專利名稱：用于治療變應(yīng)性疾病的局部用制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療變應(yīng)性疾病的局部用制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及某些三環(huán)化合物用于治療眼、耳或鼻的變應(yīng)性疾病的局部用途。
相關(guān)領(lǐng)域描述如美國(guó)專利US 4,871,865和4,923,892(均轉(zhuǎn)讓給Burroughs WellcomeCo.(“Burroughs Wellcome專利”)中所教導(dǎo)的，多塞平的某些羧酸衍生物，包括11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-甲酸和11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2(E)-丙烯酸，具有抗組胺和抗哮喘活性兩者。這兩篇專利將多塞平的羧酸衍生物分類為具有抗組胺作用的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，因?yàn)橄嘈潘鼈円种谱陨砘钚晕镔|(zhì)(即組胺、5-羥色胺等)從肥大細(xì)胞中的釋放以及直接抑制組胺對(duì)靶組織的作用。BurroughsWellcome專利教導(dǎo)了多種含有多塞平的羧酸衍生物的藥物制劑；這兩篇專利中的實(shí)施例8(I)公開(kāi)了眼用溶液制劑。
美國(guó)專利US 5,116,863公開(kāi)了如下內(nèi)容某些二苯并[b，e1氧雜衍生物，包括如下化合物(即Z-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸)， 具有抗變應(yīng)性和抗炎性活性。Kyowa專利教導(dǎo)的用于多塞平乙酸衍生物的藥物形式包含寬范圍的可接受的載體；然而，僅僅提及口服和注射給藥的形式。在變應(yīng)性眼病如變應(yīng)性結(jié)膜炎的治療中，這樣的給藥方法需要大劑量的藥物。
美國(guó)專利US 5,461,805公開(kāi)了11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸及其鹽可用于變應(yīng)性眼病的局部治療。
所需要的是適于局部眼用、耳用或鼻用的同時(shí)具有抗組胺和肥大細(xì)胞穩(wěn)定活性的其它化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療變應(yīng)性疾病的方法，其特征在于給眼、耳或鼻局部施用含有治療有效量的式I、II或III三環(huán)化合物或其可藥用鹽的制劑。式I、II和III化合物具有抗組胺活性和肥大細(xì)胞穩(wěn)定活性兩者。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療選自變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和巨乳頭狀結(jié)膜炎的變應(yīng)性眼病。
發(fā)明詳述可用于本發(fā)明的方法的三環(huán)化合物以式I、II和III定義 其中Y、Y2＝CH；X＝-CH2-O-；Z＝-CH＝CH-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是，當(dāng)A＝CH或N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3，當(dāng)A＝C時(shí)，則B＝CH-CH2CH2-Y3或
R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；D＝X1-(CH2)n-X2；X1＝直鍵；n＝1-6；X2＝NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7；且R6、R7＝H、C1-4烷基； 其中Y、Y2＝CH、N；X＝-CH2-CH2-、-CH＝CH-、CH2-S-、Δ；Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是，當(dāng)A＝CH或N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3；當(dāng)A＝C時(shí)，則B＝CH-CH2CH2-Y3或 R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或
R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直鍵；n＝1-6，條件是當(dāng)X1為O時(shí)，則n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，條件是R8和R9中僅一個(gè)可為OH或OCH3； 其中Y、Y2＝CH、N，條件是Y和Y2中至少一個(gè)為N；X＝CH2-O；Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是當(dāng)A＝N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3，當(dāng)A＝CH時(shí)，則B＝ R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或
R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直鍵；n＝1-6，條件是當(dāng)X1為O時(shí)，n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；且R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，條件是R8和R9中僅一個(gè)可為OH或OCH3。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將式I、II或III化合物或其可藥用鹽局部施用于眼。式I、II和III化合物的可藥用鹽的實(shí)例包括但不限于與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；與有機(jī)酸形成的鹽，例如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；金屬鹽，例如鋁鹽和鋅鹽；有機(jī)胺加成鹽，例如三乙胺加成鹽(還稱為氨丁三醇)、嗎啉加成鹽和哌啶加成鹽。
可以看出，式(I)-(III)化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。本發(fā)明包括所有的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物。在上述定義中，取代基中的碳原子總數(shù)以前綴Ci-Cj表示，其中數(shù)字i和j定義碳原子數(shù)；該定義包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基或(環(huán)狀烷基)烷基。
上述結(jié)構(gòu)式中所確定的取代基當(dāng)引入所示結(jié)構(gòu)單元時(shí)可以單獨(dú)或者多次存在。
提供下述實(shí)施例來(lái)解釋說(shuō)明本發(fā)明的不同方面和實(shí)施方案。這些實(shí)施例不意欲以任何方式限制所公開(kāi)的發(fā)明。在實(shí)施例中使用下列縮寫(xiě)DCE二氯乙烷；DCM二氯甲烷；EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc乙酸乙酯；HOBT羥基苯并三唑水合物；MeOH甲醇；THF-四氫呋喃。
實(shí)施例1(S)-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-N-四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺富馬酸鹽通過(guò)多步反應(yīng)序列制得(S)-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-N-四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺富馬酸鹽。
{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酸甲酯將鹽酸奧洛他定(0.25g，0.67mmol)溶于甲醇(10ml)中，于23℃用過(guò)量乙酰氯(0.2g，2.5mmol)處理。將溶液攪拌2小時(shí)，然后倒入稀NaHCO3水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品經(jīng)快速硅膠色譜法純化[洗脫劑甲醇/DCM梯度(5％-20％)]，得到{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酸甲酯(0.22g，0.63mmol)，產(chǎn)率94％。
質(zhì)譜m/z 352[M+H]+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.31(m，1H)，7.24(m，3H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.71(t，J＝7.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.53(s，2H)，2.58(dd，J＝14.4，72Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，6H).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ172.15，154.58，145.60，139.67，133.64，132.00，130.81，129.90，129.04，127.44，127.43，126.29，125.68，123.93，119.74，70.40，59.49，51.96，45.40，40.25，28.06.
