專利名稱：哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備方法及其作為faah酶抑制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備方法及其在治療上的應用。
苯基烷基氨基甲酸酯衍生物，二烷-2-烷基氨基甲酸酯衍生物和哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物，分別描述在文獻WO2004/067498A、WO 2004/020430A和WO 2004/099176中，是已知的，它們是酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制劑。
目前，仍需要找出并開發(fā)一種抑制酶FAAH的產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物就能滿足這一目的。
本發(fā)明的化合物具有通式(I) 其中m代表1～4的整數(shù)；n代表1、2或3的整數(shù)；o代表1或2的整數(shù)；A選自一種或多種基團X、Y和/或Z；X代表亞甲基基團，其任選取代上1或2個C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基或C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團；Y代表C2亞鏈烯基基團，其任選取代上1或2個C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基或C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團，或C2亞炔基基團；Z代表下式的基團
p代表1～5的整數(shù)；q和r代表整數(shù)并被定義為滿足r+q是1～5的數(shù)；B代表共價鍵或C1～6亞烷基基團；G代表共價鍵、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基團；R1代表基團R4，其任選取代上1或多個基團R5和/或R6；R4代表選自下列的基團呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氫呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、異唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表鹵素原子、氰基、硝基、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～ 7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～ 3亞烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、芐氧基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基團；一個或多個基團R6可取代上一個或多個R5，該R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此獨立地代表氫原子或C1～6烷基基團，或者與攜帶它們的一個或多個原子構成環(huán)，該環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜?；蜻哙涵h(huán)，該環(huán)可任選地取代上C1～6烷基或芐基基團；R2代表氫原子或C1～6烷基基團；
R3代表氫原子或C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團。
就本

發(fā)明內(nèi)容
而言，通式(I)的化合物因此可包含2或更多個彼此相同或不同的基團A。
在通式(I)的諸化合物當中，第一子類化合物由這樣的化合物組成，其中m代表1～4的整數(shù)；n代表1或2的整數(shù)；o代表1或2的整數(shù)；A選自1個或多個基團X和/或Y；X代表亞甲基基團，其任選地取代上1個或2個C1～6烷基基團，更具體地說，甲基；Y代表C2亞炔基基團；B代表共價鍵或C1～6亞烷基基團，更具體地說亞甲基或亞乙基；G代表共價鍵或氧原子；R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6，更具體地說取代上1或2個基團R5和/或R6；R4代表選自以下的基團唑基、異唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基；R5代表鹵素原子，更具體地說氯、溴或氟，氰基基團，NR7R8，、C1～6烷基基團，更具體地說，甲基或異丙基、C1～6烷氧基基團，更具體地說甲氧基或乙氧基，C1～6氟烷基基團，更具體地說，三氟甲基或C1～6氟烷氧基基團，更具體地說三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基團；這1個或多個基團R6可取代上1個或多個彼此相同或不同的基團R5；R7和R8彼此獨立地代表C1～6烷基基團，更具體地說甲基；R2代表氫原子或C1～6烷基基團；R3代表氫原子或C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團。
在通式(I)和第一子類的諸化合物當中，第二子類化合物由這樣的化合物組成，其中n、o、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子類中那樣定義；m代表1或2的整數(shù)，更具體地說1。
在通式(I)的和上面諸子類的化合物當中，第三子類化合物由這樣的化合物組成，其中m、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子類中那樣定義；n是2；o是2。
在通式(I)和上面的諸子類的化合物當中，第四子類化合物由這樣的化合物組成，其中m、n、o、A、B、G、R2和R3按照通式(I)或在上面的子類中那樣定義；R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6，更具體地說取代上1個或2個基團R5和/或R6；R4代表選自唑基、異唑基、苯基或萘基的基團；R5代表鹵素原子，更具體地說，氯、溴或氟、氰基基團、NR7R8、C1～6烷基基團，更具體地說，甲基或異丙基、C1～6烷氧基基團，更具體地說，甲氧基或乙氧基、C1～6氟烷基基團，更具體地說，三氟甲基或C1～6氟代烷氧基基團，更具體地說，三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基團；一個或多個基團R6可取代上1個或多個彼此相同或不同的基團R5；R7和R8彼此獨立地代表C1～6烷基基團，更具體地說甲基。
在通式(I)的化合物當中，第五子類化合物由這樣的化合物組成，其中m、n、o、A、B、G和R1按照通式(I)或在上面的子類中那樣定義；R2代表氫原子；R3代表氫原子或C1～6烷基基團，更具體地說，甲基。
