專利名稱：一種泡騰藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項發(fā)明公開一種具有顯著改善活性成分溶出、吸收的中藥降脂制劑，采用泡騰制劑形式制成患者樂于接受的、易于服用的藥物。
背景技術(shù)：
目前市場對藥品，尤其是OTC藥品的要求逐漸細化；在激烈的市場競爭當中，在保障藥品安全、有效、可控的前提條件之下，賦予藥品更多吸引患者的亮點，如改善制劑的順應性，從制劑口感、用藥方便性的方面作出改進，可以使藥品獲得更好的競爭力。
泡騰制劑不但可以改善藥物的吸收，同時極大的方便患者用藥，對于老年、兒童患者來說，尤為適宜；同時泡騰制劑具有良好的載藥量，可以理想的承載制劑賦形劑，因此，可以通過處方的調(diào)整，使藥劑獲得獨特的風味、口感，增強對患者的吸引力，減輕，甚至消除患者對藥劑的排斥心理。
基于上述泡騰制劑的特征，結(jié)合紅曲及其提取物獨特的理化特征，特研制紅曲的泡騰制劑。
根據(jù)紅曲的基礎(chǔ)研究顯示，紅曲當中的主要活性物質(zhì)主要分為下述數(shù)類1、洛伐他汀及其同系物(Lovastatin，Monacolin K)，系紅曲菌生成的次生代謝產(chǎn)物，具有顯著的HMG-CoA還原酶抑制作用。從理化特征上來說，此類物質(zhì)疏水性較強，水溶性差，普通常規(guī)制劑的溶出、釋放不理想。
2、甾醇類物質(zhì)，如麥角甾醇，此類物質(zhì)可與膽固醇競爭吸收部位，干擾膽固醇的吸收，減少外源性膽固醇的吸收，達到降低血清膽固醇的作用。此類物質(zhì)屬于脂溶性物質(zhì)，在水中的溶解性較差。
3、脂肪酸類物質(zhì)，紅曲當中含有相當數(shù)量的不飽和脂肪酸，對高脂血癥患者，尤其是高甘油三酯患者具有顯著的血脂澄清效應。
4、紅曲色素類物質(zhì)，紅曲色素是多種無毒色素成分的混合物，紅曲色素也是紅曲中的活性物質(zhì)，與洛伐他汀類成分相比，紅曲色素的含量較高。紅曲色素為混合物，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿等有機溶劑，其主要成分為紅曲素、黃紅曲素、紅斑紅曲素、紅曲玉紅素、紅斑紅曲胺和紅曲玉紅胺等。
上述4類是當前研究認為紅曲中的主要活性物質(zhì)，均屬于在水中溶解性差的物質(zhì)，因此，選擇合適的制劑載體，以改善紅曲中活性物質(zhì)在體內(nèi)的吸收必將改善其治療作用。綜上所述，紅曲的常規(guī)制劑難以解決上述問題，為獲得預期的療效，往往需要增加藥物的服用劑量和服用次數(shù)，直接的后果便是造成患者在經(jīng)濟上的負擔，同時增加藥物不良反應發(fā)生的風險。采用泡騰制劑可以有效的解決上述常規(guī)制劑的不足，對指標性物質(zhì)的溶出釋放改善顯著。

發(fā)明內(nèi)容
一、紅曲藥材的預處理(包括粉碎和提取等)中藥紅曲系采用紅曲霉屬真菌接種于禾本科植物稻蒸熟種仁上，發(fā)酵形成的菌絲制得的藥材。具有活血化瘀、健胃消食之功效，傳統(tǒng)中醫(yī)用于治療食積飽脹、瘀滯腹痛等癥，現(xiàn)代研究紅曲當中含有一系列的降脂物質(zhì)，用于治療高血脂療效確切。
紅曲藥材系真菌菌絲和粳米構(gòu)成，屬于固體發(fā)酵得到的產(chǎn)物，因此真菌的代謝產(chǎn)物組成不均一，因此需要進行粉碎和提取。
本項發(fā)明涉及的內(nèi)容主要為新劑型的研制，紅曲原料為市售產(chǎn)品。
紅曲粉碎由于紅曲當中的多數(shù)活性物質(zhì)為疏水性的，因此微粒化處理，可以增加藥物與胃液的接觸，從而增加活性物質(zhì)在體內(nèi)的吸收，因此對紅曲進行微?；幚?，采用常規(guī)粉碎機進行粉碎，優(yōu)選通過120目篩的藥材細粉入藥。
紅曲的提取不同批次間的紅曲藥材在主要活性物質(zhì)，如洛伐他汀的含量上存在著變化；同時為增加活性成分在體內(nèi)的吸收，如將紅曲當中的活性物質(zhì)提取后制成制劑，必將有效的改善活性成分的釋放、吸收問題。因此我們結(jié)合相關(guān)文獻資料對紅曲的提取方法進行了研究。
藥材紅曲(普通市售原料)試劑乙醇、丙酮、水取紅曲原料細粉(80目)，依次以乙醇、丙酮、50％乙醇、70％乙醇、80％丙酮溶液進行熱回流提取，試驗結(jié)果如下

