案中，泡囊是由脂類配制的，包括本文中描述的各種脂類。在任何得到的泡囊中，脂類可以是單層或雙層的形式，并且單或雙層脂類可以用于形成一或多個(gè)單或雙層。在一個(gè)以上單或雙層的情況下，單或雙層通常是同心的。本文中描述的脂泡囊包括這種實(shí)體，通常稱為脂質(zhì)體，微團(tuán)，氣泡，微泡，微球體等等。由此，脂類可以用于形成單層的泡囊(包含一個(gè)單層或雙層)，低層的泡囊(包含約兩個(gè)或約三個(gè)單層或雙層)或多層的泡囊(包含約三個(gè)以上單層或雙層)。依照要求，泡囊的內(nèi)部空隙可以充滿液體，包括例如，含水液體，氣體，氣態(tài)的前體物，和/或固體或溶質(zhì)物質(zhì)，包括例如，生物活性試劑。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“多泡狀組合物”是指組合物，其是由脂類配制的，并且其包括泡囊。
現(xiàn)在結(jié)合某些實(shí)施方案來(lái)描述本公開，這些實(shí)施方案不是想要限制本公開的范圍。相反地，本公開將涵蓋所有的備選方案、改進(jìn)和等價(jià)內(nèi)容，正如可以包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)的。由此，下列實(shí)施例將說(shuō)明本公開的一種實(shí)踐，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)施例是為了說(shuō)明某些實(shí)施方案，提供所認(rèn)為的最有效的實(shí)施方案，并且容易理解其方法和概念方面的說(shuō)明。
實(shí)施例11a.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一-3-炔基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
在室溫下攪拌{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-羥基-11-[八氫-5′-(1-羥基十一-3-炔基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(82.3毫克，0.1mmol，其可以通過(guò)Hoye和Ye，US5,677,4671和J.Am.Chem.Soc.1996，118，1801-1802描述的路徑來(lái)制備)的二異丙基乙胺(2毫升)溶液，同時(shí)加入甲氧基甲基氯(24毫克，23μl)。將混合物在室溫下攪拌四小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在水(2ml)和醚(2毫升)之間分配。分離水相，并用醚(2mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×5％CuSO4，1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1 己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，形成所需要的產(chǎn)物。
1b.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-羥基-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
在氮?dú)饬飨?，將{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一-3-炔基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(64毫克，70umole)的苯(0.5毫升)溶液在室溫下攪拌，同時(shí)加入三(三苯基膦)氯化銠(14毫克，15umole)。將混合物充氫氣，并在室溫下攪拌兩天。加入水，并分離各層。用乙酸乙酯(3×2mL)提取水層，并洗滌(1×20毫升水)合并的有機(jī)級(jí)分，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
將所得物料溶于THF(2毫升)中，并加入氟化四正丁基銨(100uL，1.0M溶液，在THF中)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并真空濃縮。將殘余物在水(2ml)和乙酸乙酯(2毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
1c.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[對(duì)-甲苯磺酰基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-羥基-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(34毫克，50umole)的吡啶(2毫升)溶液在室溫下攪拌，同時(shí)加入對(duì)-甲苯磺酰氯(20毫克，60umole)。將混合物在室溫下攪拌十五個(gè)小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在水(2ml)和乙酸乙酯(2毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(3×2mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×5％CuSO4，1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
1d.{2S-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[18F]氟-11-羥基-11-[八氫-5′-(1-羥基十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入帶有硅烷化塞子的10毫升薄壁硅烷化真空采血管(vacutainer)中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)乙腈(3×200μL)的重復(fù)加入和蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并將混合物在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在完全除去溶劑之前，快速加入{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，6E，11R*]}-3-{2-[對(duì)-甲苯磺?；鵠-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(2毫克)的THF(150μl)溶液。將管瓶在65℃下加熱30分鐘。冷卻之后，加入HCl的THF溶液(30μl，6M)，將管瓶再次加熱至65℃，保持15分鐘，然后冷卻。將管瓶中的內(nèi)含物用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18 Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例22a.5-甲?；?八氫-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)[2.2′-雙呋喃]
將癸基八氫-α′-(羥甲基)-2，2′-雙呋喃-5，5′-二甲醇-α-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基]甲硅烷基醚}(4.87克，10mmol，其可以通過(guò)美國(guó)專利5,587,491，實(shí)施例15中所示的路徑來(lái)制備)溶液在DMF(25毫升)和甲苯磺酸(30毫克)中用苯甲醛二甲縮醛(2.27克，15mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×飽和NaHCO3水溶液，1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將殘余油溶于THF(20mL)中，并加入氟化四丁銨(1.0M，在THF中，10.5毫升，1.05eq.)，在室溫下攪拌混合物兩小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50ml)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將殘余油溶于二異丙基乙胺(15mL)中，并加入氯甲基甲基醚(880mg，11mmol)。將混合物在室溫下攪拌八小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物在水(40ml)和乙酸乙酯(40毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×40mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到乙縮醛油。
將油溶于二烷(20毫升)中，并轉(zhuǎn)入到氫化高壓容器中。加入鈀/碳(5％，100mg)，用氫氣(2atm)給裝置加壓45分鐘。排出氣體，借助于另外的二烷，將混合物通過(guò)硅藻土(Celite)過(guò)濾。真空濃縮濾液，色譜分離(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到二醇油。
將一部分所得油(416mg，1.0mmol)溶于THF(5mL)中，并加入用醚制的H5IO6飽和溶液(16mL，其可以按照J(rèn).Org.Chem.1963，28，23中描述的方法制備)。將沉淀的碘酸過(guò)濾，真空濃縮得到的溶液，色譜分離(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到醛油。
2b.5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基壬-1，8-二炔 將1，9-雙-三甲基甲硅烷基壬-1，8-二炔-5-醇(2.80克，10mmol，通過(guò)Clive，D.L.J.的方法制備；Cole，D.C.JCS，Perkin 1 1991，12，3263-70)的二異丙基乙胺(10毫升)溶液在室溫下攪拌，同時(shí)加入氯甲基甲基醚(880毫克，11mmol)。將混合物攪拌四小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物在醚(100ml)和水(100毫升)之間分配。分離水相，并用醚(2×100mL)提取，將合并的有機(jī)物洗滌(2×100mL，0.5M NaHSO4)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將所得油溶于THF(10mL)中，并加入TBAF(1.0M溶液，在THF中，21mL)。將混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，并傾倒入水(100mL)中。分離水相，用醚(2×100mL)提取，并將合并的有機(jī)物真空濃縮，利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到二炔油。
2c.5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲氧基-10-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔
將5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基壬-1，8-二炔(1.80克，10mmol)的THF(10毫升)溶液在-78℃攪拌，同時(shí)加入正丁基鋰溶液(2.0M，在己烷中，4.95毫升)。在-78℃攪拌混合物十分鐘，加入三氟化硼合乙醚(9.9mmol，1.25mL)。在-78℃再攪拌三十分鐘之后，加入5-甲酰基-八氫-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)-[2.2′]-雙呋喃(1.35克，3.5mmol)的THF(8毫升)溶液。將得到的溶液在-78℃下攪拌四小時(shí)，然后傾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3×100mL)提取混合物，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，過(guò)濾，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲氧基-10-[八氫-5′-(1-羥基十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔油。
在室溫下，將該油(1.27g，2mmol)的二異丙基乙胺(6mL)溶液用氯甲基甲基醚(201mg，2.5mmol)處理。攪拌兩小時(shí)后，將混合物真空濃縮，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲基氧基-10-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔油。
2d.3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲基氧基-10-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔(1.035g，1.5mmol)的THF(6毫升)溶液在-78℃冷卻，同時(shí)加入正丁基鋰/己烷(2.0M，0.75毫升)。攪拌30分鐘之后，加入三氟化硼合乙醚(190ul，1.5mmol)，另外的十五分鐘之后，加入(5S)-甲基-3-[(2S)-環(huán)氧乙基甲基]-5H-呋喃-2-酮(154毫克，1.0mmol)的THF(2毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌三個(gè)小時(shí)，然后傾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3×100mL)提取混合物，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到3-{2-羥基-13-甲氧基甲基氧基-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮油。
將該油溶于二異丙基乙胺(3mL)中，并加入氯甲基甲基醚(120mg，1.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌八小時(shí)，真空濃縮，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物油。
2e.3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-8-(對(duì)-甲苯磺酰基)-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(87.8毫克，0.10mmol)和對(duì)-甲苯磺酰肼(1.86克，10mmol)的二甲氧基乙烷(15毫升)溶液回流加熱，同時(shí)用三個(gè)小時(shí)加入NaOAc(984毫克12mmol)水溶液(10毫升)。將混合物冷卻到室溫，傾倒在水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2×30mL)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將殘余物溶于THF(5mL)中，并加入TBAF(1.0M，在THF中，120uL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并濃縮。將殘余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將油溶于吡啶(1.0mL)中，并加入對(duì)甲苯磺酰氯(28.5mg，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在二氯甲烷(5毫升)和水(5毫升)之間分配。分離水相，并用二氯甲烷(2×5mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物油。
2f.3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-8-[18F]氟-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在完全除去溶劑之前，快速加入3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-8-(對(duì)-甲苯磺?；?-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(1毫克)的THF(150ul)溶液。將管瓶在65℃下加熱15分鐘。冷卻之后，加入甲硫醚(100ul)，隨后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。將管瓶再次加熱至65℃，保持15分鐘，然后冷卻。將管瓶中的內(nèi)含物用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例33a.3-{8-(對(duì)-甲苯磺?；?-2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-13-[四氫-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將annonacinone(595毫克，1.0mmol)的二異丙基乙胺(7毫升)溶液在室溫下攪拌，同時(shí)加入氯甲基甲基醚(360毫克，4.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌八小時(shí)，真空濃縮，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到3-{2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-13-[四氫-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷-8-酮-1-基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮。