在通式(I)的化合物當中，可舉出以下化合物2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙基{1-[(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(3-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)-芐基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)芐基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基芐基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，5-二氯芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3，5-二氯芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-5-氟芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-2-氟芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-5-甲基芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)芐基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)芐基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(吡啶-2-基氧基)芐基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-4-氟芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-4-氟芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氰基-5-氟芐基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(4-氟苯氧基)芐基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[3-(4-氯苯基)異唑-5-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-[4-氯苯基]異唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-異唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[5-(4-氯苯基)-異唑-3-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[3-(4-氯苯基)-異唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(4-氯苯基)-異唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[3-(4-氯苯基)-異唑-5-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[5-(4-氯苯基)-異唑-3-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[2-氯-3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(4-氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(2，5-二氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯2-氟苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(2，5-二氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯。
在通式(I)的諸化合物當中，一個子類化合物由通式(I′)的化合物組成 其中m代表1～4的整數(shù)；
n代表1、2或3的整數(shù)；o代表1或2的整數(shù)；A選自1個或多個基團X、Y和/或Z；X代表亞甲基基團，其任選地取代上1個或2個C1～6烷基基團、C3～7環(huán)烷基或C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團；Y代表C2亞鏈烯基基團，其任選取代上1個或2個C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基或C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團，或者C2亞炔基基團；Z代表以下通式的基團 p代表1～5的整數(shù)；q和r代表整數(shù)并且被定義為滿足r+q是1～5的數(shù)；B代表共價鍵或C1～6亞烷基基團；G代表共價鍵、氧或硫原子或者-CH(OH)-、CO、SO或SO2基團；R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6；R4代表選自下列的基團呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氫呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、異唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表鹵素原子、氰基、硝基、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷氧基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～3亞烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基基團；一個或多個基團R6可取代上一個或多個基團R5，該基團R5彼此相同或不同；R7和R8彼此獨立地代表氫原子或C1～6烷基基團，或者與攜帶它們的一個或多個原子構成環(huán)，該環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜或哌嗪環(huán)，該環(huán)可任選地取代上C1～6烷基或芐基基團；R2代表氫原子或C1～6烷基基團；R3代表氫原子或C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團。
在通式(I′)的諸化合物當中，第一子類化合物由這樣的化合物組成，其中m代表1～3的整數(shù)；n代表1或2的整數(shù)；o是整數(shù)2；A是亞甲基基團；B代表共價鍵或C1～6亞烷基基團，更具體地說亞甲基或亞乙基；G代表共價鍵或氧原子；R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6，更具體地說取代上1或2個基團R5和/或R6；R4代表選自以下的基團苯基、吡啶基、萘基、異喹啉基；R5代表鹵素原子，更具體地說氯、溴或氟，氰基基團、N，N-二甲氨基基團、C1～6烷基基團，更具體地說異丙基、C1～6烷氧基基團，更具體地說，甲氧基或乙氧基，C1～6氟代烷基基團，更具體地說三氟甲基；R6代表苯基基團；R2代表氫原子或C1～6烷基基團；R3代表氫原子或C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C3～7環(huán)烷基-C1～3亞烷基基團。
在通式(I′)的諸化合物當中，第二子類化合物由這樣的化合物組成，其中
m、n、o、A、B、G和R1如同在子類1中那樣定義；R2代表氫原子；R3代表氫原子或C1～6烷基基團，更具體地說甲基。
在通式(I′)的諸化合物當中，可舉出以下化合物-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(2-氯苯基)-甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[4-(1-甲基乙基)-苯基]-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-2-基-甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[2-(4-氯苯基)乙基]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(4-氰基苯基)-乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-{2-[(異喹啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氯苯基)-丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-[4-(甲氧基)苯基]丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(3-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(乙氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[4-(甲氧基)-苯基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[4-(乙氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{3-[4-(甲氧基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯。
