專利名稱：抗感染水凝膠組合物的制作方法
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物具有的、開口向外圍的體腔(天生和傷致的體腔)存在高度微生物污染的危險(xiǎn)。感染性污染可能導(dǎo)致威脅生命的后果，尤其是在免疫缺陷的哺乳動(dòng)物中更是如此。例如，醫(yī)生和獸醫(yī)熟知的耳道、眼、指甲或蹄、陰道、乳頭、燒傷和傷口的微生物感染。所涉及的微生物的實(shí)例包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性物種、支原體菌株以及大量的真菌。為了將由這些普遍存在的微生物造成的感染危險(xiǎn)降到最低，需要對(duì)體腔和開口進(jìn)行經(jīng)常性的護(hù)理和清洗。
易于感染的體腔的實(shí)例是產(chǎn)乳類動(dòng)物的乳頭。乳頭感染稱之為乳腺炎。盡管產(chǎn)乳類哺乳動(dòng)物在其整個(gè)產(chǎn)奶周期(milking cycle)中存在乳腺炎的危險(xiǎn)，但是奶牛在其干乳期期間具有特別高的乳腺炎危險(xiǎn)。干乳期是在臨近小牛降生之前的大約4～10周，已知這個(gè)時(shí)期也為非哺乳期。盡管在干乳期期間母牛不存在來自擠奶機(jī)污染的危險(xiǎn)，但是在母牛的干乳期期間卻有超過50％的乳頭感染發(fā)生。出現(xiàn)這種高比例的感染是因?yàn)樵诟扇槠谄陂g母牛的免疫應(yīng)答降低。另外，乳頭在干乳期期間脹大，使得微生物可更輕易地侵入乳腺；并且在沒有提供乳汁沖洗的情況下，感染的可能性就會(huì)增加。殘存在乳頭中的乳蛋白為引起乳腺炎的微生物提供了良好的食物源。
乳腺炎涉及很寬范圍的環(huán)境微生物，這些微生物包括細(xì)菌、真菌以及大量的支原體菌株。由美國食品及藥品管理局(FDA)和全國乳腺炎協(xié)會(huì)(NMC)公認(rèn)的乳腺炎相關(guān)的細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、克雷伯氏桿菌(Klebsiella spp.)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、假單胞菌(Pseudomonasspp.)、停乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、牛棒桿菌(Corynebacterium bovis)、乳房鏈球菌(Streptococcus uberis)、諾卡氏菌(Nocardia)、牛鏈球菌(Streptococcus bovis)、白假絲酵母(Candida albicans)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)以及支原菌(Mycoplasma spp.)。支原體(Mycoplasma)物種包括牛支原體(Mycoplasma bovis)、加州支原體(Mycoplasma californicum)和牛生殖道支原體(Mycoplasma bovogenitalium)。另外，沙門氏桿菌菌株(Salmonella strain)、普通變形菌(Proteus vulgaris)、支氣管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、多殺巴斯德菌(Pastorella multocida)和其他菌株由于其頻繁出現(xiàn)，已經(jīng)受到了廣泛的研究關(guān)注。NMC和FDA、以及數(shù)個(gè)國際健康與安全機(jī)構(gòu)，已經(jīng)強(qiáng)調(diào)在乳腺炎相關(guān)的乳品加工業(yè)方面控制前述微生物的重要性。
在母牛干乳期期間發(fā)生乳腺炎的后果包括新生小牛的污染以及隨后生產(chǎn)的奶的污染，這會(huì)導(dǎo)致繁殖減少、奶產(chǎn)量下降、以及在嚴(yán)重的情況下喪失母牛和小牛。單就美國而言，乳腺炎每年花費(fèi)乳品加工業(yè)近30億美元，或每頭母牛約300美元。這些費(fèi)用包括藥品、獸醫(yī)治療以及廢棄的牛奶或降低的奶產(chǎn)量。
在研究刊物和專利文獻(xiàn)中已經(jīng)提出了用于預(yù)防乳腺炎的許多方法，包括總的衛(wèi)生計(jì)劃(general hygiene program)、消毒殺菌產(chǎn)品、擠奶期阻隔藥浴、長期持續(xù)的干乳期母牛藥浴、抗菌阻隔產(chǎn)品、全身性和局部施用抗生素、乳頭內(nèi)部處理以及抗生性乳頭溝堵塞系統(tǒng)(antibiotic teat canal plug systems)。然而，用于控制乳腺炎的現(xiàn)有方法具有許多缺點(diǎn)。
例如，抗生素會(huì)污染牛奶和母牛牛肉。并且，抗生素不能對(duì)感染提供徹底的預(yù)防。此外，抗生素的大量使用會(huì)導(dǎo)致微生物產(chǎn)生抗性，因而迫使開發(fā)新的抗生素。
而且，大多數(shù)目前使用的乳頭藥浴(teat dip)在哺乳動(dòng)物哺乳期期間也使用。例如，在美國專利第6,395,289號(hào)和第6,203,812號(hào)(Hydromer，Inc.Branchburg，NJ)中描述了在奶牛正常擠奶期期間使用的有效的乳頭藥浴組合物。這些組合物是親水性聚合物混合物，其提供了有效和持久的阻隔性能，同時(shí)允許在擠奶前快速地除去組合物。將哺乳動(dòng)物乳頭的外部浸漬在組合物中。但是，這樣的乳頭浸漬液(teat dip)的物理稠度和性能使得其不適合于乳頭溝(teat canal)的處理。例如，由于這些浸漬液不易于形成凝膠，所以它們將會(huì)從乳頭溝流出。
在美國專利第4,113,854號(hào)和第5,017,369號(hào)披露了在哺乳動(dòng)物哺乳期期間使用的其他乳頭藥浴組合物。通過外部施用，這些組合物形成封閉乳頭溝末端的厚膜。這些組合物包括膠乳。由于膠乳，所以這些組合物保持粘性，并因此不可用于乳頭溝的處理。而且，膠乳可能是毒性的。除了污染牛奶外，膠乳還可能引起人的過敏反應(yīng)。
盡管存在在母牛干乳期期間出現(xiàn)超過50％的乳腺炎病例的事實(shí)，但是在市場上僅僅只有少數(shù)幾種專門設(shè)計(jì)用于干乳期母牛乳頭保護(hù)的產(chǎn)品。在其干乳期期間處理產(chǎn)乳類動(dòng)物將完善擠奶周期期間的治療。
目前市場上用于干乳期母牛的產(chǎn)品具有若干缺點(diǎn)。例如，大多數(shù)這些產(chǎn)品并不是針對(duì)乳頭溝的處理。乳頭溝的處理很重要，因?yàn)樵谌轭^溝中的殘留奶蛋白充當(dāng)微生物的優(yōu)良的食物源。目前一些可利用的干乳期乳頭溝處理的另一缺點(diǎn)是其要求復(fù)雜的工序，如照射、加熱、催化劑或其他專門的添加劑，以形成有用的保持形狀的堵塞物質(zhì)。又一缺點(diǎn)是它們?cè)谳^寬范圍的溫度和/或變化的濕度條件下不穩(wěn)定。
美國專利第6,254,881、6,340,469以及6,506,400號(hào)披露了一種無抗生素的制劑，用于干乳期母牛的乳腺炎預(yù)防性處理。將該制劑灌入乳頭末端中以封閉乳頭溝，從而防止引起乳腺炎的微生物。該制劑包括基于硬脂酸鋁的凝膠中以重量計(jì)的約65％的堿式硝酸鉍。盡管這些專利要求無抗生素制劑的權(quán)利，但是NMC推薦聯(lián)合制劑使用抗生素。在這種制劑的缺點(diǎn)中，堿式硝酸鉍在冷氣候中會(huì)變稠，從而妨礙了其被充分灌注到乳頭溝的能力。另外，由于這些制劑可能會(huì)干擾擠奶機(jī)的例行手續(xù)，所以要求將這些制劑在擠奶機(jī)擠奶前人工從乳頭溝除掉。
美國專利申請(qǐng)2003/0060414描述了一種在施用密封物(sealant)期間預(yù)防乳頭污染的方法，其通過在遞送密封物之前將殺菌劑引入乳頭。該殺菌劑是水混溶性凝膠、油基凝膠或油基膏狀物，其含有細(xì)菌素如乳鏈球菌素3147(Lacticin 3147)。該殺菌劑可以包含增稠劑和/或其它賦形劑。這些殺菌劑的稠度是類似膏狀的，并在一定的力的作用下不可逆地改變形狀。這些殺菌劑中所使用的增稠劑在某種程度上是為了保持這些膏狀物的形狀。