借助于THF(100uL)，將上述制備的經(jīng)過(guò)保護(hù)的酮溶于乙醇(3mL)中。以一份加入固體硼氫化鈉(76mg，2.0mmol)，并將混合物在室溫下攪拌三十分鐘。將反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到經(jīng)過(guò)保護(hù)的醇。
將一部分醇(365mg，0.5mmol)溶于吡啶(5mL)中，并加入對(duì)甲苯磺酰氯(143mg，0.75mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在二氯甲烷(5毫升)和水(5毫升)之間分配。分離水相，并用二氯甲烷(2×5mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
3b.3-{8-[18F]氟-2，13-二羥基-13-[四氫-5-(1-羥基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮 將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在完全除去溶劑之前，快速加入得到的3-{8-(對(duì)-甲苯磺?；?-2，13-雙(甲氧基甲基氧基)-13-[四氫-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(1毫克)的THF(150ul)溶液。將管瓶在65℃下加熱15分鐘。冷卻之后，加入甲硫醚(100ul)，隨后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。將管瓶再次加熱至65℃，保持15分鐘，然后冷卻。將管瓶中的內(nèi)含物用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18 Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，形成所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例44a.5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-羥基十三基-12-炔-1-基)苯 將5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(2.12g，10mmol，Hansen，C.A.；Dean，A.B.；Draths，K.M.；Frost，J.W.J.Am.Chem.Soc.1999，121(15)，3799-3800)和四甲基乙二胺(TMEDA，2.96毫升，20mmol)的己烷(25毫升)溶液在0℃下冰浴中冷卻，同時(shí)滴加正丁基鋰溶液(2.0M，在己烷中，5mL)。將該黃色反應(yīng)混合物攪拌三十分鐘，然后用THF(20毫升)稀釋。加入12-十三炔醛(tridecynal)(4.27克，22mmol，J.Org.Chem.2001，66(14)，4766-4770)的THF(10毫升)溶液，并將該混合物攪拌兩小時(shí)。通過(guò)加入飽和NH4Cl水溶液(20毫升)將反應(yīng)猝滅。加入水(30mL)，分離水相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，形成所需要的產(chǎn)物。
4b.5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基十三碳-12-炔-1-基)苯 將咪唑(1.36g，20mmol)和5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-羥基十三碳-12-炔-1-基)苯(6.10克，15mmol)溶于DMF(20毫升)中，并在室溫下攪拌，同時(shí)加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯固體(2.42g，16mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)，并傾倒入水(50mL)中。分離水相，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
4c.6-{14-甲氧基甲基氧基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯 在-78℃，將5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基十三碳-12-炔-1-基)苯(4.06克，10mmol)的THF(15毫升)溶液攪拌，同時(shí)加入正丁基鋰溶液(2.0M，在己烷中，4.95毫升)。在-78℃攪拌混合物十分鐘，加入三氟化硼合乙醚(9.9mmol，1.25mL)。在-78℃再攪拌三十分鐘之后，加入5-甲?；?八氫-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)-[2.2′]-雙呋喃(1.35克，3.5mmol)的THF(8毫升)溶液。將得到的溶液在-78℃下攪拌四小時(shí)，然后傾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3×100mL)提取混合物，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到6-{14-羥基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)-[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯油。
在室溫下，將該油(1.81g，2mmol)的二異丙基乙胺(6mL)溶液用氯甲基甲基醚(201mg，2.5mmol)處理。攪拌兩小時(shí)后，將混合物真空濃縮，并將殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物油。
4d.5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[對(duì)-甲苯磺?；鵠-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌 將6-{14-甲氧基甲基氧基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(95毫克，0.10mmol)和對(duì)-甲苯磺酰肼(1.86克，10mmol)的二甲氧基乙烷(15毫升)溶液回流加熱，同時(shí)用三個(gè)小時(shí)加入NaOAc(984毫克12mmol)水(10毫升)溶液。將混合物冷卻到室溫，傾倒在水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2×30mL)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。
將殘余物溶于THF(5mL)中，并加入TBAF(1.0M，在THF中，120uL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并濃縮。將殘余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之間分配。分離水相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取，并將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮，得到6-{14-甲氧基甲基氧基-2-羥基-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯。
在0℃，將6-{14-甲氧基甲基氧基-2-羥基-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(42毫克，0.05mmol)和吡啶-2，6-二羧酸(83.5毫克，0.5mmol)的乙腈(6毫升)溶液攪拌，同時(shí)滴加硝酸高鈰銨(CAN，180毫克，0.33mmol)的乙腈/水(1∶1，5毫升)溶液。將混合物在0℃攪拌五小時(shí)，通過(guò)加入CHCl3/異丙醇(1∶1，10mL)、隨后加入水(10mL)來(lái)猝滅。分離各層，并將水相用CHCl3/異丙醇(1∶1，3×30毫升)提取。將合并的有機(jī)級(jí)分濃縮，并通過(guò)急驟色譜法(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)純化殘余物，得到黃色固體5-{14-甲氧基甲基氧基-2-羥基-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌。
將5-{14-甲氧基甲基氧基-2-羥基-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌(84毫克，0.1mmol)溶于吡啶(1.0毫升)中，并加入對(duì)-甲苯磺酰氯(28.5毫克，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(2×5mL)提取，將合并的有機(jī)級(jí)分洗滌(1×水)，干燥(飽和NaCl水溶液，硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。利用色譜(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，經(jīng)過(guò)230-400目硅膠)，得到所需要的產(chǎn)物。
4e.5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[18F]氟-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌。
將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在完全除去溶劑之前，快速加入5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[對(duì)-甲苯磺?；鵠-13-[八氫-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-雙呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌(1毫克)的THF(150ul)溶液。將管瓶在65℃下加熱15分鐘。冷卻之后，加入甲硫醚(100ul)，隨后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。將管瓶再次加熱至65℃，保持15分鐘，然后冷卻。將管瓶中的內(nèi)含物用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例55a.琥珀酸4-(4-氧代丁酸甲酯)芐基酯甲酯
將苯甲醇(20g，0.185摩爾)加入到裝有二氯甲烷(50ml)的100毫升圓底燒瓶中。將燒瓶冷卻至0℃。然后將氯化鋁(1.85摩爾)和3-氯代羰基丙?；谆?0.37mol)加入到上述燒瓶中。攪拌混合物3小時(shí)，而后慢慢地將水加入到燒瓶中。將內(nèi)含物傾倒在分液漏斗中，并分離各層。用二氯甲烷提取水層，合并有機(jī)層，并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗品殘余物，其可以直接在下一步使用。
5b.4-[4-(羥甲基)-苯基]-4-氧代-丁酸甲酯 在50毫升圓底燒瓶中，將琥珀酸4-(4-氧代丁酸甲酯)芐基酯甲酯(15g，44.6mmol)溶于甲醇中。然后將鈉加入到上述溶液中，直至pH值是9。攪拌溶液2小時(shí)，而后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇，將粗品殘余物承載在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，而后干燥并過(guò)濾。真空除去有機(jī)溶劑，并將如此獲得的粗品通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，獲得所需要的產(chǎn)物。
5c.4-[4-(羥甲基)-苯基]-丁酸甲酯 將4-[4-(羥甲基)-苯基]-4-氧代-丁酸甲酯(8g，36mmol)溶于甲醇中。加入Pd/C(0.8g，10％wt，折干計(jì)算)。然后用橡膠隔片密封燒瓶，并將充滿H2氣體的氣球施加于其上。然后將該非均勻混合物攪拌4小時(shí)，而后除去氣球和塞子，并使氫氣逸散。然后通過(guò)硅藻土(Celite)墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將如此獲得的濾液真空濃縮，形成所需要的產(chǎn)物。
5d.2-硫基(thio)-3-甲基苯并吡喃-4-酮 C10H8O2S精確質(zhì)量192.02向裝有叔丁醇鉀(0.599mmol)的250毫升圓底燒瓶中滴加1-(2-羥基-苯基)-丙-1-酮(30g，0.199mol mmol)和二硫化碳(0.24mmol)的75毫升甲苯溶液，同時(shí)冷卻，以保持溫度在15-22℃之間。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，而后將其傾倒入水(250mL)中。分離水層，用二氯甲烷洗滌，用乙酸酸化，直至pH值是5。將其再次攪拌2小時(shí)，而后將水層傾倒入分液漏斗中，用二氯甲烷(3×30mL)提取。然后用飽和碳酸氫鈉溶液、而后水洗滌有機(jī)層。然后用鹽水、而后用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾。將除去有機(jī)溶劑之后獲得的粗品通過(guò)急驟色譜法(醚∶己烷)純化，得到純的2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮。
5e.2-(4-(丁酸甲基酯)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮 將三苯基膦(33.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(3.6mmol)裝入50毫升圓底燒瓶中。然后將THF(30ml)加入到燒瓶中，并將燒瓶冷卻至0℃。將上述混合物攪拌30分鐘，而后以一批的形式加入2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(22.4mmol)和4-[4-(羥甲基)-苯基]-丁酸甲酯(7g，33.6mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌24小時(shí)。然后加入5％NaHCO3(10ml)，并將混合物傾倒在分液漏斗中。然后用乙酸乙酯(2×25毫升)提取水層，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，而后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，得到上述產(chǎn)物。
5f.2-(4-(4-羥基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮 將氫化鋰鋁(33.2mmol)加入到50毫升圓底燒瓶中，并將乙醚(25毫升)加入到其中，冷卻燒瓶至0℃。將溶于乙醚中的2-(4-(丁酸甲基酯)苯基甲基)硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(7.5g，22.15mmol)通過(guò)壓力平衡加料漏斗慢慢地加入到上述燒瓶中。攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，而后順序向其中加入水(1.25mL)、15％NaOH(1.25mL)和水(3.7mL)。將其攪拌20分鐘，而后過(guò)濾內(nèi)含物。用水和鹽水洗滌濾液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到殘余物，將殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙醚∶己烷)純化，得到上述產(chǎn)物。
5g.2-(4-(4-甲苯磺?；趸』?苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮 將2-(4-(4-羥基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(6.0克，16.9mmol)加入到50毫升圓底燒瓶中，并向其中加入吡啶(15毫升)。然后以一批的形式加入甲苯磺酰氯(25.4mmol)，攪拌該混合物8小時(shí)，而后向其中加入水和乙酸乙酯。將內(nèi)含物傾倒在分液漏斗中，并分離各層。將有機(jī)層用5％CuSO4(2×10mL)而后用水和鹽水洗滌。然后將其用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，得到產(chǎn)物。