通式(I)的化合物可包括一個或多個不對稱碳。它們可以對映異構體或非對映異構體的形式存在。這些對映異構體和非對映異構體，還有其混合物，包括外消旋混合物，構成本發(fā)明的一部分。
通式(I)的化合物可以堿或以與酸的加成鹽的形式存在。此種加成鹽構成本發(fā)明的一部分。
這些鹽有利地由藥學可接受的酸制備，但是其它有用的酸，例如，用于提純或分離通式(I)化合物的酸的鹽，同樣也構成本發(fā)明的一部分。
通式(I)的化合物可呈水合物或溶劑化物的形式，即，處于與1個或多個水分子或與溶劑締合或結合的形式。此種水合物和溶劑化物同樣也構成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明中，術語應作如下理解-Ct-z，其中t和z可取1～7的數(shù)值，Ct-z是可具有t～z個碳原子的碳鏈；例如，C1～3是可具有1～3個碳原子的碳鏈；-烷基是飽和、線型或支化的脂族基團；例如，C1～6烷基基團代表1～6個碳原子的線型或支化碳鏈，更具體地說，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基；-亞烷基是飽和、線型或支化的二價烷基基團；例如，C1～3亞烷基基團代表線型或支化、二價1～3個碳原子的碳鏈，更具體地說，亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基；-環(huán)烷基是環(huán)狀烷基基團；例如，C3～7環(huán)烷基基團代表3～7個碳原子的環(huán)狀碳鏈，更具體地說，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；-亞鏈烯基是具有2個碳原子的二價不飽和脂族基團，更具體地說，亞乙基(ethylene)；-C2亞炔基是-C≡C-基團；-烷氧基是-O-烷基，它具有飽和、線型或支化脂族鏈；-硫烷基是-S-烷基，它具有飽和、線型或支化脂族鏈；-氟烷基是其1個或多個氫原子已被氟原子取代的烷基基團；-氟烷氧基是其1個或多個氫原子已被氟原子取代的烷氧基基團；
-氟硫烷基是其1個或多個氫原子已被氟原子取代的硫烷基基團；-鹵素原子是氟、氯、溴或碘。
在下文中，保護基團Pg應理解為一種基團，它能，一方面，在合成期間保護反應性基團如羥基或胺，另一方面，能在合成結束時讓該反應性官能團原封不動地再生。保護基團，還有保護和脫保護的方法的例子在《有機合成中的保護基團》，Green等人，第二版(John Wiley& Sons公司，紐約)中給出。
本發(fā)明的化合物可按照各種不同方法制備，正如下面的方案1所展示的。
這樣，第一種方法(方案1)涉及令通式(II)的化合物，其中B、R2、n和o如同在通式(I)中那樣定義，與通式(III)的衍生物起反應，其中W代表甲磺酸根基團或甲苯磺酸根基團或氯、溴或碘原子，并且m、G、A和R1如同在通式(I)中那樣定義，反應在堿如三乙胺、氫化鈉、叔丁醇鈉或碳酸鈉存在下，在溶劑如四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，在0℃～溶劑回流溫度之間的溫度下進行。
方案1
如此獲得的通式(IIa)的唑烷二酮隨后采用通式R3NH2的胺進行氨解而轉化為通式(I)的化合物，其中R3按照在通式(I)中的定義。氨解反應可在溶劑如甲醇、乙醇，或者溶劑混合物如甲醇與四氫呋喃或者甲醇與二烷中進行。
制取通式(I)(方案1)的化合物的一種變換方案涉及如上面定義的通式(II)的化合物通過在上述條件下采用如上面定義的通式R3NH2的胺進行氨解而轉化生成通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那樣定義。然后，化合物(Ia)與如上面定義的通式(III)的衍生物在上面描述的條件下起反應生成通式(I)的化合物。
如上面定義的通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物也可這樣制取由通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯開始，其中B、R2、n和o按照在通式(I)中那樣定義，PG代表保護基團如Boc(叔丁基氧羰基)和R代表甲基或乙基基團，采用如上面定義的通式R3NH2的胺和在上述條件下進行氨解，隨后在，例如，鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液存在下脫保護。
氨基甲酸酯-酯(Ib)可按照下面的方案2所示方法制備。
方案2 按照方案2，通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯是通過通式(IV)的胺，其中B、n和o如同在通式(I)中那樣定義，而PG代表保護基團如Boc，與通式(V)的碳酸酯起反應制取的，其中V代表氫原子或硝基基團，R2如同在通式(I)中那樣定義，而R代表甲基或乙基基團。
當沒有說明它們的制備方法時，則通式(II)的化合物可按照文獻中描述的方法或者按照類似于所描述或者本領域技術人員公知的那些方法來制備。
通式(V)的碳酸酯可按照文獻中描述的任何方法，通過例如，通式HOCHR2COOR的醇，其中R代表甲基或乙基基團，與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下起反應來制備。
通式(III)、(IV)的化合物以及通式R3NH2的胺有市售供應或者可按照文獻中描述的或者本領域技術人員公知的方法來制備。
通式(Ia)的化合物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那樣定義，是新的并同樣也構成本發(fā)明的一部分。它們可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。
通式(IIa)的化合物，其中m、G、A、R1、B、R2、n和o如同在通式(I)中那樣定義，除了化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮之外，它是新的，并同樣也構成本發(fā)明的一部分。它們可作為合成中間體用于制備通式(I)的化合物。
下面的實例用于說明本發(fā)明某些化合物的制備。這些實例不是限制性的，只不過是用來說明本發(fā)明而已。微量分析、IR和NMR圖譜和/或LC-MS(液相色譜與質(zhì)譜的聯(lián)用)確認所獲得的化合物的結構和純度。
M.P.(℃)代表以攝氏度為單位的熔點。
實施例的標題中括號內(nèi)標出的數(shù)字對應于后面表格的第一列中的那些數(shù)字。
實施例1(化合物25)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯 1.1.3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽10g(77.40mmol)2-哌啶-4-基乙醇、22.33g(85.14mmol)三苯膦和9.39g(92.88mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.1991，34，1538-1544)在150mL四氫呋喃中的溶液，冷卻至約-10℃，在惰性氣氛中將15.65g(77.40mmol)二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)在25mL四氫呋喃中的溶液滴加入其中，在此期間，反應混合物的溫度維持在-10℃～0℃。在0℃繼續(xù)攪拌1h，隨后在25℃攪拌22h。過濾收集生成的固體，用四氫呋喃洗滌多次，隨后在約70℃的真空下干燥。隨后，該固體被分散在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中。過濾收集生成的固體，隨后用乙酸乙酯和乙醚進行洗滌。