(S)-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-N-四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺富馬酸鹽在密閉試管中，將{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酸甲酯(0.22g，0.63mmol)溶于THF(5mL)中，加入(S)-四氫糠基胺(1g，9.9mmol)。將溶液于100℃加熱20.5小時(shí)，冷卻至23℃，倒入稀NaHCO3水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品經(jīng)快速硅膠色譜法純化[洗脫劑甲醇/DCM梯度(5％-10％)]，得到(S)-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-N-四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺(0.21g，0.5mmol)，產(chǎn)率80％。將經(jīng)純化的酰胺溶于甲醇中，加入富馬酸(0.058g，0.5mmol)。將溶液真空濃縮，得到(S)-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-N-四氫呋喃-2-基甲基)乙酰胺富馬酸鹽。
質(zhì)譜m/z421[M+H]+.1H NMR(D2O，600MHz)δ7.45(m，3H)，7.37(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.82(m，1H)，4.05(m，1H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.33(m，4H)，2.86(s，7H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.78(m，1H)，1.49(m，1H).
實(shí)施例21-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酮富馬酸鹽將鹽酸奧洛他定(0.26g，0.7mmol)、HOBT(0.12g，0.9mmol)、4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶(0.16g，0.8mmol)和三乙胺溶于THF(20ml)中。加入EDCl(0.15g，0.79mmol)，溶液于23℃攪拌16小時(shí)，倒入稀NaHCO3水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品經(jīng)快速硅膠色譜法純化[洗脫劑甲醇/DCM(20％)]，得到1-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酮(0.37g，0.7mmol)，產(chǎn)率為99％。將經(jīng)純化的酰胺(0.10g，0.2mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入富馬酸(0.023g，0.2mmol)。將溶液真空濃縮，得到1-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酮富馬酸鹽。
質(zhì)譜m/z 505[M+H]+.1H NMR(D2O，600MHz)δ7.46(m，3H)，7.42(m，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，3H)，5.80(t，J＝8.4Hz，1H)，4.38(d，J＝13.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.77(d，J＝15.6Hz，1H)，3.36(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(bm，6H)，2.74(bs，8H)，2.72(t，J＝10.8Hz，1H)，1.75(d，J＝13.2Hz，1H)，1.55(m，3H).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ175.39，146.57，137.85，132.47，131.44，130.59，129.29，127.93，123.09，73.76，59.84，50.30，50.14，49.53，45.63，42.06，35.71，34.02，32.12，27.73，11.22.
下述實(shí)施例2-6類似于實(shí)施例1和2制備。
實(shí)施例32-[11Z-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙酰胺質(zhì)譜m/z 337[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ.7.35(m，1H)，7.21(m，3H)，7.05(m，2H)，6.75(d，1H)，5.78(t，1H)，3.30(s，2H)，2.40(m，6H)，2.09(s，6H).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ172.75，153.94，145.62，139.15，133.98，131.95，131.46，130.22，129.41，128.78，128.01，127.78，126.23，119.30，59.06，45.32，41.57，40.80，40.52，40.25，39.69，39.41，39.17，27.77.
實(shí)施例42-[11Z-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]-N-甲基乙酰胺質(zhì)譜m/z 351[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ.7.30(m，4H)，7.21(m，3H)，7.10(m，2H)，6.75(d，1H)，5.65(t，1H)，3.53(s，2H)，2.58(m，4H)，2.38(m，2H)，2.15(s，6H).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)171.05，154.00，145.58，139.16，133.96，131.84，131.44，130.15，129.40，128.70，128.00，127.78，126.24，123.77，119.36，69.91，59.06，45.28，41.73，40.81，40.53，40.26，39.98，39.70，39.42，39.14，27.77，25.95.
實(shí)施例52-[11Z-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺質(zhì)譜m/z 381[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ.7.99(bs，1H)，7.25(m，4H)，7.10(m，2H)，6.75(d，1H)，3.45(m，2H)，3.30(s，2H)，3.1(m，2H)2.40(m，6H)，2.15(s，6H).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)170.77，153.97，145.61，139.15，133.96，131.89，131.44，130.17，129.41，128.75，128.01，127.78，126.23，123.72，119.33，69.89，60.29，59.04，45.28，41.98，41.69，40.80，40.52，40.25，39.97，39.69，39.41，39.13，27.76.