5h.2-(4-(4-氟丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮 在25毫升圓底燒瓶中，將2-(4-(4-甲苯磺?；趸』?苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(7.5g，14.7mmol)溶于THF中。然后將氟化四丁銨(14.7mmol)溶液(1M，在THF中)加入到其中，并將所得溶液加熱至回流，保持2小時(shí)。將內(nèi)含物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化。
5i.2-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮 將含水18F(16mCi，0.1毫升)加入到含有5μl氫氧化四丁銨(40％wt水溶液)的真空采血管中。在氮?dú)夥諊?，?00℃的油浴中，將混合物濃縮，加入250μL乙腈，并也將其在氮?dú)夥諊聺饪s。重復(fù)該過(guò)程兩次，而后將100μL乙腈加入到其中，并對(duì)內(nèi)含物進(jìn)行抽真空。在干燥點(diǎn)之前加入THF，而后加入5毫克的2-(4-(4-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮。然后在70℃的油浴中將混合物加熱30分鐘。然后將其用水稀釋，施加到C18 Sep-Pak上，用水沖洗，用乙腈洗脫，得到上述化合物。
實(shí)施例66a.2-乙硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮的合成 向含有2-硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(10g，52mmol)的圓底燒瓶中加入DMF。然后將碘乙烷(62.4mmol)和碳酸鉀(62.4mmol)加入該燒瓶中，并攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后向其中加入水，并將其傾倒在分液漏斗中。然后將水層用乙酸乙酯(2×25ml)提取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將濃縮有機(jī)層之后獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙醚∶己烷)純化，形成所需要的產(chǎn)物。
6b.2-乙基亞磺?；?3-羥甲基苯并吡喃-4-酮 向50毫升圓底燒瓶中加入二氧化硒(13.6mmol)和90％叔丁基氫過(guò)氧化物(54.5mmol)。然后向其中加入二氯甲烷(25毫升)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將2-乙硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(6g，27.2mmol)加入到燒瓶中，并攪拌反應(yīng)混合物10小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二氯甲烷，并將乙醚加入到殘余物中。將有機(jī)相用10％KOH洗滌，并用鹽水洗滌一次。再次除去溶劑，并將冷乙酸和甲硫醚加入到燒瓶中。攪拌內(nèi)含物幾個(gè)小時(shí)，而后將20％K2CO3加入到燒瓶中。將水相用乙酸乙酯提取，用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。將濃縮之后獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙醚∶己烷)純化。
6c.2-乙基亞磺酰基-3-((2-四氫吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮 向在25毫升圓底燒瓶中的溶于二氯甲烷(20毫升)中的2-乙基亞磺?；?3-羥甲基苯并吡喃-4-酮(5g，19.8mmol)中加入二氫吡喃(29.7mmol)和甲苯磺酸(0.99摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，而后將其傾倒入分液漏斗中，加入水。然后加入乙酸乙酯，并分離各層。將有機(jī)層用水(3×10)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液真空濃縮，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙醚∶己烷)純化，得到上述產(chǎn)物。
6d.2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-((2-四氫吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮 向25ml圓底燒瓶中加入2-乙基亞磺酰基-3-((2-四氫吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮(5g，14.87mmol)。然后向其中加入乙腈，而后加入4-叔丁基芐硫醇(74.3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10小時(shí)，而后真空除去溶劑。將獲得的粗品殘余物通過(guò)硅膠色譜(乙酸乙酯∶己烷)純化，獲得產(chǎn)物。
6e.2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-羥甲基苯并吡喃-4-酮
在50毫升圓底燒瓶中，將2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-((2-四氫吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮(5.5g，12.55mmol)溶于四氫呋喃中。然后加入乙酸和水，使THF∶乙酸∶水的比例是4∶2∶1(28mL)。將燒瓶升溫至45℃，并攪拌混合物3小時(shí)。冷卻燒瓶之后，將內(nèi)含物傾倒在分液漏斗中，并用乙酸乙酯提取水層。然后將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液真空濃縮，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，得到上述產(chǎn)物。
6f.2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-甲苯磺?；趸谆讲⑦拎?4-酮 向25ml圓底燒瓶中加入2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-羥甲基苯并吡喃-4-酮(3g，8.47mmol)，并將其溶于二氯甲烷(10毫升)。然后將甲苯磺酰氯(12.7mmol)和三乙胺(12.7mmol)加入到其中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后真空除去溶劑，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，獲得上述產(chǎn)物。
6g.2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-氟甲基苯并吡喃-4-酮
將2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-甲苯磺?；趸谆讲⑦拎?4-酮(3g，5.9mmol)加入到15毫升圓底燒瓶中，并將氟化四丁銨溶液(5.9mmol；1M，在THF中)加入到其中。將溶液加熱至回流保持3小時(shí)，而后除去所有的揮發(fā)物，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化。
6h.2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-[18F]-氟甲基苯并吡喃-4-酮 將含水18F(16mCi，0.1毫升)加入到含有5μl氫氧化四丁銨(40％wt水溶液)的真空采血管中。在氮?dú)夥諊拢?00℃的油浴中，將混合物濃縮，加入250μL乙腈，并也將其在氮?dú)夥諊聺饪s。重復(fù)該過(guò)程兩次，而后將100μL乙腈加入到其中，并對(duì)內(nèi)含物進(jìn)行抽真空。在完全干燥之前，加入THF，而后加入5毫克的2-(4-叔丁基芐基)硫基-3-甲苯磺?；趸谆讲⑦拎?4-酮。然后在70℃的油浴中將混合物加熱30分鐘。然后將其用水稀釋，施加到C18 Sep-Pak上，用水沖洗，用乙腈洗脫，得到上述化合物。
實(shí)施例77a.2′-叔丁氧基-6′-羥基苯基·乙基甲酮 向100ml圓底燒瓶中加入2′，6′-二羥基苯基·乙基甲酮(25g，0.15摩爾)，然后向其中加入二氯甲烷(50mL)。然后將其冷卻至-75℃，而后加入2.6毫升H3PO4，而后加入6.22毫升三氟化硼合乙醚，然后加入異丁烯(125mL)。然后在-75℃將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，而后在室溫下過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒在2N氫氧化銨溶液(200ml)中，并用二氯甲烷提取。然后將有機(jī)層用水而后用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濃縮濾液之后獲得的粗品殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，得到上述產(chǎn)物。
7b.5-叔丁氧基-2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮 向裝有叔丁醇鉀(270mmol)的100毫升圓底燒瓶中滴加2′-叔丁氧基-6′-羥基苯基·乙基甲酮(20g，90mmol)和二硫化碳(99mmol)的50毫升甲苯溶液，同時(shí)冷卻，以保持溫度在15-22℃之間。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，而后將其傾倒入水(250mL)中。分離水層，用二氯甲烷洗滌，用乙酸酸化，直到pH值是5。將其再次攪拌2小時(shí)，而后將水層傾倒入分液漏斗中，用二氯甲烷(3×40mL)提取。然后用飽和碳酸氫鈉溶液、而后水洗滌有機(jī)層。然后用鹽水、而后用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾。將濃縮濾液之后獲得的粗品通過(guò)急驟色譜法純化，得到純的2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮。
7c.2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮 將三苯基膦(37.8mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(37.8mmol)裝入50毫升圓底燒瓶中。然后將THF(20mL)加入到燒瓶中，并將燒瓶冷卻至0℃。將上述混合物攪拌30分鐘，而后以一批的形式加入2-硫基-3-甲基5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮(10g，37.8mmol)和4-叔丁基苯甲醇(38mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌24小時(shí)。然后加入5％NaHCO3，并將混合物傾倒在分液漏斗中。然后用乙酸乙酯(2×25毫升)提取水層，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，而后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)急驟色譜法純化殘余物，得到上述產(chǎn)物。
7d.2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-羥基苯并吡喃-4-酮 向50毫升圓底燒瓶中加入2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮(10g，24.3mmol)。然后向其中加入無(wú)水三氟乙酸(15mL)，并在0℃攪拌該反應(yīng)混合物8小時(shí)。然后向燒瓶中加入二氯甲烷，并將混合物傾倒在分液漏斗中。然后將其用水而后用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。然后將濾液真空濃縮，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯∶己烷)純化，得到所需要的產(chǎn)物。
7e.2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-甲苯磺?；趸讲⑦拎?4-酮 在25毫升圓底燒瓶中，將2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-羥基苯并吡喃-4-酮(5g，14.1mmol)溶于吡啶中，并將對(duì)甲苯磺酰氯(15mmol)加入到其中。將反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)。然后向燒瓶中加入水，并將內(nèi)含物傾倒在分液漏斗中。加入乙酸乙酯，并分離各層。然后將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液真空濃縮，并將獲得的殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法(己烷∶乙酸乙酯)純化，得到上述產(chǎn)物。
7f.2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-氟苯并吡喃-4-酮 在15mL圓底燒瓶中，將2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-甲苯磺?；趸讲⑦拎?4-酮(200毫克，0.39mmol)溶于THF中，并將氟化鉀(0.39mmol)和Kryptofix(0.39mmol)加入到其中。將溶液加熱至回流保持3小時(shí)，而后冷卻至室溫。然后濃縮反應(yīng)混合物，并將獲得的粗品殘余物通過(guò)硅膠急驟色譜法純化，得到上述產(chǎn)物。
7g.2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-[18F]-氟苯并吡喃-4-酮 向含有在300mg18O水中100mCi18F的5毫升反應(yīng)管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸鉀、0.005mL水和0.95mL乙腈組成的1毫升溶液。將管瓶加熱，除去所有溶劑，并將干燥乙腈(1mL)加入到管瓶中。也通過(guò)蒸發(fā)將其除去。然后向其中加入在乙腈中的2-(4-叔丁基芐基巰基)-3-甲基-5-甲苯磺酰基氧基苯并吡喃-4-酮(5毫克)。將管瓶密封，并在100℃加熱30分鐘。將混合物用二氯甲烷稀釋，并通過(guò)Sep-Pak，用四氫呋喃洗脫。將溶劑蒸發(fā)，得到所需要的化合物。
實(shí)施例88a.2-溴-1-(2，2-二甲基-苯并吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮 向1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(37克，0.1mol，Chemistry and Biology 2000，7，979)的四氯化碳(300毫升)溶液中以獲得反應(yīng)混合物的連續(xù)變色的速率加入溴(16.0g，0.1摩爾)。加入完成之后(約10分鐘)，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，獲得2-溴-1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
8b.2-[18F]氟-1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮 向含有在300mg18O水中50mCi18F的5毫升反應(yīng)管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸鉀、0.005mL水和0.95mL乙腈組成的1毫升溶液。將管瓶加熱，除去所有溶劑，并將干燥乙腈(1ml)再次加入到管瓶中，再次在真空中將其除去。然后將在乙腈中的三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-錫烷(5毫克)加入到管瓶中。將管瓶密封，并加熱30分鐘，至100℃。將混合物用二氯甲烷稀釋，并通過(guò)Sep-Pak，用THF洗脫。濃縮濾液，獲得2-[18F]氟-1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮。
實(shí)施例99a.1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮 將溶于THF(3毫升)中的1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(184.1毫克，0.5mmol)滴加到攪拌的冷NaHMDS(0.6mL，1.0M，在THF中)THF(3mL)溶液中。將得到的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，而后滴加在THF(3mL)中的(+/-)-樟腦基-磺?；蹼s氮雜環(huán)丙烷(187mg，0.75mmol)。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4I(含水)溶液(3mL)淬滅，并用乙醚稀釋。將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將水層用乙醚提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。使用硅膠色譜純化粗品1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮。