在約70℃、真空下干燥后，得到6.45g白色固體形式鹽酸鹽。
M.P.(℃)178℃1.2.3-{2-[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮0.40g(1.61mmol)在步驟1.1.中制備的3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽、0.326g(1.61mmol)4-(氯甲基)聯(lián)苯和0.51g(4.82mmol)碳酸鈉在3mL乙腈中的溶液在回流下加熱17h。待其恢復到環(huán)境溫度，然后過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物分散在二氯甲烷和水中，水相分離出來并以二氯甲烷萃取2次。合并的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，獲得的殘余物用色譜法在硅膠上提純，以97/3，隨后以95/5二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。
這樣便得到0.46g米黃色固體形式產(chǎn)物。
1.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯0.45g(1.19mmol)在步驟1.2.中獲得的3-{2-[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮在5mL甲醇中的溶液，將3mL(5.97mmol)甲基胺(2M)在四氫呋喃中的溶液加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌17h。在減壓下濃縮以后，獲得的殘余物用色譜法在硅膠上提純，以95/5，隨后以90/10二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。得到一種黃色糊料，然后令其從二異丙醚中結晶。
這樣便得到0.40g黃色固體形式產(chǎn)物。
M.P.(℃)106-110℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2-1.50(未分辨，5H)；1.70(m，2H)；2.0(寬t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，2H)；3.30(q，2H)；3.55(s，2H)；4.60(8，2H)；4.80(寬s，1H)；6.15(寬s，1H)；7.40(m，5H)；7.60(m，4H).
實施例2(化合物52)
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯 2.1.1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}哌啶-1-羧酸酯10.08g(46.81mmol)1，1-二甲基乙基4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸酯和9.90mL(70.21mmol)三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液，冷卻至約0℃，在惰性氣氛中將4mL(51.49mmol)甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液滴加入其中。取出所述浴并將其放在室溫下繼續(xù)攪拌30min。向反應混合物中加水，水相分離出來并用二氯甲烷萃取1次，合并的有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥，而濾液在減壓下濃縮。
這樣便獲得13.7g橙色油狀形式產(chǎn)物，將它直接用于下一步驟。
2.2.1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]哌啶-1-羧酸酯13.60g(46.36mmol)在步驟2.1.中制備的1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}-哌啶-1-羧酸酯、9.37g(92.72mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮和16.02g(139.08mmol)1，1，3，3-四甲基胍在180mL四氫呋喃與30mL二甲基甲酰胺的混合物中的懸浮體，在回流下加熱24h。待其恢復到環(huán)境溫度，然后在減壓下濃縮。殘余物分散在二氯甲烷與水中，水相分離出來并以二氯甲烷萃取2次。合并有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，獲得的殘余物用色譜法在硅膠上提純，以98/2，隨后以95/5二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。
這樣便得到12.53g橙-褐色固體形式產(chǎn)物。
2.3.3-(哌啶基-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽12.51g(41.95mmol)在步驟2.2.中獲得的1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)-甲基]哌啶-1-羧酸酯在65mL二烷中的懸浮體，將38.10(209.75mmol)鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液加入其中。在大約60℃繼續(xù)攪拌17h。待懸浮體恢復到環(huán)境溫度。過濾收集形成的固體，然后以乙醚洗滌多次，并在約70℃、真空下進行干燥。
這樣便獲得8.41g白色固體形式產(chǎn)物。
M.P.(℃)195～200℃2.4.3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮采用在實施例1中描述的方法(步驟1.2.)。從0.40g(1.70mmol)在步驟2.3.中制備的3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽、0.423g(1.70mmol)2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基的甲烷磺酸酯[EP1340761]和0.54g(5.11mmol)碳酸鈉開始，在處理后，生成0.590g粘稠黃色油狀物形式產(chǎn)物，將它直接用于下一步驟。
2.5.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯。
遵照實例1(步驟1.3.)中描述的程序。從0.58g(1.66mmol)在步驟2.4.中制備的3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮，和8.28mL(16.55mmol)甲基胺(2M)在四氫呋喃中的溶液開始，在色譜硅膠上處理，以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脫，然后以二異丙醚洗滌之后，得到0.315g白色固體形式產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝382M.P.(℃)126-128℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.10(m，2H)；1.35(寬s，1H)；1.60(寬d，2H)；1.85(寬t，2H)；2.40(m，2H)；2.60(m，5H)；2.90(m，4H)；3.80(s，3H)；4.30(s，2H)；6.65(td，1H)；6.80(dd，1H)；7.15(m，2H)；7.70(寬s，1H).