實(shí)施例62-[11Z-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]-N，N-二甲基乙酰胺質(zhì)譜m/z 365[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ.7.40(m，4H)，6.95(m，2H)，6.75(d，1H)，5.70(t，1H)，3.60(s，2H)，2.95(s，3H)，2.75(s，3H)2.45(m，4H)，2.38(m，2H)，2.05(s，6H).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)172.75，153.94，145.62，139.15，133.96，131.46，130.22，129.41，128.78，128.01，127.78，126.23，123.73，119.30，69.89，59.06，45.32，41.57，40.80，40.52，40.25，39.69，39.41，39.13，27.77.
實(shí)施例7{3-[2-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基}-6H-6，11-二苯并[b，e]氧雜-(11Z)-叉基]-丙基}-二甲基胺富馬酸鹽將1-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-2-{11-[3-二甲基氨基-(Z)-亞丙基]-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜-2-基}-乙酮(0.37g，0.74mmol)溶于乙醚(20ml)中，將溶液用冰浴冷卻至0℃，加入LAH/THF(1M，3.0mL，3.0mmol)。將溶液回流加熱17小時(shí)，冷卻至23℃，小心加入甲醇(1ml)、50％NaOH水溶液(0.1mL)和乙醚(5ml)使之淬滅，過(guò)濾并濃縮。粗品經(jīng)快速硅膠色譜法純化[洗脫劑甲醇/DCM梯度(20％-20％含2％TEA)]，得到胺(0.21g，0.43mmol)，產(chǎn)率為58％。將經(jīng)純化的胺溶于甲醇中，加入富馬酸(0.05g，0.43mmol)。將溶液真空濃縮，得到{3-[2-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基}-6H-6，11-二苯并[b，e]氧雜-(11Z)-叉基]-丙基}-二甲基胺富馬酸鹽(AL-43437A)mp＝65-67℃質(zhì)譜m/z 490[M+H]+.1H NMR(D2O，600MHz)δ7.38(m，3H)，7.31(m，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.75(t，J＝7.2Hz，1H)，5.3(bm，2H)，3.56(d，J＝12.0Hz，2H)，3.3-3.2(m，4H)，3.12(q，J＝7.2Hz，4H)，3.1(m，2H)，2.9(m，4H)，2.8-2.7(m，8H)，1.95(d，J＝12.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.4(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ174.35，153.71，141.70，135.31，133.20，130.36，129.44，128.44，127.51，126.38，125.38，120.34，70.84，56.80，47.29，28.28，24.75，8.17.燃燒分析，C32H47N3O·1.2C4H4O4·4H2O，計(jì)算值C 63.04，H 8.60，N 5.99；實(shí)測(cè)值C 63.36，H 8.24，N 6.05。
下述實(shí)施例類似于實(shí)施例7制備。
實(shí)施例8{3-[2-(2-氨基乙基)-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-叉基]丙基}-二甲基胺質(zhì)譜m/z 322[M+H]+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.3(m，4H)，7.00(m，2H)，6.75(d，1H)，5.65(t，1H)，5.3(bm，2H)，3.3(s，2H)，2.81(m，2H)，2.65(m，2H)，2.60(m，2H)，2.50(m，2H)2.25(s，6H).13C NMR(CD3OD，75MHz)δ155.89，147.07，142.50，135.76，133.24，132.73，131.25，131.10，130.45，129.03，128.84，125.50，126.00，121.25，71.88，60.65，50.27，49.44，49.71，49.42，49.14，48.85，48.57，45.73，44.63，39.35，29.20.
實(shí)施例9N-{2-[11-(3-二甲基氨基(Z)-亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}-甲磺酰胺于室溫向{3-[2-(2-氨基乙基)-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-叉基]丙基}二甲基胺(85mg，0.26mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入三乙胺(50μL，0.39mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，滴加甲磺酰氯(20μL，0.29mmol)進(jìn)行處理。將所得混合物于0℃攪拌15分鐘，通過(guò)TLC分析確定反應(yīng)完全[EtOAc/MeOH(1∶1)]。
將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在水(20ml)和EtOAc(15ml)之間分配。將水相進(jìn)一步用EtOAc(3×15ml)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至橙色固體。將該物質(zhì)進(jìn)行快速柱色譜法，用EtOAc至EtOAc/MeOH(1∶1)洗脫，得到N-{2-[11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}甲磺酰胺(42mg，40％)，為黃色固體。HPLC分析表明為90.1％(AUC)。
質(zhì)譜m/z 401[M+H]+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.75(d，1H)，5.70(t，1H)，5.20(bs，1H)，4.85(s，1H)3.30(m，2H)，2.95(d，2H)，2.65(m，4H)，2.30(s，6H)13C NMR(CD3OD，75MHz)δ142.63，135.71，133.01，131.35，130.69，130.50，129.09，128.88，127.52，121.26，71.86，60.44，50.29，50.01，49.72，49.44，49.16，48.87，48.59，46.20，45.59，46.20，45.59.40.35，37.15，29.00.