9b.甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯 向1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(28毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)攪拌溶液中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47μl，0.080mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。使用硅膠色譜純化粗品。
9c.1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-[18F]氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮 將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在全部除去溶劑之前，加入THF(150ul)，不將管瓶壓緊，以一份加入甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(2毫克)。將管瓶重新封蓋，并在65℃加熱30分鐘。冷卻之后，將管瓶用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例1010a.6-[2-碘代-1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃 將二碘代甲烷(26.88g，0.1摩爾)和三苯基膦(26.23克0.1摩爾)溶解在乙醚中，在室溫下攪拌24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集得到的內(nèi)鹽，并真空干燥。將內(nèi)鹽溶于THF(100mL)中，并冷卻至-78℃。將N-六甲基二硅胺化鈉(N-sodium hexamethyldisilazide)(18.34g，0.1mol)滴加到攪拌的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物另外攪拌30分鐘。將溶于THF(50mL)中的酮(36.82g，0.1mol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)升溫至0℃。2小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。將水層用乙醚提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)色譜純化。
10b.三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-錫烷 向6-[2-碘代-1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(974毫克，1.98mmol)的1，4-二烷(9毫升)溶液中加入三正丁基乙烯基-錫烷(650毫克，2.05mmol)、LiCl(252毫克，594mmol)、Pd(PPh3)4(46毫克，0.04mmol)和幾粒2，6-二-叔丁基-4-甲基酚晶體。將得到的懸浮液加熱至回流保持4小時(shí)，冷卻至室溫，并用吡啶(1mL)和氟化吡啶(2mL，1.4M溶液，在THF中，2.8mmol)處理。在室溫下攪拌得到的混合物16小時(shí)，而后用乙醚稀釋，通過(guò)小的硅藻土(Celite)墊過(guò)濾。將濾液用水、10％HCl、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。
10c.6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃 向含有在300mg18O水中50mCi18F的5毫升反應(yīng)管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸鉀、0.005mL水和0.95mL乙腈組成的1毫升溶液。將管瓶加熱，除去所有溶劑，并將干燥乙腈(1ml)再次加入到管瓶中，再次在真空中將其除去。然后將在乙腈中的三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-錫烷(5毫克)加入到管瓶中。將管瓶密封，并加熱30分鐘，至100℃。將混合物用二氯甲烷稀釋，并通過(guò)Sep-Pak，用THF洗脫。濃縮濾液，獲得6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃。
實(shí)施例1111a.4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-羧酸 將6-溴-2，2-二甲基-色原烷醇-4-醇(2.42克，10mmol，Buckle，D.R.等人，J.Med.Chem.1990，33，3028)的無(wú)水THF(50毫升)溶液冷卻至-78℃。將正丁基鋰(2.5M，在己烷中，9.0毫升，22.6mmol)滴加到該攪拌反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在-78℃繼續(xù)攪拌另外的15分鐘。將氣態(tài)二氧化碳鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物，并使溫度升高至25℃。12小時(shí)之后，通過(guò)減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物，并將粗品承載在水中。用1N HCl酸化水層，并用乙醚提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。
11b.4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯
將(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(1.98克，10mmol)和二甲基氨基吡啶(1.47克，12mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(50毫升)中。將溶液冷卻至0℃。將溶于二氯甲烷(50毫升)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(4.31克，15mmol)滴加入。將反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌另外的2小時(shí)，然后使其至室溫。12小時(shí)后，用飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)混合物。將水層用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。使用硅膠色譜純化粗品4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基芐基酯。
11c.2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯 向4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基芐基酯(29.4毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)攪拌溶液中加入TsCl(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47ul，0.080mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。使用硅膠色譜純化粗品，得到2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯。
11d.4-[18F]氟-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯 將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在全部除去溶劑之前，加入THF(150ul)，不將管瓶壓緊，以一份加入2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氫吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯(2毫克)。將管瓶重新封蓋，并在65℃加熱30分鐘。冷卻之后，將管瓶用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18 Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例128-[18F]氟-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯的合成 將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在全部除去溶劑之前，加入THF(150ul)，不將管瓶壓緊，以一份加入先前通過(guò)Chemistry and Biology2000，7，979制備的2，2-二甲基-8-硝基-2H-苯并吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-芐基酯(2毫克)。將管瓶重新封蓋，并在65℃加熱30分鐘。冷卻至室溫之后，將管瓶用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18 Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例1313a.(4-羥基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
在-78℃，將在THF(25ml)中的三甲基甲硅烷基氯(4.52克，14mmol)和在THF(25毫升)中的(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2.03g，8mmol)依次加入到二異丙基氨基鋰(由二異丙基胺(8.8mmol)和正丁基鋰(1.6N，在己烷中，5.5毫升)制備)的THF(25毫升)溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。將一份N-氯代琥珀酰亞胺(1.12g，8.4mmol)加入到攪拌溶液中。用3小時(shí)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，在0℃攪拌30分鐘，而后用水稀釋。將水層用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化。
13b.4-羥基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯 向溶于DMF(20毫升)的4-巰基-酚(1.26克，10mmol)、K2CO3(4.14克，30mmol)和四丁基碘化銨(0.74克，2mmol)的溶液中滴加在DMF(10毫升)中的4-氯-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2.88克，10mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。12小時(shí)后，用3％HCl(含水)淬滅反應(yīng)混合物。將水層用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化。
13c.4-[2-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-酚
將溶于THF(30毫升)中的4-羥基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(4.8克，12.7mmol)快速加入到冷卻的(0℃)氫化鋰鋁(3.15克，12.7mmol)的THF(32.7毫升)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。1.5小時(shí)后，用2.5N HCl和淬滅反應(yīng)混合物。將水層用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化。
13d.2-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基-苯基硫烷基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇 將3-氯-3-甲基-1-丁炔(1.72克，16.8mmol)加入到4-[2-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-酚(2.83克，8.41mmol)、碳酸鉀(2.35克，16.82mmol)、碘化鉀(2.37克，14.23mmol)和碘化銅(33毫克，0.17mmol)在干燥DMF(10毫升)的混合物中。然后將反應(yīng)混合物加熱到70℃。4小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物再溶解在二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。將粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化。
13e.2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇
將N，N-二乙基苯胺(9.53毫升)加熱至185℃。滴加2-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基-苯基硫烷基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇(16.11克，0.04摩爾)。然后將反應(yīng)混合物加熱到195℃。1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用己烷稀釋。用5％HCl提取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
13f.甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯 向2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇(29.3毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)攪拌溶液中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47ul，0.080mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。使用硅膠色譜純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物。
13g.6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
將氫氧化四丁銨(5uL，40％w/v水溶液)裝入10毫升的、帶有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中，并加入18F-水溶液(10mCi，200uL)。將得到的混合物在100℃、在氮?dú)饬飨抡舾?。通過(guò)重復(fù)加入和蒸發(fā)乙腈(3×200uL)，將殘余物進(jìn)一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在沒(méi)有加熱的真空中濃縮。在全部除去溶劑之前，加入THF(150ul)，不將管瓶壓緊，以一份加入2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(2毫克)。將管瓶重新封蓋，并在65℃加熱30分鐘。冷卻之后，將管瓶用水(4mL)稀釋，并通過(guò)硅膠柱體(預(yù)載Waters Light C-18 Sep-Pak)，以負(fù)載樣品。將柱體用水沖洗，并用乙腈(2毫升)洗脫。蒸發(fā)乙腈，并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例14實(shí)施例14a4-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯的合成 向4-溴苯甲酸甲酯(13.4克，0.62mmol)的二乙基胺(200毫升)攪拌溶液中加入氯化鈀(0.55克，3.06mmol)和三苯基膦(0.16克，0.62mmol)。將溶液脫氣，并加入碘化銅(0.12克，0.62mmol)和3-丁炔-1-醇(4.34克，62mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)了兩天后，加入另外的0.5mol％氯化鈀、1.0mol％三苯基膦和12mol％3-丁炔-1-醇。根據(jù)LCMS，一旦反應(yīng)完成，濃縮反應(yīng)混合物，并將粗品承載在硅膠和乙酸乙酯的漿液中。除去有機(jī)溶劑，并將剩余干燥硅膠裝在多孔玻璃漏斗中。用己烷∶乙酸乙酯混合物(1∶4)進(jìn)行徹底的洗滌，而后用乙酸乙酯(100％)洗滌，得到所需要的4-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯(11.9g，0.58mmol)作為所需要的產(chǎn)物(94％產(chǎn)率)。
1H(CDCl3，600MHz)δ7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，3.9(s，3H)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.71(2H，t，J＝6.0Hz).