實施例3(化合物68)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯
3.1.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯5.09g(25.42mmol)1，1-二甲基乙基4-氨基哌啶-1-羧酸酯和13.45g(59.99mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙基酯(J.Med.Chem.，1999，42，277～290)在300mL甲苯中的懸浮體在回流下加熱30h。
待懸浮體恢復到環(huán)境溫度，不溶性材料過濾分離出去，而濾液則在減壓下濃縮。如此獲得的殘余物由色譜法在硅膠上提純，以30/70乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫。
這樣便得到6.62g淺黃色油狀物形式產(chǎn)物。
3.2.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯重復實施例1(步驟1.3.)的程序。從6.33g(19.16mmol)在步驟3.1.中制備的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯和47.90mL(95.81mmol)甲基胺(2M)在四氫呋喃中的溶液開始，得到5.90g粘稠黃色糊料形式產(chǎn)物。
3.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯鹽酸鹽采用在實施例2(步驟2.3.)中描述的方法。從5.90g(18.71mmol)在步驟3.2.中制備的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯，和17mL(93.53mmol)鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液開始，得到3.83g白色固體形式鹽酸鹽，然后，經(jīng)過以二異丙醇醚洗滌和在大約70℃、真空下的干燥。
M.P.(℃)153℃3.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯。
采用在實施例1(步驟1.2.)中描述的方法。從0.51g(1.89mmol)在步驟3.3.中制備的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯鹽酸鹽，0.50g(1.99mmol)1-[(2-溴甲基)氧基]-2，4-二氯苯和0.60g(5.68mmol)碳酸鈉開始，并在經(jīng)色譜在硅膠上，以94/6/0.6，隨后以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脫，然后以二異丙醚洗滌之后，得到0.44g白色固體形式產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝404M.P.(℃)115-119℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(m，2H)；2.0(寬d，2H)；2.35(寬t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，4H)；3，60(m，1H)；4.15(t，2H)；4.60(s，2H)；4.75(寬d，1H)；6.15(寬s，1H)；6.85(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.40(d，1H).
實施例4(化合物4)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]-哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽 4.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽0.50g(2.13mmol)在步驟2.3.中獲得的3-哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽，和5.30mL(10.65mmol)甲基胺(2M)在四氫呋喃在10mL甲醇中的溶液在室溫下攪拌15h。在減壓下濃縮之后，獲得的殘余物以鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液處理。獲得的鹽酸鹽經(jīng)過濾收集，以二異丙醚洗滌并在約70℃真空下干燥。這樣便得到0.49g白色粉末。
4.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽0.118g(0.44mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽、0.283g(1.33mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和0.626g(4.45mmol)4-氯苯甲醛在5mL1％乙酸在N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中的混合物，在室溫下進行攪拌。攪拌24h之后，加入2g DOWEX 50WX2酸性樹脂(Fluka)并在室溫下繼續(xù)攪拌1h?；旌衔镞M行過濾，樹脂洗滌3次，每次以5mL N，N′-二甲基甲酰胺，然后3次，每次以5mL二氯甲烷，再有3次，每次以5ml甲醇。隨后，樹脂在室溫下以8mL氨在甲醇中的溶液(2M)處理1h?；旌衔镞M行過濾，濾液在真空下濃縮。產(chǎn)物用色譜法在硅膠上提純，以94/6二氯甲烷和含2％的28％氨水溶液的甲醇的混合物洗脫。獲得的油狀殘余物以5mL鹽酸(0.1N)在異丙醇中的溶液進行處理。濃縮后得到0.067g白色粉末。
M.P.(℃)220-222℃LC-MSM+H＝3541H NMR(DMSO-d6/D2O)δ(ppm)1.20(m，2H)；1.40(m，1H)；1.60(m，2H)；1.90(t，2H)；2.70(s，3H)；2.75(d，2H)；2.90(d，2H)；3.40(s，2H)；4.30(s，2H)；7.95(m，4H).