US 4,472,374描述了獸藥組合物，用于減少干乳期期間的乳腺感染。這些組合物包括混合了抗菌劑的硅氧烷彈性體。這些組合物具有足夠低的粘度，以便施用到乳頭管(streak canal)；并且這些組合物在干乳期期間保持在適當(dāng)位置，而在開始產(chǎn)乳時(shí)可被擠出。然而，制備這些組合物要求復(fù)雜的工藝，包括使用固化催化劑。這樣的催化劑引起毒性方面的關(guān)注，因?yàn)檫@些催化劑能夠作為高度反應(yīng)性化合物浸出。
美國專利第6,440,442號(hào)(Hydromer，Inc.Branchburg，NJ)描述了用于干乳期母牛乳腺炎治療的形成持久膜的親水性聚合物混合物。膠膜在乳頭外部上形成，并起到防止感染的阻隔作用。這些混合物的主要組分是聚氨酯和聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)。由于這些浸漬液是粘性的，所以它們就不易適用于灌注到內(nèi)部的乳頭溝。
盡管對(duì)乳腺炎的預(yù)防進(jìn)行了幾十年的深入研究并且可利用大量的乳頭藥浴產(chǎn)品、殺菌劑和抗生素，但是干乳期母牛乳腺炎感染仍然對(duì)乳品生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)具有重大的負(fù)面影響。對(duì)有效的干乳期母牛處理存在增長的需求，以完備在產(chǎn)乳期期間使用的乳腺炎控制處理。這樣的干乳期處理將會(huì)改善乳品生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)和食品衛(wèi)生，并將最大限度地減少抗生素的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及能夠防止微生物侵入哺乳動(dòng)物體腔或身體開口的新型水凝膠組合物。該組合物具有特定比例的與水形成凝膠組合物的聚乙烯基內(nèi)酰胺和多糖。組合物可選地包括稠度調(diào)節(jié)劑、性能改良劑、交聯(lián)劑以及治療增強(qiáng)劑。
該水凝膠組合物適合于被傳遞到哺乳動(dòng)物的天生(自然)體腔如奶牛的乳頭溝、以及由諸如切割、燒傷和疾病的損傷所形成的意外皮膚空腔中。通過灌注器具優(yōu)選塑料注射器將該組合物施用到體腔或開口。該水凝膠組合物形成一種用于防止引起感染的微生物侵入的隔離物或密封物。例如，該水凝膠組合物防止干乳期母牛的乳頭溝受到來自環(huán)境乳腺炎相關(guān)微生物的感染的污染。同時(shí)，該水凝膠組合物也能消毒、殺菌、防止發(fā)炎以及促進(jìn)體腔或身體開口的內(nèi)壁的愈合。這樣的消毒/殺菌活性在不含有抗菌劑/抗生素的情況下產(chǎn)生。
相對(duì)于目前使用的乳頭藥浴治療藥物，本發(fā)明的水凝膠組合物提供了若干優(yōu)點(diǎn)。
例如，大多數(shù)乳頭藥浴治療藥物被配成制劑以在母牛產(chǎn)乳期期間使用；然而，所有乳腺炎病例中超過50％是在奶牛干乳期檢測到的。將本發(fā)明的水凝膠組合物配成制劑以在母牛干乳期期間使用。另外，大多數(shù)目前可用的干乳期母牛治療物需要使用抗生素。本發(fā)明的水凝膠組合物在不需要抗生素的情況下提供殺菌/消毒活性。最低限度地使用抗生素降低了抗生素副作用的危險(xiǎn)、避免了抗生素施用之后的較長等待期以及減少了微生物產(chǎn)生抗生素抗性的危險(xiǎn)。
此外，與大多數(shù)目前可用的需要復(fù)雜工序(如固化和催化反應(yīng))的干乳期母牛治療藥物不同，本發(fā)明的水凝膠組合物通過簡單的混合步驟即可制成。而且，與大多數(shù)目前可用的干乳期母牛治療藥物不同，本發(fā)明的水凝膠組合物在較寬的溫度范圍內(nèi)保持穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及生物相容性潤滑性水凝膠組合物，其適于填充哺乳動(dòng)物的體腔和身體開口。該水凝膠組合物為可逆或不可逆的水凝膠形式。該水凝膠組合物用作體腔或身體開口的密封物和/或殺菌劑。
在本說明書的全文中，存在用上限和下限限定的范圍。每個(gè)下限可結(jié)合每個(gè)上限以限定范圍。應(yīng)該將每個(gè)下限和上限視為獨(dú)立的要素。
本發(fā)明的水凝膠組合物包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖、以及水。優(yōu)選地，以重量計(jì)的聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍具有約75∶1的上限。其他上限的實(shí)例包括約1、50∶1、30∶1、20∶1、15∶1、13∶1、12∶1、以及1∶2。
優(yōu)選地，以重量計(jì)的聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍具有約1∶10的下限。其他下限的實(shí)例包括約1∶5、1∶3、1∶1、5∶1、12∶1、13∶1、15∶1、20∶1、30∶1、以及50∶1。
本發(fā)明的水凝膠組合物的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)可以是任何類型的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如，例如，N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、共聚物、或三元共聚物(terpolymer)、或這些的混合物。適于在水凝膠組合物中使用的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)聚合物的實(shí)例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、及其混合物。優(yōu)選的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)均聚物的實(shí)例是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)共聚物和三元共聚物的實(shí)例包括與乙烯基單體(vinyl monomer)共聚的N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物。乙烯基單體的實(shí)例包括丙烯酸酯(鹽)、羥烷基丙烯酸酯(鹽)、甲基丙烯酸酯(鹽)、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、及其混合物。N-乙烯基內(nèi)酰胺與乙烯基單體的共聚作用允許對(duì)水凝膠組合物的稠度進(jìn)行調(diào)節(jié)。
優(yōu)選的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)共聚物的實(shí)例包括乙烯基吡咯烷酮共聚物和丙烯酰胺共聚物。優(yōu)選的三元共聚物的實(shí)例包括乙烯基吡咯烷酮三元共聚物、乙烯基己內(nèi)酰胺三元共聚物、以及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的水凝膠組合物中使用的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)為商業(yè)上可獲得的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，并且在水凝膠中使用之前不需要任何預(yù)處理。例如，優(yōu)選地，對(duì)聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)不需要進(jìn)行使其內(nèi)酰胺環(huán)打開的處理。
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明的水凝膠組合物不含有例如聚丙烯酸的酸、或形成諸如酸酐的化合物的酸的聚合物。