下述實(shí)施例類似于實(shí)施例9制備。
實(shí)施例10N-{2-[11-(3-二甲基氨基(Z)-亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}-乙酰胺質(zhì)譜m/z 366[M+H]+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.30(m，4H)，7.05(m，2H)，6.75(d，1H)，5.75(t，1H)，5.20(bs，1H)，4.90(s，1H)3.40(m，2H)，2.95(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(m，2H)2.25(s，6H)，1.85(s，3H)13CNMR(CD3OD，75MHz)δ173.56，155.92，147.12，142.48，135.74，131.29，131.13，130.48，129.03，128.86，127.50，121.18，71.84，60.66，50.30，50.01，49.73，49.45，49.16，48.88，48.60，45.79，42.68，35.97，29.20，23.01.
實(shí)施例11[11-(1-甲基哌啶-4-叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]乙酸鹽酸鹽通過(guò)下述概括的多步反應(yīng)序列制得[11-(1-甲基哌啶-4-叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]-乙酸鹽酸鹽。
2-溴甲基苯甲酸將鄰甲基苯甲酸(15.0g，110.3mmol)在CCl4(150ml)中的溶液溫?zé)嶂粱亓?，用Br2(17.6g，110.3mmol)在CCl4(150ml)中的溶液處理，同時(shí)用200W鎢絲燈照射溶液。加入溴使得在加入過(guò)程中觀察到淺橙色。在加入過(guò)程中還觀察到溴化氫的劇烈反流和放出。
在加入結(jié)束時(shí)，觀察到無(wú)色混懸液，繼續(xù)照射和加熱另外5分鐘，然后除去。對(duì)混合物進(jìn)行TLC分析[己烷/EtOAc(1∶1)]表明沒(méi)有原料剩余。將溶液冷卻至65℃，用正己烷處理，然后進(jìn)一步冷卻至室溫。過(guò)濾除去所沉淀的固體，用正己烷洗滌，在真空烘箱中于40℃(-30inHg)干燥。得到所需的2-溴甲基苯甲酸，為無(wú)色固體(20.0g，84％)，認(rèn)為其純度足以用于隨后的步驟而不需要進(jìn)一步純化(NMR分析)。
2-溴甲基苯甲酰氯將2-溴甲基苯甲酸(20.0g，93.0mmol)溶于亞硫酰氯(110.7g，68mL，930.0mmol)中，回流加熱3小時(shí)，此時(shí)GC/MS分析(通過(guò)將等分試樣的反應(yīng)混合物加入過(guò)量甲醇中并回流加熱5分鐘衍生化為甲酯)表明反應(yīng)完全。通過(guò)真空蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯，粗品進(jìn)一步真空干燥(10mmHg)，得到所需的2-溴甲基苯甲酰氯，為淺黃色固體(21.67g，100％)，以粗品形式用于隨后的操作。
(2-溴甲基苯基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮于0℃將2-溴甲基苯甲酰氯(21.67g，93.0mmol)在1，2-二氯乙烷(DCE)(900ml)中的溶液滴加至AICl3(12.4g，93.0mmol)在DCE(900ml)中的混懸液中。觀察到略微放熱(5℃)，在加入過(guò)程中內(nèi)溫維持在0-5℃。將所得淺黃色溶液于0℃攪拌15分鐘，然后滴加1，4-二甲氧基苯(12.83g，93.0mmol)進(jìn)行處理，通過(guò)加入速率再次維持在0-5℃。在加入過(guò)程中，溶液變?yōu)榘稻G色，將所得混合物歷經(jīng)12小時(shí)溫?zé)嶂?5℃。TLC分析[己烷EtOAc(4∶1)]表明反應(yīng)完全。
將反應(yīng)混合物傾入冰-水(1.8L)中，分離有機(jī)相。將水相進(jìn)一步用DCM(3×1.0L)萃取，所合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至殘余體積為約1.0L。將該(2-溴甲基苯基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮溶液以粗品形式用于下一步驟[注意粗品在于室溫放置時(shí)出現(xiàn)分解，發(fā)現(xiàn)在硅膠色譜法時(shí)不穩(wěn)定。]
(2-溴甲基苯基)-(2，5-二羥基苯基)甲酮將(2-溴甲基苯基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮[31.2g，93.0mmol(由最后步驟假定為100％)]在DCE(1.0L)中的溶液用DCM(500mL)稀釋，冷卻至0℃。滴加三溴化硼(66.0g，26.0mL，0.26mol，2.8當(dāng)量)處理暗綠色溶液，同時(shí)維持0-5℃(要求充足的排氣，反應(yīng)為放熱)。在加入過(guò)程中，溶液變?yōu)榘导t色，歷經(jīng)3小時(shí)將該溶液攪拌并溫?zé)嶂潦覝?。此時(shí)TLC分析[己烷/EtOAc(4∶1)]表明反應(yīng)完全。
加入甲醇(約10mL或至反應(yīng)停止)小心地使反應(yīng)混合物淬滅，然后濃縮至紅色固體。將固體在水(1.0L)和DCM(1.0L)之間分配。將水相進(jìn)一步用DCM(2×1.0L)萃取，所合并的有機(jī)萃取相經(jīng)Na2SO4干燥(注意當(dāng)使用MgSO4作為干燥劑時(shí)觀察到由暗紅色至暗棕色的變色)，濃縮至紅色油狀物(27.8g，97％)，未經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的操作[注意粗品于室溫放置時(shí)出現(xiàn)分解，發(fā)現(xiàn)在硅膠色譜法時(shí)不穩(wěn)定]。