下表1展示某些本發(fā)明化合物的化學結構和物理性質(zhì)。
在該表中-在“堿或鹽”一欄中，“堿”表示，化合物呈游離堿形式，而“HCl”代表鹽酸鹽形式的產(chǎn)物，而在括弧內(nèi)的比值是(酸∶堿)比值，-t-BuO、Me、Et和i-Pr分別代表叔丁氧基、甲基、乙基和異丙基基團，并且-Ph代表苯基基團。
表1








*M+H本發(fā)明化合物接受能夠確定其對酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效應的藥理學試驗。
抑制活性是在一種放射酶試驗中展現(xiàn)的，它基于對anandamide[1-3H乙醇胺]被FAAH水解而生成的產(chǎn)物([1-3H]乙醇胺)的測定(《生命科學(Life Sciences)》(1995)，56，1999～2005和《藥理學和實驗治療學》(Pharmacology and Experimental Therapeutics)(1997)，283，729～734)。據(jù)此，取出鼠的腦(去掉小腦)，并貯存在-80℃下。在使用時通過在Polytron中在含有150mM氯化鈉和1mM EDTA的10mM Tris-HCl緩沖液(pH8.0)中均化該組織制備膜勻漿物。隨后，醇反應在70μL含牛血清蛋白不含脂肪酸(1mg/ml)的緩沖液中進行。試驗化合物以一系列各種不同濃度加入，用冷anandamide稀釋到10μM的anandamide[1-3H乙醇胺](比活性15～20Ci/mmol)和膜制劑(400μg冷凍組織/試驗)。在25℃經(jīng)過15min后，酶反應通過加入140μL氯仿/甲醇(2∶1)而被終止。混合物攪拌10min，隨后以3500g離心15min。含乙醇胺[1-3H]的水相等分部分(30μL)由液體閃爍計算器進行計數(shù)。
在這樣的條件下，大多數(shù)本發(fā)明活性化合物表現(xiàn)出介于0.001～1μM的IC50值(表現(xiàn)出50％對比例FAAH酶活性的濃度)。
下表2給出某些本發(fā)明化合物的IC50值。
表2

因此，很清楚，本發(fā)明化合物具有對FAAH酶的抑制活性。
對本發(fā)明化合物的活體內(nèi)的活性采用一種鎮(zhèn)痛試驗進行評估。
為此，給重25～30g的雄性OF1的腹膜內(nèi)(i.p.)注射PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，含5％乙醇的氯化鈉溶液)，從而造成注射后5～15min期間腹部伸長，平均，30個扭動或收縮。在PBQ給藥之前60min或120min，口服(p.o.)或腹膜內(nèi)注射(i.p.)試驗化合物在Tween 80中的0.5％懸浮體。在此條件下，大多數(shù)本發(fā)明的高效化合物能，在1～30mg/kg劑量范圍內(nèi)，減少由PBQ誘導的伸長數(shù)目35％～70％。
例如，表中的化合物26在10mg/kp p.o.的劑量在120min時能減少由PBQ誘導的伸長數(shù)目的56％。
酶FAAH(《脂類的化學與物理》(Chemistry and Physics of Lipids)(2000)，108，107～121)能催化各種脂肪酸的酰胺和酯的內(nèi)源衍生物，例如，N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)、N-棕櫚酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰甘油之類的水解。這些衍生物憑借相互作用，特別是，與大麻堿類(cannabinoids)和vanilloid受體之間的相互作用而產(chǎn)生各種藥理學活性。
本發(fā)明化合物則阻斷此種退化路徑并增加這些內(nèi)源性物質(zhì)的組織水平。在這方面，它們可用于預防和治療涉及由FAAH酶代謝的內(nèi)源性大麻堿類(cannabinoids)和/或任何其它底物的疾病。
例如，可舉出以下疾病和癥狀疼痛，尤其是急慢性神經(jīng)源類型的疼痛偏頭痛、神經(jīng)病痛，包括與皰疹病毒和與糖尿病相聯(lián)系的形式；與炎癥疾病相聯(lián)系的急慢性疼痛關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅恩氏病、腸刺激癥狀；急慢性外周疼痛；眩暈、嘔吐、惡心，尤其是在化學療法以后的那些；進食障礙，尤其是各種厭食、惡病質(zhì)；神經(jīng)病學和精神病學的疾病顫抖、運動障礙、張力障礙、痙攣狀態(tài)、強迫觀念-強迫性行為、Tourette′s綜合征、所有形式任何種類和病因的抑郁和焦慮、心境紊亂、心理變態(tài)；急慢性神經(jīng)退行性疾病帕金森氏病、Alzheimer′s病、老年癡呆癥、Huntington′s舞蹈病、與大腦缺血和顱腦骨髓外傷相聯(lián)系的損害；癲癇；睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，尤其是高血壓、心律不齊、動脈硬化、心臟病發(fā)作、心肌缺血；腎功能障礙；癌癥良性皮膚瘤、腦瘤(成膠質(zhì)細胞瘤、髓上皮瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、胚胎源腫瘤、星形細胞瘤、成星形細胞瘤、ependyomsa(室管膜瘤)、腦脊膜瘤、肉瘤、惡性黑瘤、schwannomas)；免疫系統(tǒng)疾病，尤其是自身免疫疾病牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織或膠原疾病，Sjogren′s綜合征、強直性椎關節(jié)炎、未分化椎關節(jié)炎、Behcet′s疾病、溶血性自身免疫貧血、多重硬化癥、肌萎縮橫向硬化癥、直鏈淀粉、移植物排斥、影響plasmocytic line(漿細胞線)的疾??；過敏性疾病立即或延遲的過敏、過敏性鼻炎或結膜炎、接觸性皮炎；寄生蟲、病毒或細菌感染疾病艾滋病、髓膜炎；發(fā)炎疾病，尤其是關節(jié)病關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、Crohn′s病、刺激感腸綜合征；骨質(zhì)疏松；眼病高眼壓、青光眼；肺病呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、呼吸道慢性阻塞、肺氣腫；消化道疾病刺激腸綜合征、腸道炎癥、潰瘍、腹瀉；小便失禁和膀胱炎。