在水凝膠組合物中使用的多糖可以是任何多糖。對(duì)于本說明書來說，多糖包括任何多糖和任何多糖衍生物。適用于組合物的多糖的實(shí)例包括幾丁質(zhì)、脫乙?；讱べ|(zhì)、殼聚糖、殼聚糖鹽、殼聚糖山梨酸酯、殼聚糖丙酸酯、殼聚糖乳酸酯、殼聚糖水楊酸酯、殼聚糖吡咯烷酮羧酸酯、殼聚糖衣康酸酯、殼聚糖煙酸酯(niacinate)、殼聚糖甲酸酯、殼聚糖乙酸酯、殼聚糖沒食子酸酯、殼聚糖谷氨酸酯、殼聚糖馬來酸酯、殼聚糖天門冬氨酸酯、殼聚糖甘氨酸酯、季胺取代的殼聚糖鹽、N-羧甲基殼聚糖、O-羧甲基殼聚糖、N-，O-羧甲基殼聚糖、等當(dāng)量丁基殼聚糖衍生物(equivalent butyl chitosan)、纖維素塑料、烷基纖維素、硝基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、甲基葡萄糖醚(methylgluceth)衍生物、骨膠原、藻酸鹽、糖醛酸(hialuronic acid)、肝素、肝素衍生物、及其組合。
本發(fā)明組合的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)和多糖是親水性的，并且能夠吸收其重量許多倍的水。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的那樣，組合物的含水量可根據(jù)組合物的具體用途而變化。優(yōu)選地，組合物中含水量的范圍具有約90wt％的水的上限。其他上限的實(shí)例包括約75wt％的水以及65wt％的水。優(yōu)選地，組合物中含水量的范圍具有約25wt％的水的下限。其他下限的實(shí)例包括約45wt％的水以及55wt％。隨著水凝膠組合物中含水量的增加，水凝膠組合物變得更軟。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，將組合物中的部分水用醇代替。約15wt％～75wt％、35wt％～65wt％、或45wt％～55wt％的水可用醇代替。醇的優(yōu)選實(shí)例包括乙醇和異丙醇。
包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)和多糖的組合的水凝膠組合物令人驚奇地具有這樣的稠度能夠使該水凝膠組合物有效地填充(并保留)到體腔/身體開口中。例如，在產(chǎn)乳類動(dòng)物中，水凝膠能在乳頭溝中停留更長的時(shí)間期，即使是動(dòng)物四處走動(dòng)或躺下時(shí)也如此。另外，這些水凝膠的稠度使得在需要或希望時(shí)能夠?qū)⑵淙繑D出。
本發(fā)明的組合物在形成凝膠之后能夠?qū)⑵淦扑?，然后令人驚奇地在幾小時(shí)內(nèi)重新形成凝膠。因此，這些水凝膠是完全可逆的。盡管沒有理論限定，但是可認(rèn)為當(dāng)迫使這種水凝膠穿過涂藥器的小孔時(shí)，暫時(shí)破壞了這些水凝膠中的氫鍵。在幾小時(shí)后這些氫鍵又重新結(jié)合到一起。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，水凝膠組合物可進(jìn)一步包括至少一種稠度調(diào)節(jié)劑、性能改良劑、交聯(lián)劑、或其混合物。
達(dá)到約5wt％、10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、或90wt％的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)可用稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑加以代替。例如，在包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和殼聚糖、或殼聚糖衍生物的制劑中，優(yōu)選約50wt％的PVP用稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑加以代替。
優(yōu)選的稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚(乙烯/醋酸乙烯酯)、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚氨酯、聚氮丙啶；聚乙二醇酯共聚物、粘合劑預(yù)聚物、聚氮丙啶、多肽、角蛋白、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯亞胺的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯(AquamereH-1212、H-1511、H-2012、A-1212)、聚乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯(AquamereC-1011、C-1031)；聚乙烯吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/聚氨基甲酰/-聚乙二醇酯(AquamereS2011、S-2012)、(Aquamere產(chǎn)品PECOGEL的等同物)、卵磷脂、及其 共聚物、衍生物和組合物。將屬于Hydromer，Inc.的美國專利第4,642,267、4,769,013、5,837,266、5,851,540、以及5,888,520號(hào)的全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。例如，美國專利第4,642,267和4,769,013號(hào)描述了具有改良性能的治療劑的潤滑性/親水性共聚物和聚合物、以及用于凝膠注射施用裝置尖端的潤滑性、親水性抗菌涂層。美國專利第5,837,266、5,851,540、以及5,888,520號(hào)描述了皮膚可接受的具有對(duì)皮炎的治療劑和阻隔性能的聚合物和共聚物聚乙烯基吡咯烷酮/聚乙烯亞胺的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯(AquamereH-1212，H-1511，H-2012，A-1212)、聚乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯(AquamereC-1011，C-1031)、聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯(AquamereS2011、S-2012)及其PECOGEL的等同物作為化妝品中間體是眾所周知的。(Phoenix Chemicals，NJ)Aquamere共聚物具有獨(dú)特的疏水性能是已知的。尤其，這些共聚物提供了獨(dú)特的聚合包封效應(yīng)，這減慢了活性組分如UV吸收劑、染料、著色劑、氧化劑、防腐劑、抗菌劑、抗生素以及藥物的釋放。例如，已知二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯型的AquamereS2011、S-2012共聚物用于形成包含式的復(fù)雜聚合物，其可延遲乳化過的活性劑的溶解。
Aquamere共聚物是疏水粘性液體，并已被認(rèn)為是不適合用作灌注到體腔或身體開口中的凝膠。然而，現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)，盡管用Aquamere共聚物代替組合物中高達(dá)90wt％的水，但仍可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的水凝膠組合物的凝膠化。Aquamere共聚物起到減慢添加劑的釋放，例如治療劑和抗菌劑的釋放的作用。向水凝膠組合物中加入Aquamere共聚物影響組合物中聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)的使用量。例如，如果初始制劑為35wt％的PVP、2wt％的殼聚糖、以及63wt％的水，那么，相應(yīng)的Aquamere的制劑為25wt％的PVP、10wt％的Aquamere共聚物、2wt％的殼聚糖以及63wt％的水。在食品和化妝品工業(yè)中熟知的卵磷脂也具有與Aquamere共聚物類似的功能。
為了改進(jìn)其他性能，水凝膠組合物可以可選地含有潤濕劑，例如甘油。