2-羥基-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-酮將(2-溴甲基苯基)-(2，5-二羥基苯基)甲酮(27.8g，90.5mmol)在MeCN(2.0L)中的溶液用細(xì)粉末狀的K2CO3(25.0g，181.0mmol)處理，將所得混懸液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，此時(shí)通過(guò)TLC分析[己烷/EtOAc(4∶1)]確定反應(yīng)完全。
將反應(yīng)混合物用水(1.0L)稀釋，加入1N鹽酸水溶液酸化至pH為約3-4。然后將該混合物用EtOAc(3×1.5L)萃取，所合并的有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至棕色固體。將該固體進(jìn)行快速柱色譜法，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫，得到2-羥基-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-酮(9.2g，35％)，為黃色固體。
11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-11-二醇將2-羥基-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-酮(1.0g，4.42mmol)在THF(30mL)中的溶液用1-甲基哌啶-4-氯化鎂*(0.79M，11.8mL，9.3mmol)溶液于0℃處理。將所得橙色溶液于0℃攪拌1小時(shí)，此時(shí)通過(guò)TLC分析[己烷/EtOAc(1∶1)]確定反應(yīng)完全。
加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)使反應(yīng)混合物淬滅，在EtOAc(50mL)和水(30mL)之間分配。將水相進(jìn)一步用EtOAc(3×50mL)萃取，所合并的有機(jī)萃取相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至橙色油狀物。將該油狀物用EtOAc研磨，得到11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-11-二醇(715mg，50％)，為棕色固體，TLC和NMR分析表明其為均一的。
*[格氏溶液由N-甲基-4-氯哌啶(1.0當(dāng)量，僅游離堿)和新鮮鎂屑(1.1當(dāng)量)在THF(1ml/g)中制備。將該混合物用碘晶體處理，回流加熱12-24小時(shí)，此時(shí)形成乳白色混懸液。][11-羥基-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]乙酸叔丁酯將11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-11-二醇(563mg，1.73mmol)在DMF(6mL)中的溶液用細(xì)粉末狀的K2CO3(478mg，3.46mmol)處理，然后用溴乙酸叔丁酯(372mg，282μL，1.91mmol)處理，將所得混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，此時(shí)TLC分析[DCM/MeOH(92∶8)]確定反應(yīng)完全。
加入飽和NaCl(3mL)水溶液，形成灰白色沉淀。過(guò)濾收集沉淀，用水和正庚烷洗滌，然后在真空烘箱中于30℃(-30inHg)干燥，得到[11-羥基-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]-乙酸叔丁酯(765mg，101％)，為灰白色泡沫。NMR分析表明有單一雜質(zhì)(總計(jì)10-15％)，發(fā)現(xiàn)不能通過(guò)重結(jié)晶或柱色譜法除去。氧雜-2-基氧基]乙酸叔丁酯將[11-羥基-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]乙酸叔丁酯(760mg，1.73mmol)溶于乙酸酐(4ml)中，將所得橙色溶液于80℃攪拌48小時(shí)，此時(shí)TLC分析[DCM/MeOH(8∶2)]確定反應(yīng)完全。
真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，將所得殘余物進(jìn)行快速柱色譜法，用DCM/MeOH(97∶3)洗脫，得到[11-(1-甲基哌啶-4-叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]-乙酸叔丁酯(425mg，58％)，為橙色油狀物。氧雜-2-基氧基]乙酸鹽酸鹽將[11-(1-甲基哌啶-4-叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]-乙酸叔丁酯(310mg，0.736mmol)溶于6N鹽酸水溶液(5ml)中，于50℃加熱1小時(shí)，此時(shí)TLC分析[DCM/MeOH(97∶3)]表明沒(méi)有原料剩余。
將反應(yīng)混合物濃縮至棕色固體。將固體從甲醇/丙酮中重結(jié)晶，得到[11-(1-甲基哌啶-4-叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基氧基]乙酸鹽酸鹽(96mg，33％)，為褐色固體。