實(shí)施例14b4-(4-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯的合成 向4-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯(6.29克，0.031摩爾)的乙醇(60毫升)攪拌溶液中加入鈀/碳(5克，10％，在碳上)，并將反應(yīng)混合物在50psi氫化。20小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，除去催化劑，濃縮濾液，得到4-(4-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯(5.67g，0.027mol)作為所需要的產(chǎn)物(89％產(chǎn)率)。
1H(CDCl3，600MHz)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，3.89(s，3H)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)，2.65(2H，J＝7.8Hz，1.71(2H，m)，1.58(2H，m).
實(shí)施例14c4-(4-羥甲基-苯基)-丁-1-醇的合成 向4-(4-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯(2.24克，0.01摩爾)的THF(100毫升)攪拌溶液中滴加氫化鋰鋁溶液(8.0毫升，1M，在THF中)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。6小時(shí)后，用水淬滅反應(yīng)混合物。將水層用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥所有的合并有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，得到4-(4-羥甲基-苯基)-丁-1-醇黃色油(1.90克，0.01摩爾，98％產(chǎn)率)。
1H(CDCl3，600MHz)δ7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，4.60(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，1.67(2H，m)，1.56(2H，m)；13C(CDCl3，150MHz)δ141.7，138.5，128.5，127.0，65.0，62.5，35.2，32.1，27.5.
實(shí)施例14d4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯的合成 向4-(4-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯(300毫克，1.44mmol)的DMF(4毫升)溶液中加入咪唑(147毫克，2.16mmol)，而后加入TBDMS-Cl(324毫克，2.16mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，并通過(guò)TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)監(jiān)測(cè)。原料耗盡之后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用水(3x)和飽和碳酸氫鈉(1x)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，獲得黃色油(360mg，77％產(chǎn)率)。該粗品油不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
實(shí)施例14d{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇的合成 向4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(0.80克，2.48摩爾)的THF(5.5毫升)攪拌冷卻(0℃)溶液中滴加氫化鋰鋁溶液(4.96毫升，1M，在THF中)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。2小時(shí)后，用水淬滅反應(yīng)混合物。將水層用乙酸乙酯提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生黃色油。使用硅膠色譜(1∶2乙酸乙酯∶己烷)純化粗品，得到{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇(0.65克，2.21摩爾，89％產(chǎn)率)。
實(shí)施例14e2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成
向溶于無(wú)水THF(80毫升)中的2-巰基-苯并吡喃-4-酮(1.52克，7.90mmol)和4-(4-羥甲基-苯基)-丁-1-醇(1.90克，9.90mmol)溶液中加入固體PPh3(3.11克，11.90mmol)和DIAD(2.30毫升，11.90mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜(1∶1戊烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(1.29克，3.64mmol)，中等產(chǎn)率(46％)。
1H(CDCl3，600MHz)δ8.18(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.6，7.2，1.7Hz)，7.31(2H，t，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，4.36(2H，s)，3.62(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.00(3H，s)，1.67(2H，m)，1.56(2H，m)；13C(CDCl3，150MHz)δ174.9，161.3，156.0，141.5，133.2，132.3，128.3，128.2，125.7，124.5，122.2，117.2，116.3，62.3，34.7，31.8，29.2，26.9，10.1.；HRMS C21H22O3S的計(jì)算值355.1363，測(cè)定值355.1364實(shí)施例14f甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯的合成
向溶于無(wú)水二氯甲烷(8.0毫升)的2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(300毫克，0.85mmol)溶液中加入TsCl(194毫克，1.01mmol)、DMAP(124毫克，1.01mmol)和TEA(0.213毫升，1.52mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜(1∶1戊烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯(280毫克，0.55mmol)，中等產(chǎn)率(65％)。
1H(CDCl3，600MHz)δ8.18(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz).7.62(1H，m)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，4.37(2H，s)，4.02(2H，t，J＝5.8z)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.05(3H，s)，1.65(4H，m)；13C(CDCl3，150MHz)δ175.5，162.2，156.7，144.9，141.5，134.1，133.4，133.0，130.0，129.1，129.0，128.1，126.5 125.3，122.9，117.5，117.0，70.5，35.3，34.9，28.6，27.2，21.8，10.8.；HRMS C28H28O5S2的計(jì)算值509.1450，測(cè)定值509.1441實(shí)施例14g2-[4-(4-氟-丁基)-芐基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 向甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯(10毫克，0.020mmol)的無(wú)水乙腈(0.2毫升)溶液在加入KF(2.28毫克，0.04mmol)和Kryptofix(14.8毫克，0.04mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃。25分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用反相色譜(Luna，10u，C18，250×21.2mm 10微米，20％水-在水中90％乙腈，在兩個(gè)移動(dòng)相中，采用0.1％TFA作為改性劑)純化粗品，得到2-[4-(4-氟-丁基)-芐基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(3.3毫克，0.01mmol)，中等產(chǎn)率(46％)。
19F(CDCl3，564MHz)δ-218.67(1F，m).1H(CDCl3，600MHz)δ8.18(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.60(1H，m)，7.36(2H，m)，7.31(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，4.47(1H，m)，4.39(1H，m)，4.36(2H，s)，2.63(2H，t，J＝6.6Hz)，2.03(3H，s)，1.69(4H，m)；13C(CDCl3，150MHz)δ175.3，162.0，156.5，141.7，133.8，132.7，128.8，126.2125.2，122.6，117.3，116.8，84.4(83.3)，35.1，35.0，29.9(29.8)，26.9，10.5.
實(shí)施例152-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 將固體NaH(37毫克，1.5mmol)放置在反應(yīng)燒瓶中，并在冰浴中冷卻至0℃。將4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇(377毫克，1.28mmol)的干燥DMF(23毫升)溶液滴加到反應(yīng)燒瓶中，同時(shí)攪拌。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌另外的1小時(shí)。將溶于干燥DMF(20毫升)中的2-甲磺?；?3-甲基-苯并吡喃-4-酮(0.92克，3.84mmol)溶液滴加到該攪拌反應(yīng)混合物中。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。根據(jù)TLC判斷，一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水淬滅。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜(1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到2-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(258毫克，0.73毫克，49％)。HRMS C27H36O4Si的計(jì)算值453.2455，測(cè)定值453.2457。
實(shí)施例15b2-[4-(4-羥基-丁基)-芐氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 向溶于無(wú)水THF(5毫升)的2-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(258毫克，0.57mmol)溶液中滴加TBAF溶液(1.0M溶液，在THF中，1.15毫升，1.15mmol)。加入完畢后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，而后用水淬滅。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜(1∶2己烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到2-[4-(4-羥基-丁基)-芐氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(101毫克，0.30mmol)，中等產(chǎn)率(52％)。HRMS C21H22O4的計(jì)算值339.1590，測(cè)定值339.1591。
實(shí)施例15c甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯的合成 向溶于無(wú)水二氯甲烷(3.0毫升)中的2-[4-(4-羥基-丁基)-芐氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(101毫克，0.30mmol)溶液中加入TsCl(68毫克，0.36mmol)、DMAP(55毫克，0.45mmol)和TEA(0.050毫升，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯(75.2毫克，0.15mmol)，中等產(chǎn)率(51％)。
1H(CDCl3，600MHz)δ8.21(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz).7.60(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(2H，d，J＝7.9Hz)，5.43(2H，s)，4.04(2H，t，J＝5.9Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，1.99(3H，s)，1.68(4H，m)；)；13C(CDCl3，150MHz)δ178.2，161.8，152.2，144.2，141.9，132.7，132.2，131.9，129.3，128.3，127.7，127.4，125.6，127.7，122.1，116.1，70.1，69.8，34.3，27.9，26.5，21.1，6.7.