本發(fā)明的水凝膠組合物可以是可逆水凝膠或不可逆水凝膠?？赡嫠z的組分溶解于水。不可逆水凝膠膠體的組分由于存在交聯(lián)劑(即交叉聯(lián)接劑)而不溶于水中，其中交聯(lián)劑根據(jù)使用的量提供一定量的不可逆聯(lián)接。
交聯(lián)劑增強(qiáng)了水凝膠組合物保持其初始形狀、保留在體腔或開口中的能力，和/或增強(qiáng)了水凝膠組合物易于從體腔或開口除去的能力。例如，交聯(lián)劑增強(qiáng)了水凝膠組合物保留在乳頭溝中的能力，并使其能夠通過擠壓易于從乳頭除去。適用于組合物中的交聯(lián)劑的實(shí)例包括戊二醛、京尼平(genipin)、氮雜環(huán)丙烷衍生物、碳化二亞胺(carbodimid)衍生物、膠體氧化硅、膠體氧化鋁、膠體二氧化鈦、聚氨基硅烷、環(huán)氧樹脂、聚伯胺、二醛、來自丙烯醛反應(yīng)產(chǎn)物的聚醛、多聚甲醛、丙烯酰胺、聚氮丙啶、及其組合。
交聯(lián)劑可以以能夠?yàn)樗z組合物提供所希望稠度的任何量使用。例如，組合物可包括達(dá)約2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、或8wt％的交聯(lián)劑。
令人驚奇地，包含聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)和多糖的水凝膠組合物具有密封物和消毒/殺菌性能。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，水凝膠組合物可進(jìn)一步包含至少一種治療性能增強(qiáng)劑。治療性能增強(qiáng)劑的含量可達(dá)組合物的約3wt％、7wt％、10wt％、15wt％、或20wt％。
適用于組合物的治療性能增強(qiáng)劑的實(shí)例包括抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗念珠菌劑、生長刺激劑、消毒劑、生物殺滅劑、殺細(xì)菌劑、保藏劑、殺病毒劑、殺精子劑、殺菌劑、止繁殖劑、消毒組分、除臭劑、防腐劑、殺孢子劑、藥劑、獸藥制劑、抗生素、消炎劑、天然組分、潤濕劑、潤膚組分、光滑劑、維生素、及其組合。
治療性能增強(qiáng)劑的一些具體實(shí)例包括抗菌銀鹽、銀沸石、磺胺嘧啶銀鹽(燒傷寧)、乙醇、異丙醇、苯甲醇、丙酸、山梨酸、水楊酸、十一酸、漂白劑、碘、碘遞體(碘消靈)、碘化鉀、十二烷基苯磺酸、過氧化物、溴硝丙二醇(拌棉醇)、特比萘芬(terbinafine)、咪康唑、益康唑、克霉唑、托萘酯(tolnaphthate)、三氯生(triclosan)、三氯均二苯(三氯卡班，trichlocarban)、季銨化合物、鹵化芐烷銨、聚季銨鹽(polyquats)、聚季銨鹽衍生物(例如，聚季銨鹽-28)、釋放甲醛的化合物、氨己嘧啶、洗必太(chlorhexidine)、洗必太衍生物、羥基吡啶硫酮鋅、氧化鋅、丙酸鋅、對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯氧乙醇、辛苯聚糖-9、壬苯聚糖-9、蓖麻油酸、乙酸苯酚汞、硫、乳酸、阿昔洛韋(acylovir)、碘苷(皰疹凈，idoxyumidine)、病毒唑(ribavirin)、阿糖腺苷(vidarabine)、金剛乙胺(rimantadine)、阿司匹林、維生素A和維生素A衍生物、維生素E和維生素E衍生物、維生素C和維生素C衍生物、β-胡羅卜素、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortinone)、甘油、及其組合。
來自天然組分的組的治療性能增強(qiáng)劑包括，例如，植物或種子提取物、植物提取物衍生物或草藥制劑或及其組合。天然組分的實(shí)例包括迷迭香(rosemary)、echinechea、蕁麻(nettle)、茴香(fennel)、檜柏(juniper)、人參(ginseng)、琉璃苣(borage)、鉤吻(gelsemium)、金縷梅(hamamelis)、商陸根(poke root)、山金車花(arnica)、烏頭(aconite)、蜜蜂(apis)、野靛(baptisia)、金鐘柏(thuja)、蘆薈(庫拉索蘆薈(barbadensis)、昭貴蘆薈(vera)、非洲蘆薈(capensis))、綠茶、旱金蓮花(nasturtium)、歐薯蕷屬(瀉根，bryonia)、澤蘭屬植物(eupatorium)和洋甘菊(chamomile)的提取物。進(jìn)一步的實(shí)例包括紅色百里香(red thyme)、多香果(allspice)、肉桂(cinnamon)以及香薄荷(savory)的精油。
抗菌銀鹽的實(shí)例包括碘化銀、氧化鈦(IV)負(fù)載的氯化銀復(fù)合物、乳酸銀、檸檬酸銀、銀沸石、磷酸銀鈉氫鋯以及磺胺嘧啶銀(燒傷寧)。
優(yōu)選地，為了將對(duì)各組分形成的抗性減小到最小，水凝膠組合物中可使用不同的抗菌劑、抗生素以及消炎劑的組合。同樣，天然植物和種子提取物也可與消炎劑、抗菌劑和抗生素組合使用，以進(jìn)一步將抗性的形成減到最小。
在水凝膠組合物中治療性能增強(qiáng)劑的量在單個(gè)試劑的有效范圍內(nèi)。例如，具有有效濃度的殺精子劑的水凝膠組合物適合用作避孕水凝膠。典型地，本發(fā)明水凝膠組合物包含達(dá)約3wt％，7wt％，10wt％，15wt％，或20wt％的治療性能增強(qiáng)劑。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，水凝膠組合物可進(jìn)一步包含染料，如，例如控制染料(對(duì)照染料，control dye)、食品染料、化妝染料，F(xiàn)D&C染料或D&C核準(zhǔn)的染料。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，水凝膠組合物可進(jìn)一步包含防輻射透過添加劑，如，例如硫酸鋇、有機(jī)碘、碘聚合物、碘造影劑、有機(jī)鉍、鎢粒子及其混合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制或防止微生物侵入哺乳動(dòng)物體腔或開口、和/或降低或消除這樣的腔或開口中的微生物水平的方法。該方法包括將本發(fā)明的水凝膠組合物施加到體腔或開口中。
體腔或開口可以是天生的。天生的體腔或開口實(shí)例包括耳道、眼、鼻道、嘴、牙穴、生殖孔、直腸口、皺紋或腺孔。腺孔的實(shí)例是產(chǎn)乳類動(dòng)物乳腺的乳頭溝。乳頭溝也稱為乳頭管或奶溝(milkcanal)。
非天生的體腔或開口可能是由劃破、燒傷或疾病所致。這樣的體腔或體開口的實(shí)例包括扎傷、刺傷、疤、糖尿病性潰瘍、牙周損害、皰疹傷口、唇皰疹、水皰、嚴(yán)重?zé)齻砻娴取?br> 所述組合物可用于任何哺乳動(dòng)物，包括例如，人、動(dòng)物園動(dòng)物、寵物以及耕畜。所述組合物對(duì)其尤其有用的耕畜的實(shí)例是奶牛。
一旦施用于體腔或開口，水凝膠組合物優(yōu)選具有雙重功能，即作為密封物和作為消毒殺菌劑。
具體地，水凝膠組合物通過防止/抑制微生物侵入體腔或開口而起到密封物的作用。水凝膠組合物形成親水性組織友好的隔離物，其提供持久的作用。該組合物表現(xiàn)出特殊的粘性，使得水凝膠組合物能夠在適當(dāng)位置滯留更長的時(shí)間。
同樣，由于其獨(dú)特的配方設(shè)計(jì)，所以水凝膠組合物通過降低或消除體腔或開口中微生物的水平而起到消毒劑/滅菌劑的作用。令人驚奇地，水凝膠組合物能夠在不使用任何治療增強(qiáng)劑如抗生素和抗菌劑的情況下降低或消除微生物的水平。
水凝膠組合物能夠以任何方式施用，這使得水凝膠組合物能夠有效地填充(并保持)到體腔或/開口中。例如，組合物能夠用調(diào)藥刀、手、注射裝置、諸如塑料注射器的灌注設(shè)備、柱塞、或涂藥器進(jìn)行施用。優(yōu)選用塑料注射器施用水凝膠組合物。優(yōu)選地，注射器具有合適的調(diào)節(jié)到要進(jìn)行施用的面積尺寸的管狀開口。水凝膠組合物可一次施用，如果希望或必要可進(jìn)行替換。