通式(I)化合物，以堿、藥學可接受的鹽、水合物或溶劑化物形式用于制備藥物來治療上述各種疾病形式的應用，構成本發(fā)明不可分割的一部分。
本發(fā)明還提供一種藥物，它包含通式(I)的化合物，或者通式(I)化合物的藥學可接受的鹽或水合物或溶劑化物。這些藥物被用于治療，特別是處理上面提到的疾病。
按照其另一個方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含至少一種本發(fā)明化合物作為主要活性成分。這些藥物組合物包括有效劑量本發(fā)明化合物，或所述化合物的藥學可接受的鹽或水合物或者溶劑化物，以及任選地藥學可接受賦形劑。
所述賦形劑選自，按照藥物形式和要求的給藥模式，本領域技術人員公知的慣用賦形劑。
在本發(fā)明用于口服、舌下、皮下、肌肉、皮下、肺部、眼內(nèi)或直腸給藥的藥物組合物中，上面通式(I)的主要活性成分或其鹽、溶劑化物或水合物，恰當?shù)脑挘梢詥我粍┝拷o藥形式，以與傳統(tǒng)藥物賦形劑的混合物形式給動物和人服用以預防或治療上述疾病或障礙。
恰當?shù)膯卧?劑量給藥形式包括口服形式，例如，片劑、軟或硬明膠膠囊、粉末、顆粒、咀嚼膠和口服溶液或懸浮體，舌下、頰內(nèi)、intracheal、眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥的形式，以及用于吸入給藥，皮下、肌肉或靜脈給藥的形式和用于直腸或陰道給藥的形式。用于局部施用，本發(fā)明化合物可以以乳劑、軟膏或化妝水的形式使用。
作為例子，本發(fā)明化合物片劑單一劑量給藥形式可包含以下組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露醇 223.75mgCroscaramellose sodium 6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基-甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂3.0mg
所述單一劑量形式包含給予0.01～20mg主要活性成分/千克體重的日給藥劑量，具體視藥物形式而定。
可能有這樣的特殊情況，其中較高或較低劑量都是恰當?shù)模淮朔N劑量也屬于本發(fā)明。按照習慣做法，適合每個患者的劑量由醫(yī)生按照給藥模式、所述患者的體重和響應來確定。
按照本發(fā)明另一個方面，還提供治療上面指出的疾病的方法，包括給予有效劑量本發(fā)明化合物、其藥學可接受鹽、所述化合物的溶劑化物或水合物之一。
權利要求
1.通式(I)的化合物 其中m代表1～4的整數(shù)；n代表1、2或3的整數(shù)；o代表1或2的整數(shù)；A選自一種或多種基團X、Y和/或Z；X代表亞甲基基團，其任選取代上1或2個C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-3亞烷基基團；Y代表C2亞鏈烯基基團，其任選取代上1或2個C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-3亞烷基基團，或C2亞炔基基團；Z代表下式的基團 p代表1～5的整數(shù)；q和r代表整數(shù)并被定義為滿足r+q是1～5的數(shù)；B代表共價鍵或C1-6亞烷基基團；G代表共價鍵、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基團；R1代表基團R4，其任選取代上1或多個基團R5和/或R6；R4代表選自下列的基團呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氫呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、異唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表鹵素原子、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6氟代烷基、C1-6氟代烷氧基、C1-6氟代硫烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3亞烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1-3亞烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、芐氧基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基團；一個或多個基團R6可取代上一個或多個R5，該R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此獨立地代表氫原子或C1-6烷基基團，或者與攜帶它們的一個或多個原子構成環(huán)，該環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜?；蜻哙涵h(huán)，該環(huán)可任選地取代上C1-6烷基或芐基基團；R2代表氫原子或C1-6烷基基團；R3代表氫原子或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3亞烷基基團；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