HRMS C28H28O6S計(jì)算值545.1498，測(cè)定值515.1493。
實(shí)施例15d2-[4-(4-氟-丁基)-芐氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 向甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯(20毫克，0.04mmol)的無(wú)水乙腈(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用反相色譜(Luna，10u，C18，250×21.2mm 10微米，30％水-在水中90％乙腈，在兩個(gè)移動(dòng)相中，采用0.1％TFA作為改性劑)純化粗品，得到2-[4-(4-氟-丁基)-芐氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(6.8毫克，0.02mmol)，低產(chǎn)率(13.6％)。19F(CDCl3，564MHz)δ-218.72(1F，m).HRMS C21H21FO3計(jì)算值341.1547，測(cè)定值341.1547。1H(CDCl3，600MHz)δ8.21(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.60(1H，m)，7.39(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，5.44(2H，s)，4.50(1H，m)，4.41(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，1.99(3H，s)，1.75(4H，m).
實(shí)施例16實(shí)施例16a2-(4碘代-芐基)-異吲哚-1，3-二酮的合成 向4-碘代-芐基溴(9.04克，30.4mmol)的DMF(316毫升)溶液中加入苯鄰二甲酰亞胺(4.47克，30.4mmol)和碳酸銫(14.86克，45.6mmol)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物用水淬滅。從猝滅的反應(yīng)混合物中沉淀出產(chǎn)物，濾出，用水洗滌，收集到白色固體(9.5克，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，4.77(s，2H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.1，138.0，136.2，134.3，132.2，130.8，123.6，93.7，41.3.
實(shí)施例16b2-[4-(4-羥基-丁-1-炔基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮的合成
向2-(4碘代-芐基)-異吲哚-1，3-二酮(2.0克，5.51mmol)、三苯基膦(14.4毫克，0.055mmol)和氯化鈀(5毫克，0.028mmol)的DEA(20毫升)漿液中加入DMF(4毫升)和碘化銅(11毫克，0.055mmol)，而后加入3-丁炔-1-醇(417μL，5.51mmol)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)急驟柱色譜(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到黃色固體產(chǎn)物(0.76g，45％產(chǎn)率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.76(m，2H)，7.36(s，4H)，4.83(s，2H)，3.80(q，2H，J＝6.3Hz)，2.68(t，2H，J＝6.2Hz)，1.80(t，1H，J＝6.4Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.5，135.5，133.6，131.5，131.4，128.0，122.9，122.5，86.3，81.5，60.6，40.8，23.3.
實(shí)施例16c2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮的合成 向2-[4-(4-羥基-丁-1-炔基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮(2.0克，6.55mmol)的乙醇/乙酸乙酯(3∶1，163毫升)溶液中加入鈀/碳(10wt％，1.04克)。在50psi的氫氣下，將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)1H NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)，看到向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。當(dāng)完成時(shí)，通過(guò)硅藻土(Celite)過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌，濃縮，獲得產(chǎn)物黃色油(1.88g，93％產(chǎn)率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.81(2H，m)，7.67(m，2H)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，4.79(s，2H)，3.69(q，3H，J＝7.0Hz)，3.60(t，2H，J＝6.5Hz)，2.58(t，2H，J＝7.4Hz)，1.64(m，2H)，1.55(m2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)168.3，142.2，134.1，134.0，132.3，128.8，128.8，123.5，62.9，41.5，35.4，32.4，27.6.
實(shí)施例16d2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 將2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮(964毫克，3.12mmol)和肼(215μL，6.86mmol)的正丁醇(59毫升)溶液在回流下放置1小時(shí)。當(dāng)冷卻至室溫時(shí)，形成沉淀，將其濾出并用正丁醇洗滌。然后濃縮濾液，獲得產(chǎn)物黃色固體，其不用任何更進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝7.22(d，2H，J ＝7.8Hz)，7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，3.69(s，2H)，3.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56(m，2H)，1.41(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)168.3，142.2，134.1，134.0，132.3，128.8，128.8，123.5，62.9，41.5，35.4，32.4，27.6.
向2-甲亞磺?；?3-甲基-苯并吡喃-4-酮(0.35克，1.78mmol)的乙腈(37毫升)溶液中加入4-(4-氨甲基-苯基)-丁-1-醇(0.47克，2.13mmol)和DMF(18毫升)。在N2氛圍下，將反應(yīng)在50℃油浴中攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物冷至室溫，濃縮，獲得油。通過(guò)急驟柱色譜(100％乙酸乙酯)將油純化，得到所需要的白色固體產(chǎn)物(120mg，20％產(chǎn)率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝7.9Hz)，4.82(bt，1H，J＝5.9Hz)，4.66(d，2H，J＝5.6Hz)，3.68(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.97(s，3H)， 1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.24(bt，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.0，160.3，152.2，141.4，135.5，130.7，128.2，126.9，125.0，123.g，122.3，115.8，92.7，61.5，44.6，34.8，31.8，27.2，7.3.
實(shí)施例16e甲苯-4-磺酸4-{4-[(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氨基)-甲基]-苯基}-丁基酯的合成 在0℃冰浴中，向2-[4-(4-羥基-丁基)-芐基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(100毫克，0.30mmol)的二氯甲烷(37毫升)溶液中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(68毫克，0.36mmol)、二甲基氨基吡啶(43.4毫克，0.36mmol)和三乙胺(62μl，0.44mmol)。在N2氛圍下，將反應(yīng)漿液攪拌過(guò)夜，慢慢地升溫至室溫過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)急驟柱色譜(3∶1→1∶1己烷∶乙酸乙酯→100％乙酸乙酯))純化，得到產(chǎn)物油(45mg，31％產(chǎn)率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H，J＝1.5and 7.9Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(m，1H)，7.32(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.0Hz)，4.90(t，1H，J＝5.1Hz)，4.64(d，2H，J＝5.6Hz)，4.02(t，2H，J＝5.9Hz)，2.57(t，2H，J＝7.3Hz)，2.43(s，3H)，1.96(s，3H)，1.65(m，4H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.9，160.2，152.8，144.7，141.5，135.4，133.1，131.4，129.8，128.9，127.9，127.7，125.9，124.6，122.8，116.2，93.4，70.3，45.5，34.7，28.4，27.1，21.6，7.6.
實(shí)施例16f2-[4-(4-氟-丁基)-芐基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 向甲苯-4-磺酸4-{4-[(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氨基)-甲基]-苯基}-丁基酯(24毫克，0.049mmol)的ACN(1.1毫升)溶液中加入K222(37毫克，0.098mmol)，而后加入KF(6毫克，0.098mmol)。在氮?dú)夥障?，?0℃油浴中攪拌反應(yīng)30分鐘，通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，并直接注入到制備HPLC柱色譜上(Luna，10u，C18，250×21.2mm 10微米，60％水-在水中90％乙腈，在兩個(gè)移動(dòng)相中，采用0.1％TFA作為改性劑)。收集所需要的級(jí)分，并中和至pH值7.6，然后凍干。將物料通過(guò)急驟柱色譜(3∶1己烷∶乙酸乙酯)重新純化，獲得所需要的產(chǎn)物固體(0.3mg，＜2％產(chǎn)率)。
1H NMR(600 MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ8.03(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，4H)，7.07(m，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，1H)，4.27(m，1H)，2.58(m，2H)，1.75(s，3H)，1.24(m，4H).
實(shí)施例17實(shí)施例17a3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮的合成 向含有2-巰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(2.26克，11.76mmol)和碳酸鉀(1.62克，11.76mmol)的丙酮(120毫升)溶液中加入碘代甲烷(807μL，12.93mmol)。將反應(yīng)在氮?dú)夥障?、在室溫下攪?6小時(shí)，而后濃縮，得到粗品油。將殘余物承載在水中，并用5％HCl調(diào)節(jié)至pH值7。將得到的水層用乙酸乙酯洗滌。然后將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，獲得所需要的產(chǎn)物黃色固體(1.95g，80％產(chǎn)率)，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝6.6Hz)，7.61(m，1H)，7.38(m，2H)，2.66(s，3H)，2.09(s，3H).
實(shí)施例17b2-甲亞磺?；?3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 在0℃，向含有3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮(1.95克，9.45mmol)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入mCPBA(2克，11.82mmol)。攪拌反應(yīng)2小時(shí)。原料耗盡之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用冷的5％碳酸鈉、水和飽和硫酸氫鈉洗滌得到的濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，獲得所需要的產(chǎn)物淺黃色固體(1.74g，83％產(chǎn)率)，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(m，1H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(m，1H)，3.01(s，3H)，2.12(s，3H).
實(shí)施例17c2-甲磺酰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成 在0℃，向含有3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮(2.39克，11.6mmol)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入mCPBA(4克，11.82mmol)。攪拌反應(yīng)2小時(shí)。原料耗盡之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用冷的5％碳酸鈉、水和飽和硫酸氫鈉洗滌得到的濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，獲得所需要的產(chǎn)物淺黃色固體(0.685g，33％產(chǎn)率)，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H，J＝3.0Hz)，7.76(m，1H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(m，1H)，3.31(s，3H)，2.46(s，3H).