在一些施用方法中，如通過注射施用，在施用到體腔的過程中，水凝膠破裂。一旦施用后，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)處于適當(dāng)位置時(shí)，水凝膠又重新結(jié)合。在沒有理論限定下，可以認(rèn)為當(dāng)迫使水凝膠穿過小涂藥器孔時(shí)，暫時(shí)破壞了水凝膠中的氫鍵。在幾小時(shí)后這些氫鍵令人驚奇地又重新結(jié)合到一起。
本發(fā)明的水凝膠組合物尤其適于用作產(chǎn)乳類動(dòng)物的乳頭溝密封物。具體地，水凝膠組合物適于用作奶牛干乳期期間的乳頭溝堵塞物。干乳期大約在臨近小牛降生之前持續(xù)約4～10周。水凝膠組合物通過暫時(shí)堵塞乳頭而起到密封物的作用，從而防止引起乳腺炎的微生物的侵入。通過降低/消除乳頭溝內(nèi)引起乳腺炎的微生物，水凝膠組合物也起到乳頭溝的消毒劑/滅菌劑的作用。
水凝膠組合物優(yōu)選用灌注設(shè)備施用到乳頭溝，即乳頭管內(nèi)。任何適用于乳房內(nèi)給藥或易于適應(yīng)這樣的用途的灌注設(shè)備都可以使用。合適的灌注設(shè)備的實(shí)例是已知為“乳腺炎涂藥器”的注射器。注射器可具有塑料插管或大孔針頭。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，治療增強(qiáng)劑可與水凝膠組合物分開灌注。例如，在水凝膠組合物結(jié)合抗菌劑使用的情況下，組合物和抗菌劑可利用常規(guī)的一個(gè)配有合適尖端(tip)的圓柱形注射器同時(shí)灌注，以便使抗菌劑溶液首先進(jìn)入體腔即乳頭，接著組合物才進(jìn)入。可選替換地，抗菌劑溶液和水凝膠組合物可利用分開的注射器進(jìn)行灌注。
水凝膠組合物可通過在每個(gè)乳頭溝中灌注約1cm3而置入到乳頭溝中。一旦將水凝膠組合物置入乳頭溝中，其就形成凝膠，所以水凝膠保持其形狀。由于具有一定的粘性，所以水凝膠堵塞物可在乳頭溝中停留更長的時(shí)間，即使當(dāng)母牛四處走動(dòng)或躺下時(shí)也如此。例如，在干乳期期間，水凝膠在乳頭溝中優(yōu)選保留約1～10天。如果需要或希望，可將水凝膠全部擠出。
通過乳房內(nèi)灌注的干乳期母牛處理過程是具有潛在危險(xiǎn)的過程。危險(xiǎn)在于不衛(wèi)生的灌注作業(yè)，其可能會(huì)將其他的環(huán)境微生物引入乳房而造成乳腺炎感染的危險(xiǎn)性增加。因此，推薦對(duì)水凝膠組合物和灌注設(shè)備進(jìn)行殺菌消毒。
例如，為了防止在施用水凝膠組合物期間發(fā)生交叉污染，將灌注設(shè)備的尖端用本領(lǐng)域已知的潤滑性抗菌涂層加以涂覆。例如，在美國專利第4,642,267和4,769,013號(hào)中披露的用于醫(yī)療設(shè)備的抗菌潤滑涂層。優(yōu)選地，抗菌劑是基于銀的組合物。優(yōu)選地，設(shè)備的尖端內(nèi)部也用潤滑涂料加以涂覆，以改善利用其迫使水凝膠組合物通過灌注設(shè)備的開口的容易性。
一旦施用后，水凝膠組合物就形成屏障或密封物，用于防止和/或抑制微生物侵入到乳頭內(nèi)。水凝膠組合物防止干乳期母牛的乳頭溝受到由環(huán)境乳腺炎相關(guān)微生物的感染引起的污染。同時(shí)，組合物堵塞物能消毒、殺菌并防止體腔或開口的內(nèi)壁的發(fā)炎。在沒有可選地加入抗生素/抗菌劑的情況下產(chǎn)生消毒和殺菌作用。
水凝膠組合物可與形成親水性外膜的產(chǎn)品(用于額外地保護(hù)乳頭)一起使用。例如，可將水凝膠組合物灌注到乳頭溝，而同時(shí)在乳頭外部施用干乳期母牛乳頭浸漬液，如在美國專利第6,440,442號(hào)中描述的干乳期乳頭浸漬液。
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明提供了一種避孕水凝膠，其包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖、水以及殺精子劑，其中以重量計(jì)的聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值為約75∶1～1∶5、約50∶1～1∶1、或約30∶1～5∶1，并且其中組合物包括約25wt％～55wt％的水。在該具體實(shí)施方式
中，水凝膠包括有效濃度的殺精子劑以起到適當(dāng)?shù)谋茉兴幍淖饔谩?br> 本發(fā)明的水凝膠組合物可通過各種方法加以制備。優(yōu)選地，將水凝膠組合物的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)組分和多糖組分在分開的溶液中預(yù)先配制。在優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，兩種溶液大致是等體積的。溶液可以是水溶液或水/醇溶液。
任何可選的添加組分，即稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑共聚物、交聯(lián)劑、治療性能增強(qiáng)劑、染料和/或防輻射穿透添加劑，優(yōu)選在將聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)預(yù)配制溶液和多糖預(yù)配制溶液混合之前按等量分別加入到該兩種預(yù)配制溶液中。可替換地，所有可選的添加組分可在將聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)預(yù)配制溶液和多糖預(yù)配制溶液混合之前加入到這兩種預(yù)配制溶液的一種之中。同樣，可選的添加組分的任意份數(shù)可以在兩種溶液混合之前加入到該兩種預(yù)配制溶液的任意一種之中。例如，在將整個(gè)組合物所需的兩部分混合之前，在聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)預(yù)配制溶液加入的交聯(lián)劑的量為多糖預(yù)配制溶液的兩倍。
兩種預(yù)配制溶液可以以任何方式進(jìn)行混合，這使得兩種溶液在形成凝膠的時(shí)間之前進(jìn)行均勻混合。例如，可利用螺桿混合器或在器皿中將這兩部分進(jìn)行簡單混合而完成混合。
組合物在兩種溶液混合后的幾秒鐘至幾分鐘就開始形成凝膠。凝膠的形成不需要其他加工步驟、固化、或另外的添加劑。例如，為形成這些水凝膠并不要求使用照射、加熱、或催化劑。
水凝膠組合物優(yōu)選在室溫下、約2～10小時(shí)內(nèi)能夠完全形成凝膠。然后，將組合物置入方便施用到哺乳動(dòng)物的體腔或開口中的合適裝置中。
與常用競爭性水凝膠品種相比，本發(fā)明的水凝膠組合物具有各種優(yōu)點(diǎn)。表現(xiàn)出所希望性能和稠度的本發(fā)明水凝膠組合物通過將主要組分以特定比率加以物理混合即可簡單地得以形成。通常沒有必要添加性能增強(qiáng)劑和/或稠度調(diào)節(jié)劑。水凝膠組合物在幾秒鐘到幾分鐘的時(shí)間段范圍內(nèi)就能形成。不需要其他加工步驟、或其他添加劑。它們也可通過模制成型以適合現(xiàn)有的產(chǎn)品設(shè)計(jì)。它們可用作形成一定稠度的、具有獨(dú)特保護(hù)屏障性能的親水性堵塞物。凝膠具有保濕和吸收劑的性能，并且與較寬范圍的化妝品和藥物組分相容。它們吸收水、鹽水、皮膚或其他體液，提供冷卻和緩和濕度(soothing moisture)阻隔物并增強(qiáng)受損皮膚的愈合。單獨(dú)或與各種抗菌劑或抗生素、消炎劑、抗念珠菌劑或相關(guān)藥物或獸藥制劑一起，它們有助于哺乳動(dòng)物體腔/開口的消毒殺菌，同時(shí)防止隨后的微生物，如細(xì)菌、真菌、孢子、病原菌、病毒等的侵入。
本發(fā)明的水凝膠組合物在中性pH周圍的相當(dāng)寬的pH范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的惰性。在合適的防蒸發(fā)包裝中，它們?cè)谥辽僖荒陼r(shí)間里是穩(wěn)定的。用在這些凝膠組合物中配制的活性組分進(jìn)行的長期試驗(yàn)的結(jié)果未顯示出與維生素及其衍生物、植物或種子提取物、磷脂、收斂劑、抗菌劑、抗生素、抗念珠菌劑或其他藥物相關(guān)的藥劑、皮膚成分、皮膚增白劑、綠茶、抗皺紋活性劑、α-羥基酸或冷卻劑產(chǎn)生任何相互作用或不相容性。