質(zhì)譜m/z 366[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.40(m，3H)，7.15(m，1H)，6.65(m，2H)，6.50(s，1H)5.15(dd，2H)，4.35(d，2H)，3.7(m，2H)，3.35(s，2H)，3.20(s，2H)2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.50(s，3H)13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ166.38，166.12，150.87，147.25，141.91，133.96，133.82，133.75，128.97，128.86，128.61，128.44，128.11，127.12，127.04，124.91，124.83，120.14，116.98，116.68，116.64，68.94，63.32，61.04，60.93，60.70，60.43，58.41，55.26，50.11，45.42，24.91，24.77，24.86N-{2-[11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}甲磺酰胺的合成 于室溫向{3-[2-(2-氨基乙基)-6H-二苯并[b，e]氧雜-11-叉基]丙基}二甲基胺(85mg，0.26mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入三乙胺(50μL，0.39mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，滴加甲磺酰氯(20μL，0.29mmol)進(jìn)行處理。將所得混合物于0℃攪拌15分鐘，此時(shí)通過(guò)TLC分析[EtOAc/MeOH(1∶1)]確定反應(yīng)完全。
將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在水(20mL)和EtOAc(15ml)之間分配。水相用EtOAc(3×15mL)進(jìn)一步萃取。所合并的有機(jī)萃取相用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌。然后經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至橙色固體。將該物質(zhì)進(jìn)行快速柱色譜法，采用EtOAc至EtOAc/MeOH(1∶1)洗脫，得到N-{2-[11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}甲磺酰胺(42mg，40％)，為黃色固體。HPLC分析表明為90.1％(AUC)。
質(zhì)譜m/z 401[M+H]+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.75(d，1H)，5.70(t，1H)，5.20(bs，1H)，4.85(s，1H)3.30(m，2H)，2.95(d，2H)，2.65(m，4H)，2.30(s，6H)13C NMR(CD3OD，75MHz)δ142.63，135.71，133.01，131.35，130.69，130.50，129.09，128.88，127.52，121.26，71.86，60.44，50.29，50.01，49.72，49.44，49.16，48.87，48.59，46.20，45.59，46.20，45.59.40.35，37.15，29.00.
N-{2-[11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-基]乙基}甲磺酰胺的合成質(zhì)譜m/z 366[M+H]+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.30(m，4H)，7.05(m，2H)，6.75(d，1H)，5.75(t，1H)，5.20(bs，1H)，4.90(s，1H)3.40(m，2H)，2.95(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(m，2H)2.25(s，6H)，1.85(s，3H)13CNMR(CD3OD，75MHz)δ173.56，155.92，147.12，142.48，135.74，131.29，131.13，130.48，129.03，128.86，127.50，121.18，71.84，60.66，50.30，50.01，49.73，49.45，49.16，48.88，48.60，45.79，42.68，35.97，29.20，23.01.
實(shí)施例12放射性配體結(jié)合研究和組胺研究組胺受體結(jié)合在經(jīng)過(guò)洗滌的嚙齒動(dòng)物腦勻漿中進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，將由Pel-Freez(羅杰斯，AR)獲得的豚鼠前腦(H1和H2受體)和大鼠前腦(H3受體)在20ml冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS；pH7.4)中采用Polytron組織破碎器(設(shè)置為5-7，10秒)勻漿化，在Beckman J2-MC離心機(jī)上于40,000g離心15分鐘。棄去上清液，將組織沉淀物在新鮮PBS緩沖液中重新勻化，如上所述進(jìn)行離心。將最終沉淀物分散于50mM磷酸鉀鈉緩沖液(pH7.5)中，于-40℃冷凍保存至用于結(jié)合分析。
按照以前出版的方法，做較小的改變，進(jìn)行H1組胺受體結(jié)合分析(Chang，R.S.L.，Tran，V.T.和Snyder，S.H.J.Neurochem.，321653-1663，1979，Hill，S.J.，Young，J.M.和Marrian，D.H.Nature，270361-363，1977，Gajtkowski，G.A.，Norris，D.B.，Rising，TJ.和Wood，TP.Nature，30465-67，1983，Korte，A.，Myers，J.，Shih，N.-Y.，Egan，R.W.，和Clark，M.A.Biochem.Biophys.Res.Comm.，168979-986，1990)。簡(jiǎn)言之，將50μl[3H]美吡拉敏(1-2nM，24Ci/mmol，來(lái)自NEN，波士頓，MA)、[3H]硫替丁(4-5nM，87Ci/mmol，來(lái)自NEN，波士頓，MA)或[3H]N-甲基組胺(1-2nM，84Ci/mmol，來(lái)自NEN，波士頓，MA)用200μl 2.5-4.0mg/ml冷凍融化的腦勻漿在有或無(wú)未標(biāo)記測(cè)試化合物(50μl，10pM-100μM)的存在下在總?cè)莘e500μl的聚丙烯試管中進(jìn)行溫育。采用5mM組胺測(cè)定非特異性結(jié)合。藥物稀釋和分析組分的分配采用計(jì)算機(jī)控制的自動(dòng)系統(tǒng)(Biomek；Beckman，富勒頓，CA)進(jìn)行。