實(shí)施例18實(shí)施例18a(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯的合成 將(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(9.5克，0.042mmol)加入到甲醇(260毫升)和硫酸(8毫升)中。加入完畢后，將反應(yīng)回流加熱過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物冷卻下來(lái)，濃縮，獲得粗品油。將油重新溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，再次濃縮。使用硅膠色譜(50％∶50％乙酸乙酯∶戊烷)純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物(1.5g，75％產(chǎn)率，基于回收原料)。
實(shí)施例18b(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯的合成 向(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(4.1克，18.1mmol)的丙酮(50毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.39克，10.1mmol)、芐基氯(3.58克，28.28mmol)和碘化鉀(催化數(shù)量)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。將水層用乙酸乙酯提取。將所有合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。使用硅膠色譜(梯度，100％戊烷至100％乙酸乙酯)純化粗品，得到所需要的化合物(1.5克，26％)。
實(shí)施例18c2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙醇的合成
將(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(3.57克，11.3mmol)溶于THF(113毫升)中。將LAH溶液(1M在THF中，11.3毫升)逐滴加入到攪拌的反應(yīng)混合物中。加入完畢后，將反應(yīng)繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)用水淬滅。將水層用乙酸乙酯提取。將所有合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗品(2.89g，89％)，其不用任何另外的純化就可用于下一步中。
實(shí)施例18d(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙醛的合成 向2-(4-芐氧基3，5-二甲氧基-苯基)-乙醇(1.0克，3.3mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入Dess-Martin試劑(1.54克，3.6mmol)和水(59μl)。加入完畢后，將反應(yīng)繼續(xù)攪拌6小時(shí)。濾出得到的沉淀，并將濾液濃縮。使用硅膠色譜(梯度從1∶2乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化粗品，獲得所需要的化合物黃色油(547毫克，55％)。
實(shí)施例18e2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮的合成 向6-溴-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(其是按照Chemistry andBiology，2000，Vol.7，p.979制備的)(567.7毫克，2.38mmol)的THF(7毫升)冷卻(-78℃)攪拌溶液中加入正丁基鋰(2.88M，0.94毫升，2.71mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在-78℃下攪拌。25分鐘之后，將溶于THF(7.0毫升)的(4-芐氧基3，5-二甲氧基-苯基)-乙醛(619.6毫克，2.17mmol)加入。加入完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)15分鐘，而后用飽和氯化銨淬滅。將水層分離并用乙酸乙酯提取。將所有合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗品油。通過(guò)硅膠色譜(3∶1乙酸乙酯∶己烷)純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物(200.5毫克，20％產(chǎn)率)。
實(shí)施例18f(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮的合成 將溶于二氯甲烷(2毫升)的2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮(119.4毫克，0.27mmol)滴加到PCC(69.2毫克，0.27mmol)的二氯甲烷(6.0毫升)攪拌溶液中。3.5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物倒在預(yù)飽和的硅膠填料上(1∶2己烷∶乙酸乙酯)，將其用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物洗滌，收集所需要的化合物黃色油(167毫克，97％產(chǎn)率)。
實(shí)施例18g1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮的合成 向溶于甲醇(5.0毫升)和己烷(3.3毫升)中的2-(4-芐氧基3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮(62.8毫克)溶液中加入鈀/碳(19.13毫克，10％，在碳上)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)獯祾叨啻危蠼佑|氫氣氛圍。在室溫和常壓下進(jìn)行氫化。15分鐘之后，再次用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，除去催化劑。濃縮濾液得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例18h1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-[4-(2-氟-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮的合成 向1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮(5.0毫克，0.014mmol)的DMF(1.4毫升)溶液中加入碳酸鉀(1N(水溶液)，21.1μl，0.021mmol)，而后加入甲苯磺酸氟乙基酯(6.12毫克，0.028mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃。1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將水加入到冷卻的反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯提取水層。將所有合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油。通過(guò)反相色譜(Luna，10u，C18，150×21.2mm，10微米，溶劑系統(tǒng)70％的90％乙腈水溶液30％的水，在兩個(gè)移動(dòng)相中使用01％的TFA)純化，得到所需要的化合物(1.05毫克，19％產(chǎn)率)。
實(shí)施例19實(shí)施例19a[1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯氧基]-三甲基-硅烷的合成 將從CaH中蒸餾出的i-Pr2NH(0.556mL，4.04mmol)加入到THF(7mL)中，并冷卻到-78℃。滴加正丁基鋰溶液(2.59M，在THF中，1.56毫升，4.04mmol)。加入完畢后，在-30℃攪拌反應(yīng)混合物35分鐘，而后再次冷卻到-78℃。將溶于THF(25毫升)的TMS-Cl(0.546毫升)和1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(1.20g，3.23mmol)滴加到攪拌反應(yīng)混合物中。加入完畢后，在-78℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物另外30分鐘，而后升溫到-30℃。在-30℃攪拌1小時(shí)之后，用乙醚稀釋反應(yīng)，并升溫到室溫。在室溫下濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠色譜(4∶1戊烷∶乙酸乙酯至1∶1戊烷∶乙酸乙酯)純化得到的粗品，獲得所需要的化合物(879.1毫克，74％產(chǎn)率，基于回收原料)。
實(shí)施例19b[1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成 將溶于水(0.27毫升)和丙酮(0.48毫升)中的四氧化鋨(25％wt，0.574毫升)和NMO(13.24毫克，0.113mmol)溶液冷卻至-5℃。將溶于丙酮(0.2毫升)中的[1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯氧基]-三甲基-硅烷(50毫克，0.113mmol)滴加到該冷卻的攪拌溶液中。加入完畢后，將反應(yīng)繼續(xù)在0℃下攪拌。3小時(shí)后，用連二亞硫酸鈉和硅酸鎂載體淬滅反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液濃縮。使用硅膠色譜(4∶1戊烷∶乙酸乙酯至1∶1戊烷∶乙酸乙酯)純化粗品，得到所需要的化合物(4.3毫克，8％)。
實(shí)施例19c甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯的合成 向溶于無(wú)水二氯甲烷(1.0毫升)中的[1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(3.4毫克，0.009mmol)溶液中加入TsCl(1.94毫克，0.011mmol)、DMAP(1.24毫克，0.011mmol)和TEA(21.3μl，0.015mmol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例19d1-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成 向甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(21.6毫克，0.04mmol)的無(wú)水ACN(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用反相色譜純化粗品，得到所需要的化合物。
實(shí)施例20實(shí)施例20a7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-酮的合成 將5′-溴-2′-羥苯乙酮溶于丙酮(8.45毫升)和甲苯(43毫升)中。將吡咯烷(1.90毫升)滴加到該攪拌反應(yīng)混合物中。加入完畢后，將反應(yīng)混合物回流加熱。第二天，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用2M HCl(水溶液)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。使用硅膠色譜(90∶10戊烷∶乙醚)純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物(3.11g，53％產(chǎn)率)。
實(shí)施例20b7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-醇的合成 向7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-酮(1.5g，5.91mmol)的甲醇(17毫升)冷卻(0℃)溶液中加入硼氫化鉀(0.351克，6.5mmol)。加入完畢后，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后用2M HCl(水溶液)淬滅。用乙酸乙酯提取水層(3x)。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，產(chǎn)生類白色固體，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
實(shí)施例20c(7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的合成 向7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-醇(300毫克，1.44mmol)的DMF(3.33毫升)溶液中加入咪唑(119毫克，1.75mmol)，而后加入TBDMS-Cl(263毫克，1.75mmol)。第二天，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用水(3x)和飽和碳酸氫鈉(1x)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。使用硅膠色譜(100％戊烷至在乙酸乙酯中的50％戊烷)純化粗品，產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物(290g，65％產(chǎn)率)。
實(shí)施例20d1-[(4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-芐氧基(2，2-二甲基-2H-苯并二氫吡喃-6-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成
向(7-溴-3，3-二甲基-苯并二氫吡喃-4-基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(290毫克，0.78mmol)的THF(3.75毫升)冷卻(-78℃)攪拌溶液中加入正丁基鋰(2.11M，0.42毫升，0.89mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在-78℃下攪拌。25分鐘之后，將溶于THF(0.41毫升)中的(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙醛(149毫克，0.71mmol)加入。加入完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)15分鐘，而后用飽和氯化銨淬滅。將水層分離并用乙酸乙酯提取。將所有合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗品油。通過(guò)硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物(50毫克，14％產(chǎn)率)。
實(shí)施例20e1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基]-2-(3，4，5三甲氧基-苯基)-乙酮的合成 將溶于二氯甲烷(2.5毫升)中的1-[(4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-芐氧基-(2，2-二甲基-2H-苯并二氫吡喃-6-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(50毫克，0.01mmol)滴加到PCC(23.6毫克，0.11mmol)的二氯甲烷(2.5毫升)攪拌溶液中。2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物倒在預(yù)飽和的硅膠填料(100％戊烷)上，將其用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物洗滌，而后用100％乙酸乙酯洗滌，收集所需要的化合物油。