實(shí)施例微生物試驗(yàn)通過實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)方法對(duì)本發(fā)明的水凝膠的抗菌/生物靜力學(xué)潛能進(jìn)行試驗(yàn)，該方法通過抗菌劑擴(kuò)散穿過瓊脂為抗菌活性的評(píng)價(jià)提供了定性和半定量的工藝規(guī)程。這種方法來源于“平行劃線法”(Parallel Streak Method)，其基于“紡織材料抗菌活性評(píng)價(jià)”(AATCC試驗(yàn)方法147-1998)。
使新制備的培養(yǎng)物過夜。所使用的試驗(yàn)微生物是ATCC#25922大腸埃希菌(大腸桿菌，Escherichia coli)和ATCC#29213金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。該微生物在檢測前一天于37℃下用胰胨大豆培養(yǎng)液(TSB)進(jìn)行培養(yǎng)。在TSB中每毫升細(xì)菌細(xì)胞懸浮液高于107個(gè)細(xì)胞。在測試的當(dāng)天，將熱瓊脂樣品在無菌試管中進(jìn)行冷卻，然后向熔化的瓊脂中加入0.1ml的單獨(dú)培養(yǎng)物?；旌虾髮傊瑯悠返沟奖砻婷笊?，使其形成凝膠，然后將本發(fā)明的水凝膠試驗(yàn)樣品放到瓊脂上。然后連續(xù)孵育1天和5天，并且使細(xì)菌生長的抑制區(qū)域大致在每個(gè)樣品的周圍。
除非另有指明，實(shí)施例中的所有百分比均是重量百分比。
實(shí)施例1制備水凝膠的方法向8.6g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(Kollidon K90，BASF公司)的25％水溶液中加入1.4g丙二醇以及3.0g環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷(Pluronic F88，BASF公司)的嵌段共聚物的20％水溶液。向該溶液中加入5g用吡咯烷酮羧酸(Kytamer PCA，Amerchol公司)中和的殼聚糖的3％水溶液。將混合物攪拌幾分鐘，然后轉(zhuǎn)移入體腔施藥用的塑料注射器中。
實(shí)施例2制備水凝膠的方法將5.0g PVP的20％水溶液與5.0g N，O-羧甲基殼聚糖(NOCC，NovaChem Ltd.)的2％溶液進(jìn)行混合。將混合物倒入半球形模子中。其在室溫下10秒鐘內(nèi)成型，形成微粘性的非流動(dòng)性凝膠。該凝膠是柔軟的，相對(duì)地對(duì)于傷口為非粘附性的。
實(shí)施例3制備水凝膠的方法將5.0g 20％的PVP、5g去離子水、5.0g 2％中和過的殼聚糖、0.25g作為增塑劑的聚乙二醇(carbowax 400，Union Carbide公司)以及0.25g乙二醇和丙二醇(PluronicF88，BASF公司)的嵌段共聚物緩和地加以混合直至形成凝膠。
實(shí)施例4水凝膠中PVP部分的濃度的變化將20g PVP的30％溶液和聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯的5％去離子水溶液與20g殼聚糖的2.0％去離子水溶液加以混合。在幾分鐘內(nèi)，就形成了穩(wěn)定粘稠度的水凝膠。
將20g的PVP溶液的配方改變成25％的PVP和10％的聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/-聚氨基甲酰/聚乙二醇酯。在幾分鐘后，又獲得穩(wěn)定的水凝膠。
將20g的PVP溶液的配方改變成17.5％的PVP和17.5％的聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/-聚氨基甲酰/聚乙二醇酯。在幾分鐘后，形成穩(wěn)定的粘性凝膠。
用聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯完全代替PVP后，利用2％的殼聚糖溶液不形成凝膠。
實(shí)施例5抗菌活性將10g PVP的35％去離子水溶液與10g殼聚糖的2.0％去離子水溶液加以混合，其中兩種溶液都含有1％的市售抗菌性銀組合物(Milliken公司，名為AlphaSan)。
在將兩部分按1∶1比率混合后組合物很快形成凝膠。將該凝膠轉(zhuǎn)移到5cc分度的塑料注射器中。為了進(jìn)行抗菌效能試驗(yàn)，將凝膠轉(zhuǎn)移到在盛瓊脂的皮氏培養(yǎng)皿(petri dish)中的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容器中。在1天和5天后，未觀察到大腸埃希菌或金黃色葡萄球菌的生長。金黃色葡萄球菌形成了約2mm的抑制區(qū)。對(duì)于大腸埃希菌，沒有檢測到明確的抑制區(qū)。
實(shí)施例6制備水凝膠的方法將44g 35％的PVP溶液和6g 40％含水的聚氨酯溶液與0.25％的殼聚糖加以混合，制得50.25g的水凝膠組合物，其在幾分鐘內(nèi)就形成凝膠，該凝膠具有粘性的稠度，這使得其適于灌注入體腔、身體開口例如乳腺中。
實(shí)施例7抗菌活性將20g含有0.1％三氯生(Triclosan)的含水35％的PVP溶液與20g含有0.1％三氯生的2％含水殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并以1×1×0.5cm3的標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊形式施用用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到大腸埃希菌或金黃色葡萄球菌的生長。并觀察到大腸埃希菌約6～9mm的抑制區(qū)和金黃色葡萄球菌約9～10mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例8交聯(lián)劑的影響與實(shí)施例6一樣，向44g 35％的PVP溶液和6g 40％含水的聚氨酯溶液中加入0.2％的市售京尼平(genipin)。根據(jù)實(shí)施例6制備0.25％的殼聚糖。在混合之前，用幾滴0.1的結(jié)晶紫溶液對(duì)兩部分都進(jìn)行著色，以使其具有更好的光學(xué)可見性。為了試驗(yàn)交聯(lián)的和未交聯(lián)的凝膠在模擬乳頭溝中的粘附性，將本實(shí)施例和實(shí)施例6的成品水凝膠灌注到20cm長、約3mm ID的醫(yī)用試管中。在管每一端上將長度約3cm的量的凝膠注入。夾住管的中部，并以逐漸增加至600rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速達(dá)到600rpm時(shí)實(shí)施例6的未交聯(lián)水凝膠能夠停留在原位；而京尼平交聯(lián)的水凝膠在約450～500rpm時(shí)就被甩出。
轉(zhuǎn)速達(dá)到約700～800rpm時(shí)實(shí)施例5的水凝膠能夠停留在原位。
實(shí)施例9抗菌活性將20g含有1％阿司匹林的含水35％的PVP溶液與20g也含有1％阿司匹林的2％含水殼聚糖水溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。令人驚奇地，在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約3～4mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到約4～6mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例10抗菌活性將20g含有0.5％的AlphaSan銀劑和0.5％的阿司匹林的含水35％的PVP溶液與20g也含有0.5％的AlphaSan銀劑和0.5％的阿司匹林的2％含水殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約1mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到約3mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例11