分析于23℃進(jìn)行40分鐘，然后采用Tomtec細(xì)胞收獲器(Gaithersburg，MD)經(jīng)Whatman GF/B玻璃纖維濾器快速過(guò)濾來(lái)終止，所述濾器預(yù)先在0.3％聚乙烯亞胺中浸泡。將分析試管用2×6ml冰冷的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)沖洗。在Wallac Beta-平板(Gaithersburg，MD)固體閃爍計(jì)數(shù)器上以40-50％效力確定濾器結(jié)合的放射活性。如以前Michel，A.D.和Whiting，R.L.Brit.J.Pharmacol.，83460p，1984，Sharif，N.A.，Wong，E.H.F.，Loury，D.，Stefanich，E.，Eglen，R.M.，Michel，A.D.，和Whiting，R.L. Brit.J.Pharmacol.，102919-925，1991中所述，采用迭代曲線擬合程序，對(duì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。藥物親和力(解離常數(shù)，Kis)根據(jù)Cheng-Prussof方程(Cheng，Y.-C.和Prusoff，W.H.Biochem.Pharmacol.，223099-3018，1973)來(lái)計(jì)算Ki＝IC50/(1+L/Kd)其中IC50是對(duì)受體結(jié)合產(chǎn)生50％抑制所需的化合物濃度，L是分析中放射性配體的濃度，Kd是放射性配體的解離常數(shù)。
在豚鼠結(jié)膜中組胺誘導(dǎo)的血管滲透性將雄性Dunkin Hartley Viral Antibody Free out bread豚鼠(CharlesRiver Labs，Portage，Ml，250-350克，6/組)經(jīng)耳緣靜脈靜脈內(nèi)注射(i.v.)1.0ml伊文思藍(lán)染料(1.0mg/ml)。染料注射后45分鐘時(shí)，將20μl測(cè)試化合物或載體局部應(yīng)用于各實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一只眼睛。局部應(yīng)用藥物后30分鐘時(shí)，麻醉豚鼠，用組胺(300ng/10μl)進(jìn)行結(jié)膜下攻擊。如以前Yanni，J.M.，Weimer，L.K.，Glaser，R.K.，Lang，L.S.，Robertson，S.M.和Spellman，J.M.Int.Arch.Allergy Immunol.101102-106，1993所述對(duì)響應(yīng)進(jìn)行定量。
組胺從人c結(jié)膜肥大細(xì)胞中的釋放細(xì)胞混懸液的制備已經(jīng)有人描述了單分散人結(jié)膜組織肥大細(xì)胞的詳細(xì)制備方法和這些細(xì)胞的介體釋放研究(Miller等人，1996)。簡(jiǎn)言之，人結(jié)膜組織肥大細(xì)胞從死后組織供體中分離，所述供體在死亡后8小時(shí)內(nèi)通過(guò)多個(gè)眼庫(kù)獲得并在Optisol(R)角膜防腐培養(yǎng)基中運(yùn)輸。將組織通過(guò)重復(fù)接觸(30分鐘，37℃)Tyrode′s緩沖液(含0.1％凝膠)中的膠原蛋白酶和透明質(zhì)酸酶進(jìn)行酶消化(各2×200U/gm組織，然后各2-4×2000U/gm組織)。將各消化混合物經(jīng)Nitex布(100μm篩孔)過(guò)濾，用等體積緩沖液洗滌。將濾液于825×g離心(7分鐘)。將沉淀物重新混懸于緩沖液中，然后經(jīng)1.058g/L Percoll墊合并以濃縮。將濃縮的沉淀物洗滌，重新混懸于補(bǔ)充RPMI 1640培養(yǎng)基中于37℃平衡。
從培養(yǎng)板收獲細(xì)胞，對(duì)成活力(臺(tái)盼藍(lán)排除法)和肥大細(xì)胞數(shù)(甲苯胺蘭O)進(jìn)行計(jì)數(shù)。將肥大細(xì)胞(5000/管；1ml終體積)于37℃用羊抗人IgE(10μg/mL)攻擊15分鐘，然后用測(cè)試藥物或Tyrode′s緩沖液處理(1或15分鐘，37℃)。將總和非特異性釋放對(duì)照分別接觸0.1％ Triton X-100和羊IgG(10μg/mL)。通過(guò)離心使反應(yīng)終止(500×g，4℃，10分鐘)。將上清液于-20℃存儲(chǔ)至用于通過(guò)RIA Miller，S.等人，Ocular Immunology andInflammation 4(1)39-49(1996)分析組胺含量。
結(jié)果在下表1中報(bào)道。
表1
本發(fā)明的三環(huán)化合物可通過(guò)常規(guī)局部用制劑局部(即局部性、器官特異性地傳送)施用，例如用于眼和耳的溶液、混懸液或凝膠，用于鼻的鼻噴霧劑或霧化劑(mist)。本發(fā)明的制劑中式I、II或III化合物的濃度將取決于所選擇的施用途徑和劑型，但是通常為0.00001至5wt.％，優(yōu)選為0.001至5wt.％。對(duì)于意欲局部施用于眼的溶液而言，式I、II或III三環(huán)化合物的濃度優(yōu)選為0.0001至0.2wt.％，最優(yōu)選為0.01至0.2wt.％。本發(fā)明的局部用組合物按照常規(guī)技術(shù)制備，除一種或多種式I、II或III三環(huán)化合物外還含有常規(guī)賦形劑。制備滴眼劑組合物的通用方法如下文所述將一種或多種式I、II或III三環(huán)化合物以及張力調(diào)節(jié)劑加入滅菌的純化水和(如果希望或需要的話)一種或多種賦形劑中。張力調(diào)節(jié)劑以足以使得最終組合物具有可眼用的滲透壓(通常約150-450mOsm、優(yōu)選250-350mOsm)的量存在。常規(guī)的賦形劑包括防腐劑、緩沖劑、螯合劑或穩(wěn)定劑、粘度增強(qiáng)劑等。將所選擇的成分混合至均勻。待溶液混合后，調(diào)節(jié)pH(通常用NaOH或HCl調(diào)節(jié))至適于局部眼用的范圍、優(yōu)選4.5至8。