實(shí)施例20f1-(4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成 向溶于無(wú)水THF(11毫升)中的1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基]-2-(3，4，5三甲氧基-苯基)-乙酮(54.5毫克，1.09毫摩爾)溶液中滴加TBAF溶液(1.0M溶液，在THF中，1.65毫升，1.65毫摩爾)。加入完畢后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，而后用水淬滅。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜純化粗品，得到所需要的化合物。
實(shí)施例20g甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙?；鵠-苯并二氫吡喃-4-基酯的合成 向溶于無(wú)水二氯甲烷(1.0毫升)中的1-(4-羥基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(3.5毫克，0.009mmol)溶液中加入TsCl(1.94毫克，0.011mmol)、DMAP(1.24毫克，0.011mmol)和TEA(21.3毫升，0.015毫摩爾)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用硅膠色譜純化粗品，得到所需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例20h1-(4-氟-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成 向甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(21.6毫克，0.04mmol)的無(wú)水ACN(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至90℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水稀釋。分離水層，并用乙酸乙酯(3x)提取。將所有的合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生油。使用反相色譜純化粗品，得到所需要的化合物。
用氟-18放射性核素制備放射性標(biāo)記的色酮類似物的放射合成與純化方法。
在研究中使用的氟-18(18F)的產(chǎn)生方法包括借助使用由PETnet(Woburn，MA)的大約10MeV質(zhì)子，以H218O形式的富集氧-18(18O)進(jìn)行質(zhì)子轟擊。該核反應(yīng)的表達(dá)式是O18(p，γ)18F。
對(duì)于所有的放射性合成反應(yīng)，可以使用類似的方法。所有的玻璃器皿是硅烷化的，以消除物料與容器壁的粘附，使傳遞最佳化。專用的特定HPLC裝置用于純化所有的化合物。專用的特定HPLC裝置用于最終產(chǎn)物的放射分析。
18F一般得自供應(yīng)商，其沉積在鉛屏蔽包覆的加工柱(18F柱)上。18F柱含有與放在玻璃柱中的氧化鋁或季銨鹽的二者之一配位的鈉鹽。柱端與帶有陰陽(yáng)LuerTM鎖定接頭的TygonTM管通連。使用下列方法從柱中除去18F。
1.將15毫克碳酸鉀(K2CO3)的1毫升蒸餾/去離子水(H2O)溶液與溶于4毫升無(wú)水乙腈(CH3CN)中的90毫克4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷(KryptofixTM；K222)溶液合并，并輕輕地?cái)嚢瑁ＷC層不分離，形成柱洗脫溶液(CES)。
2.使用3毫升注射器，從步驟3描述的管瓶中抽取一毫升等分試樣CES，并將注射器與連接到18F柱上的TygonTM管的陽(yáng)LuerTM鎖定接頭相連接。
3.將窄徑計(jì)量針頭與連接到18F柱上的其它TygonTM管的陰LuerTM鎖合接頭相連接，并將針頭通過(guò)裝在15mL 24/40PyrexTM梨形玻璃燒瓶上的橡膠隔片插入。
4.將15mL梨形燒瓶用針頭排空，并用干燥氮?dú)鉀_洗燒瓶。將沖洗的針頭與一根真空管通連，并調(diào)節(jié)液流，這樣CES就可以慢慢地通過(guò)18F柱汲取到15毫升梨形燒瓶中。
5.調(diào)節(jié)真空和N2氣流，這樣燒瓶的內(nèi)含物就可以減縮為干燥。使用真空，驅(qū)動(dòng)傳輸，通過(guò)注射器將無(wú)水CH3CN(1mL)加入到燒瓶中。使真空和N2氣流平衡，以除去乙腈。重復(fù)兩次該程序，而后除去真空。
6.通過(guò)注射器除去燒瓶的內(nèi)含物，并將放射性定量。在放射性標(biāo)記合成中直接使用18F溶液。
后續(xù)步驟描述了用18F進(jìn)行放射性標(biāo)記色酮類似物。如上所述，這些步驟對(duì)每個(gè)化合物是一樣的。下列反應(yīng)路線描述了所有18F-色酮類似物的代表性方案 7.在帶有磁性攪拌棒的錐形硅烷化的5mL WheatonTM小玻璃管中，將制備目標(biāo)色酮類似物的甲苯磺酸酯前體物(2.5mg)溶于CH3CN(0.5mL)中。將管瓶浸在油浴中，在90℃加熱。將上面描述的18F溶液加入到反應(yīng)管瓶中，在90℃將得到的混合物加熱30分鐘。
8.將內(nèi)含物轉(zhuǎn)入到含有蒸餾/去離子水(25mL)的50毫升硅烷化圓底燒瓶中，通過(guò)注射器除去燒瓶的內(nèi)含物，并在WatersTMOasisHLB(親水-親油平衡)柱上沉積，使未反應(yīng)的氟化物和不希望有的鹽與洗脫液一起流過(guò)。
9.使用二氯甲烷(3mL，CH2Cl2)，從柱中將有機(jī)組分洗脫到5毫升錐形管瓶中。通過(guò)制備HPLC(Phenomenex LUNA C-18柱250×10mm，5u顆粒，100A孔隙，梯度洗脫90/10H2O/CH3CN-CH3CN)純化洗脫液。將合適的級(jí)分濃縮，并分析放射化學(xué)產(chǎn)率和放射化學(xué)純度(分析HPLC)。在真空中濃縮溶液至干，并溶于合適體積的10％乙醇的鹽水中，用于注射和/或生物學(xué)研究。
本公開不局限于上述說(shuō)明的例子，而且在不背離其必要特征的條件下，可以用其它特定的形式來(lái)表達(dá)，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。因此期望的是，考慮實(shí)施例在各個(gè)方面是作為說(shuō)明性的，而不是限制性的，限制指的是附加的權(quán)利要求，而非上述實(shí)施例，并且因此在權(quán)利要求的等效含義和范圍內(nèi)的所有改變都包括在其中。
權(quán)利要求
1.一種造影劑，其包括成像部分和選自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代的色酮和開鏈魚藤素類似物的化合物。
2.權(quán)利要求1的造影劑，具有通式(I) 其中m是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14；n是0，1，2，3，4，5，6，7或8；o是0或1；p是5，6，7，8，9，10，11或12；---表示不存在或單鍵；當(dāng)---表示不存在時(shí)，A和B獨(dú)立地選自氫和成像部分；當(dāng)---是單鍵時(shí)，A和B各自是(C(R1)2)k；k是1或2，條件是當(dāng)A和B各自是(C(R1)2)k時(shí)，一個(gè)k是1，且其它的是1或2；R1，R2，R4，R5，R7，R8，R10，R15，和R16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、羥基或成像部分；R3是氫、羥基或成像部分；R3′是氫；或R3和R3′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；R6是氫、羥基或成像部分；R6′是氫；或R6和R6′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；R9是氫、羥基或成像部分；R9′是氫；或R9和R9′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；R11是C1-C6烷基；和R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基或成像部分；條件是至少一個(gè)成像部分在通式(I)中存在。
3.權(quán)利要求2的造影劑，其中R4是成像部分。
4.權(quán)利要求2的造影劑，其中R5是成像部分。
5.權(quán)利要求2的造影劑，其中R8是成像部分。
6.權(quán)利要求2的造影劑，其中R9是成像部分。
7.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是 其中x是0、1、2、3、4、5或6。
8.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是 其中x是0、1、2、3、4、5或6。
9.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是 其中x是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
10.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是 其中n′在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；和其中n″在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是2，3，4，5，6，7，8，9或10。
11.權(quán)利要求1的造影劑，具有通式(II) 其中q是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14；r是0，1，2，3，4，5，6，7或8；s是0或1；t是5，6，7，8，9，10，11或12；---表示不存在或單鍵；當(dāng)---表示不存在時(shí)，D和E獨(dú)立地選自氫和成像部分；當(dāng)---是單鍵時(shí)，D和E各自是(C(R15)2)u；u是1或2，條件是當(dāng)D和E各自是(C(R15)2)u時(shí)，一個(gè)u是1，且其它的是1或2；R15，R160，R18，R19，R21和R22在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、羥基或成像部分；R17是氫、羥基或成像部分；R17′是氫；或R17和R17′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R20是氫、羥基或成像部分；R20′是氫；或R20和R20′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R23是氫、羥基或成像部分；R23′是氫；或R23和R23′以及與它們相連接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素或成像部分；和R27和R28獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基、成像部分；條件是至少一個(gè)成像部分在通式(II)中存在。
12.權(quán)利要求11的造影劑，其中R18，R19，R22或R23是成像部分。
13.權(quán)利要求11的造影劑，其中R22是成像部分。
14.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是 其中x是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
15.權(quán)利要求1的造影劑，具有通式(III) 其中G是-S-，-O-， J是S，C(R37)2，或O； 是單或雙鍵；和R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、任選被成像部分取代的C1-C6烷基、任選被成像部分取代的C1-C6烷氧基、或成像部分；條件是當(dāng) 是雙鍵時(shí)，R31和R32是不存在的；和條件是至少一個(gè)成像部分在通式(III)中存在。
16.權(quán)利要求15的造影劑，其中R36、R37、R38或R42是成像部分。
17.權(quán)利要求15的造影劑，其中R38是成像部分。
18.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
19.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
20.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
21.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
22.權(quán)利要求1的造影劑，具有通式(IV) 其中n、m和o獨(dú)立地是1、2、3或4；Z是O，S或NR46；R45是成像部分或任選被成像部分取代的C1-C4烷基；R46是氫或C1-C3烷基；Ar是苯基，呋喃基，噻吩基，唑啉基，異唑啉基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或吡嗪基；G表示不存在或O；和L是成像部分；條件是當(dāng)G表示不存在時(shí)，o是3。
23.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
24.權(quán)利要求1的造影劑，其中造影劑是
25.權(quán)利要求1的造影劑，其中成像部分是用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像的順磁性物種、用于超聲波成像的回音實(shí)體、用于熒光成像的熒光實(shí)體或用于光學(xué)成像的光學(xué)活性實(shí)體。
26.權(quán)利要求25的造影劑，其中用于MRI成像的順磁性物種是Gd3+，F(xiàn)e3+，In3+，或Mn2+。
27.權(quán)利要求25的造影劑，其中用于超聲波成像的回音實(shí)體是氟烴包封的表面活性物質(zhì)微球體。
28.權(quán)利要求25的造影劑，其中用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素是11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga或68Ga。
29.權(quán)利要求28的造影劑，其中成像部分是18F。
30.權(quán)利要求28的造影劑，其中成像部分是99mTc。
31.一種心肌灌注成像的方法，包括給予患者造影劑，造影劑包括成像部分和選自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代色酮和開鏈魚藤素類似物的化合物；和使用診斷顯象掃描患者。
32.權(quán)利要求31的方法，其中成像部分是用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像的順磁性物種、用于超聲波成像的回音實(shí)體、用于熒光成像的熒光實(shí)體或用于光學(xué)成像的光學(xué)活性實(shí)體。
全文摘要
本公開部分地涉及用于心肌灌注成像的化合物和方法，所述方法包括給予患者造影劑，造影劑包括結(jié)合MC－1的化合物和成像部分，并使用診斷顯象掃描患者。
文檔編號(hào)A61K49/00GK1976728SQ200580021474
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者H·S·拉德克, D·S·卡斯比爾, M·T·阿祖爾, D·D·迪施諾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司