抗菌活性將20g含有1％的市售48％的羥基吡啶硫酮鋅溶液(萬畝定鋅，Zinc Qmadine)的含水35％的PVP水溶液與20g也含有1％的48％的羥基吡啶硫酮鋅溶液的2％含水的殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約8～9mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到4～5mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例12抗菌活性將20g含有0.05％的三氯生和0.5％的40％的市售48％羥基吡啶硫酮鋅溶液(萬畝定鋅)的含水35％的PVP溶液與20g也含有0.05％的三氯生和0.5％的40％羥基吡啶硫酮鋅溶液的2％含水的殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約8～9mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到10～12mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例13抗菌活性將20g含有0.05％的三氯生和0.5％的抗菌性AlphaSan銀的含水35％的PVP溶液與20g也含有0.05％的三氯生和0.5％的抗菌性AlphaSan銀的2％含水的殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約4～6mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到約1mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例14抗菌活性將20g含有0.5％的羥基吡啶硫酮鋅和0.5％的抗菌性AlphaSan銀劑的含水35％的PVP溶液與20g也含有0.5％的羥基吡啶硫酮鋅和0.5％的抗菌性AlphaSan銀的2％含水的殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。對(duì)于大腸埃希菌觀察到約3～4mm的抑制區(qū)，對(duì)于金黃色葡萄球菌觀察到約6mm的抑制區(qū)。
實(shí)施例15抗菌活性將20g不含有另外的抗菌劑或藥物的含水35％的PVP溶液與20g也不含有另外的抗菌劑或藥物的2％含水的殼聚糖溶液加以混合。將凝膠轉(zhuǎn)移到塑料注射器中，并施用到標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)塊上用于抗菌試驗(yàn)。令人驚奇地，在1天和5天后，未觀察到兩種微生物的生長。在凝膠表面或團(tuán)塊試樣兩側(cè)的任一側(cè)上都沒有直接檢測到生長。也未確定有抑制區(qū)。
因此，盡管已經(jīng)描述了目前認(rèn)為是本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式
，但是對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其它和進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
、更改和改進(jìn)將是已知的，并且其用來將所有這樣的進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
、更改、以及改進(jìn)包括到所提出的權(quán)利要求的真正范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種能防止微生物侵入哺乳動(dòng)物的體腔或身體開口的水凝膠組合物，包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖以及水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中以重量計(jì)的所述聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍的上限為約75∶1；50∶1；30∶1；20∶1；15∶1；13∶1；12∶1；或1∶2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中以重量計(jì)的所述聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍的下限為約1∶10；1∶5；1∶3；1∶1；5∶1；12∶1；13∶1；15∶1；20∶1；30∶1；或50∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，包括約25wt％～90wt％的水；約45wt％～75wt％的水；或約55wt％～65wt％的水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)是N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物、共聚物、三元共聚物；或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)選自由N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、及其混合物組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)包括與N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚的乙烯基單體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水凝膠組合物，其中所述乙烯基單體選自由丙烯酸酯(鹽)、羥烷基丙烯酸酯(鹽)、甲基丙烯酸酯(鹽)、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、及其混合物組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中所述均聚物是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中所述共聚物選自由乙烯基吡咯烷酮共聚物和丙烯酰胺共聚物組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中所述三元共聚物選自由乙烯基吡咯烷酮三元共聚物、乙烯基己內(nèi)酰胺三元共聚物以及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中所述多糖選自由幾丁質(zhì)、脫乙?；讱べ|(zhì)、殼聚糖、殼聚糖鹽、殼聚糖山梨酸酯、殼聚糖丙酸酯、殼聚糖乳酸酯、殼聚糖水楊酸酯、殼聚糖吡咯烷酮羧酸酯、殼聚糖衣康酸酯、殼聚糖煙酸酯、殼聚糖甲酸酯、殼聚糖乙酸酯、殼聚糖沒食子酸酯、殼聚糖谷氨酸酯、殼聚糖馬來酸酯、殼聚糖天門冬氨酸酯、殼聚糖甘氨酸酯、季胺取代的殼聚糖鹽、N-羧甲基殼聚糖、O-羧甲基殼聚糖、N-，O-羧甲基殼聚糖、等當(dāng)量丁基殼聚糖衍生物、纖維素塑料、烷基纖維素、硝化纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、甲基葡萄糖醚衍生物、骨膠原、藻酸鹽(酯)、糖醛酸、肝素、肝素衍生物、及其組合組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水凝膠組合物，進(jìn)一步包括稠度調(diào)節(jié)劑、性能改良劑、交聯(lián)劑、或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的水凝膠組合物，其中所述稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑選自由聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚(乙烯/醋酸乙烯酯)、