2.權利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于m代表1～4的整數(shù)；n代表1或2的整數(shù)；o代表1或2的整數(shù)；A選自1個或多個基團X和/或Y；X代表亞甲基基團，其任選地取代上1個或2個C1-6烷基基團；Y代表C2亞炔基基團；B代表共價鍵或C1-6亞烷基基團；G代表共價鍵或氧原子；R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6；R4代表選自以下的基團唑基、異唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基；R5代表鹵素原子、氰基基團，NR7R8，C1-6烷基基團、C1-6烷氧基基團、C1-6氟烷基基團或C1-6氟烷氧基基團；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基團；這1個或多個基團R6可取代上1個或多個彼此相同或不同的基團R5；R7和R8彼此獨立地代表C1-6烷基基團；R2代表氫原子或C1-6烷基基團；R3代表氫原子或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3亞烷基基團；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
3.權利要求1或2的通式(I)的化合物，其特征在于m代表整數(shù)1或2；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
4.權利要求1～3中任何一項的通式(I)的化合物，其特征在于n是2；o是2；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
5.權利要求1～4中任何一項的通式(I)的化合物，其特征在于R1代表基團R4，其任選取代上1個或多個基團R5和/或R6；R4代表選自唑基、異唑基、苯基或萘基的基團；R5代表鹵素原子、氰基基團、NR7R8、C1-6烷基基團、C1-6烷氧基基團、C1-6氟烷基基團或C1-6氟代烷氧基基團；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基團；一個或多個基團R6可取代上1個或多個彼此相同或不同的基團R5；R7和R8彼此獨立地代表C1-6烷基基團；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
6.權利要求1～5中任何一項的通式(I)的化合物，其特征在于R2代表氫原子；R3代表氫原子或C1-6烷基基團；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
7.制備權利要求1～6中任何一項的通式(I)的化合物的方法，包括下列步驟采用通式R3NH2的胺，其中R3如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義，進行氨解來轉化通式(IIa)的唑烷二酮 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義。
8.制備權利要求1～6中任何一項的通式(I)的化合物的方法，包括下列步驟通過與通式(III)的衍生物 其中W代表甲磺酸根基團、甲苯磺酸根基團或氯、溴或碘原子并且m、G、A和R1如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義，起反應來轉化通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物 其中B、R2、R3、n或o如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義。
9.通式(IIa)的化合物， 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義，但化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮除外。
10.通式(Ia)的化合物 其中B、R2、R3、n和o如同在按照權利要求1的通式(I)中那樣定義。
11.藥物組合物，包含權利要求1～6中任何一項的至少一種通式(I)的化合物，以及任選地一種或多種藥學可接受賦形劑，該化合物呈堿、藥學可接受鹽、水合物或溶劑化物形式。
12.權利要求1～6中任何一項的通式(I)的化合物，該化合物呈堿、藥學可接受鹽、水合物或溶劑化物形式，它被用作藥物。
13.權利要求1～6中任何一項的通式(I)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預防或治療涉及由FAAH酶代謝的內(nèi)源性大麻堿類和/或任何其它底物的病疾病，該化合物呈堿、藥學可接受鹽、水合物或溶劑化物形式。
14.權利要求1～6中任何一項的通式(I)的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療急或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、惡心、進食障礙、神經(jīng)病學和精神病學的疾病、急或慢性神經(jīng)退行性疾病、癲癇、睡眠障礙、心血管病、腎局部缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病，寄生蟲、病毒或細菌感染疾病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松、眼病、肺病、胃腸疾病或尿失禁，該化合物呈堿、藥學可接受鹽、水合物或溶劑化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中m代表1～4；n代表1、2或3；o代表1或2；A選自一種或多種基團X、Y和/或Z；X代表任選取代的亞甲基基團；Y代表C
文檔編號A61K31/445GK1921858SQ200580005863
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權日2004年2月26日
發(fā)明者A·阿布亞布德拉, A·阿爾馬里奧加西亞, C·霍奈爾特, J·熱納斯 申請人:賽諾菲-安萬特