已知多種可眼用賦形劑，例如包括作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化鈉、甘露醇、甘油等；作為防腐劑的苯扎氯銨、聚季銨鹽-1等；作為緩沖劑的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸等；作為螯合劑或穩(wěn)定劑的依地酸二鈉等；作為粘度增強(qiáng)劑的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或多糖等；和作為pH控制劑的氫氧化鈉、鹽酸等。
根據(jù)本發(fā)明，式I、II和III三環(huán)化合物可用于治療眼變應(yīng)性紊亂，包括變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和巨乳頭狀結(jié)膜炎；鼻變應(yīng)性紊亂，包括變應(yīng)性鼻炎和鼻竇炎；以及耳變應(yīng)性紊亂，包括咽鼓管瘙癢。
通過(guò)上述方法生產(chǎn)的滴眼劑通常僅需要一天少數(shù)幾次應(yīng)用于眼，每次的量為一至數(shù)滴，雖然在更嚴(yán)重的病例中滴眼劑可一天應(yīng)用數(shù)次。典型的滴眼劑為約30μl。
下述實(shí)施例中解釋說(shuō)明了本發(fā)明的某些實(shí)施方案。
實(shí)施例1局部眼用溶液制劑成分濃度(w/v％)式I、II或III三環(huán)化合物 0.1磷酸氫二鈉(無(wú)水)0.5氯化鈉 0.65苯扎氯銨0.01氫氧化鈉適量至pH7.0±0.2鹽酸適量至pH7.0±0.2純化水 適量至100實(shí)施例2局部眼用凝膠制劑成分濃度(w/v％)式I、II或III三環(huán)化合物 0.1卡波普974P 0.8EDTA二鈉0.01聚山梨酯80 0.05苯扎氯銨溶液0.01+5xs氫氧化鈉適量至pH7.0±0.2鹽酸適量至pH7.0±0.2注射用水適量至100
權(quán)利要求
1.治療眼、耳或鼻的變應(yīng)性疾病的方法，該方法包括給患者局部施用包含可藥用載體和藥物有效量的式I、II或III三環(huán)化合物或其可藥用鹽的組合物， 其中Y、Y2＝CH；X＝-CH2-O-；Z＝-CH＝CH-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是，當(dāng)A＝CH或N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3，當(dāng)A＝C時(shí)，則B＝CH-CH2CH2-Y3或 R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；D＝X1-(CH2)n-X2；X1＝直鍵；n＝1-6；X2＝NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7；且R6、R7＝H、C1-4烷基； 其中Y、Y2＝CH、N；X＝-CH2-CH2-、-CH＝CH-、CH2-S-、 Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是，當(dāng)A＝CH或N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3；當(dāng)A＝C時(shí)，則B＝CH-CH2CH2-Y3或 R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直鍵；n＝1-6，條件是當(dāng)X1為O時(shí)，則n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，條件是R8和R9中僅一個(gè)可為OH或OCH3； 其中Y、Y2＝CH、N，條件是Y和Y2中至少一個(gè)為N；X＝CH2-O；Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；條件是當(dāng)A＝N時(shí)，則B＝CH2-CH2-CH2-Y3，當(dāng)A＝CH時(shí)，則B＝ R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直鍵；n＝1-6，條件是當(dāng)X1為O時(shí)，n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；且R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，條件是R8和R9中僅一個(gè)可為OH或OCH3。
2.權(quán)利要求1的方法，其中三環(huán)化合物的藥物有效量為0.00001至5wt％。
3.權(quán)利要求2的方法，其中組合物用于局部施用于眼，且三環(huán)化合物的藥物有效量為0.0001至0.2wt％。
4.權(quán)利要求3的方法，其中三環(huán)化合物的藥物有效量為0.01至0.2wt％。
5.權(quán)利要求1的方法，其中三環(huán)化合物為式I化合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中三環(huán)化合物為式II化合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中三環(huán)化合物為式III化合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中眼、耳或鼻的變應(yīng)性疾病選自變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎、巨乳頭狀結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻竇炎和咽鼓管瘙癢。
全文摘要
公開(kāi)了采用三環(huán)化合物局部治療眼、耳或鼻的變應(yīng)性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1976694SQ200580021373
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者M·R·赫勒貝格 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司