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚氨酯、聚氮丙啶、多肽、角蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮/聚乙烯亞胺、聚乙烯基吡咯烷酮/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮/二甲聚硅氧烷基丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、卵磷脂、和其共聚物、衍生物以及組合組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的水凝膠組合物，其中用所述稠度調(diào)節(jié)劑和/或性能改良劑共聚物代替達(dá)5wt％、10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、或90wt％的所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的水凝膠組合物，其中所述交聯(lián)劑選自由戊二醛、京尼平、氮雜環(huán)丙烷衍生物、碳化二亞胺衍生物、膠體氧化硅、膠體氧化鋁、膠體二氧化鈦、聚氨基硅烷、環(huán)氧樹脂、聚伯胺、二醛、來自丙烯醛反應(yīng)產(chǎn)物的聚醛、多聚甲醛、丙烯酰胺、聚氮丙啶、及其組合組成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其進(jìn)一步包括治療性能增強(qiáng)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的水凝膠組合物，其中所述治療性能增強(qiáng)劑選自由抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗念珠菌劑、消毒劑、生物殺滅劑、殺細(xì)菌劑、保藏劑、殺病毒劑、殺精子劑、殺菌劑、止繁殖劑、消毒組分、除臭劑、防腐劑、殺孢子劑、藥劑、獸藥制劑、抗生素、消炎劑、植物或種子提取物、植物提取物衍生物、草藥制劑、潤濕劑、及其組合組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的水凝膠組合物，其中所述治療性能增強(qiáng)劑選自由抗菌銀鹽、銀沸石、磺胺嘧啶銀鹽、乙醇、異丙醇、苯甲醇、丙酸、山梨酸、水楊酸、十一烷酸、漂白劑、碘、碘遞體、碘化鉀、十二烷基苯磺酸、過氧化物、溴硝丙二醇、特比萘芬、咪康唑、益康唑、克霉唑、托萘酯、三氯生、三氯均二苯、季銨化合物、鹵化芐烷銨、聚季銨鹽、聚季銨鹽衍生物、釋放甲醛化合物、氨己嘧啶、洗必太、洗必太衍生物、羥基吡啶硫酮鋅、氧化鋅、丙酸鋅、對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯氧乙醇、辛苯聚糖-9、壬苯聚糖-9、蓖麻油酸、乙酸苯酚汞、硫、乳酸；紅色百里香、多香果、肉桂和香薄荷的精油；迷迭香、echinechea、蕁麻、茴香、檜柏、人參、琉璃苣、鉤吻、金縷梅、商陸根、山金車花、烏頭、蜜蜂、野靛、金鐘柏、蘆薈(庫拉索蘆薈、昭貴蘆薈、非洲蘆薈)、綠茶、旱金蓮花、歐薯蕷屬、澤蘭屬植物和洋甘菊的提取物；阿昔洛韋、碘苷、病毒唑、阿糖腺苷、金剛乙胺、阿司匹林、維生素A和維生素A衍生物、維生素E和維生素E衍生物、維生素C和維生素C衍生物、β-胡羅卜素、倍他米松、地塞米松、可的松、甘油、及其組合組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的水凝膠組合物，其中包含的所述治療性能增強(qiáng)劑達(dá)所述組合物的約3wt％、7wt％、10wt％、15wt％、或20wt％。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中15wt％～75wt％、35wt％～65wt％、或45wt％～55wt％的水用乙醇或異丙醇代替。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，進(jìn)一步包括選自由控制染料、食品染料、化妝品染料、FD&C染料或D&C核準(zhǔn)的染料組成的組中的染料。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，進(jìn)一步包括選自由硫酸鋇、有機(jī)碘、碘聚合物、碘造影劑、有機(jī)鉍和鎢粒子組成的組中的防輻射透過添加劑。
24.一種抑制微生物侵入哺乳動(dòng)物體腔的方法，其包括將水凝膠組合物施用到所述體腔中，從而抑制微生物侵入體腔，其中所述水凝膠組合物包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖以及水。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述體腔是天生的體腔或損傷所致的空腔。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述天生的體腔是耳道、眼、鼻道、嘴、生殖孔、直腸口、皺紋或腺孔。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述腺孔是產(chǎn)乳類動(dòng)物乳腺的乳頭溝。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述組合物通過注射設(shè)備、灌注設(shè)備、涂藥器或塑料注射器進(jìn)行施用。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中以重量計(jì)的所述聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍的上限為約75∶1；50∶1；30∶1；20∶1；15∶1；13∶1；12∶1；或1∶2。
30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中以重量計(jì)的所述聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值范圍的下限為約1∶10；1∶5；1∶3；1∶1；5∶1；12∶1；13∶1；15∶1；20∶1；30∶1；或50∶1。
31.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述組合物含有約25wt％～90wt％的水；約45wt％～75wt％的水；或約55wt％～65wt％的水。
32.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括治療性能增強(qiáng)劑，所述治療性能增強(qiáng)劑選自由抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗念珠菌劑、消毒劑、生物殺滅劑、殺細(xì)菌劑、保藏劑、殺病毒劑、殺精子劑、殺菌劑、止繁殖劑、消毒組分、除臭劑、防腐劑、殺孢子劑、藥劑、獸藥制劑、抗生素、消炎劑、植物或種子提取物、植物提取物衍生物、草藥制劑、潤濕劑、及其組合組成的組。
33.一種避孕用水凝膠，包括聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖、水以及殺精子劑，其中以重量計(jì)的所述聚(N-乙烯基)內(nèi)酰胺的量與以重量計(jì)的多糖的量的比值為約75∶1～1∶5；約50∶1～1∶1；或約30∶1～5∶1，并且其中所述組合物包括約25wt％～55wt％的水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能防止微生物侵入哺乳動(dòng)物的體腔或身體開口的水凝膠組合物，其包括聚(N－乙烯基內(nèi)酰胺)、多糖以及水。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1960736SQ200580006175
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者賴納·格里寧, 道格·J·佩爾施巴赫爾, 瞿欣, 戴維·布翁喬瓦尼 申請(qǐng)人:海德羅默公司