從上述數(shù)據(jù)可以看出，乙醇的提取效果較佳，尤其是高濃度的乙醇溶液。比較冷浸和熱回流提取，結(jié)果表明熱回流提取較好。
二、紅曲泡騰片的制備取紅曲細粉、紅曲提取物備用；其余采用賦形劑備用。通過對制劑成型性工藝考察，主要針對泡騰片的下述指標崩解時限、片劑硬度、穩(wěn)定性試驗為指標進行處方、生產(chǎn)工藝篩選。
根據(jù)上述優(yōu)選出泡騰片的制劑處方紅曲提取物50g紅曲藥材細粉 200g碳酸氫鈉 500g酒石酸400g橙味香精 30g橘味香精 10g乳糖 200gSDS 40g吐溫-80 20g滑石粉6g5％的PVP無水乙醇溶液 適量制成1000片制法取上述主藥和賦形劑，在60℃條件下干燥，備用；取紅曲藥材細粉，加入乳糖、SDS、酒石酸等賦形劑，混合均勻，取吐溫-80溶于5％的PVP無水乙醇溶液當中，制粒，干燥，過篩整粒，往上述藥物顆粒當中加入碳酸氫鈉、滑石粉等，混合均勻，壓片，即得。
紅曲泡騰片按照下述質(zhì)量標準進行質(zhì)檢崩解時限取本品1片置200ml 15～25℃水中，應有氣泡放出，待氣體停止溢出時，應崩解，無明顯的顆粒遺留，檢查六片，均應在五分鐘內(nèi)崩解。
溶出取本品照溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄X C第二法)，以含2％十二烷基磺酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH7.0)900ml溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)30分鐘時，取溶出液10ml，濾過，取續(xù)濾液，用高效液相色譜法測定(對照品溶液用同批樣品配置，取10片本品，研細，混勻，精密稱取1片量，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲15分鐘，冷卻至室溫后，用甲醇稀釋至刻度，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置200ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度)。計算每粒的溶出量，限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。
三、紅曲泡騰顆粒劑的制備紅曲泡騰顆粒劑的處方篩選，主要考察制劑混懸性和主要活性物質(zhì)的溶出、穩(wěn)定性方面進行。
根據(jù)上述篩選泡騰顆粒的制劑處方紅曲藥材(微?；幚? 1000g 主藥微晶纖維素 400g 助懸劑羥乙基纖維素 100g 助懸劑碳酸氫鈣 1000g檸檬酸 800g蔗糖 1000gPVP 100g阿司帕坦 30g橘子香精 1.5g5％的PVP無水乙醇溶液 適量制成1000袋制法取紅曲藥材進行微粒化處理，將處方量的PVP溶解于乙醇當中噴入紅曲藥材中，干燥，備用；取檸檬酸、蔗糖、微晶纖維素、羥乙基纖維素干燥后加入經(jīng)預處理的主藥當中，混合均勻，制粒，備用；將其余輔料碳酸氫鈣的加入上述顆粒中，混勻分裝，即得。
紅曲泡騰顆粒按照下述質(zhì)量標準進行質(zhì)檢溶出同泡騰片劑。
四、紅曲泡騰制劑的特點紅曲制成泡騰制劑，可以獲得下述特征(1)溶解快，與水接觸時，酸堿反應，產(chǎn)生二氧化碳，短時間即可崩解分散；(2)服用方便，產(chǎn)生的泡騰溶液，適宜兒童、老年人和不易吞服固體制劑人群使用；(3)生物利用度高，以短時液體劑存在，藥物有效成份在水中時間很短，不致分解失效；(4)攜帶方便；(5)泡騰劑具有良好的感觀效應，由于制劑通過產(chǎn)氣促進崩解，服用時類似飲用汽水，患者極易接受。
紅曲泡騰制劑最大的優(yōu)點還是極大的改善主要活性物質(zhì)的釋放度，不同紅曲制劑溶出比較數(shù)據(jù)比較如下以洛伐他汀為參照溶出曲線比較

說明書附

圖1為不同紅曲制劑以洛伐他汀為參照成分的溶出曲線。
以為參照溶出曲線比較。

說明書附圖2不同紅曲制劑以紅曲色素為參照成分的溶出曲線。
具體實施例方式
實施例1、紅曲泡騰片制備1制劑處方紅曲提取物 20g碳酸氫鈉100g枸櫞酸 70g橙味香精5g甘氨酸 10gHPC 20g微晶纖維素 100gSDS 20g制成1000片制法取上述主藥和賦形劑，分別進行干燥，備用；將干燥后的全部主藥和賦形劑混合均勻，直接壓片，即得。
實施例2、紅曲泡騰片制備2制劑處方紅曲藥材300g碳酸氫鉀300g蘋果酸 200g薄荷腦 3g糖精鈉 10gPEG2000 30g黃原膠 50g5％的PVP無水乙醇溶液適量制成1000片制法按照上述制劑處方，取紅曲藥材加入黃原膠、PEG2000混合，加入球磨機當中進行粉碎2h，干燥，備用；將蘋果酸加入上述樣品當中，混合均勻，以5％的PVP無水乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入其余輔料，混合均勻，壓片，即得。
實施例3、紅曲泡騰片制備3處方紅曲藥材 300g碳酸鈣 300g琥珀酸 250g菠蘿香精 5g糖精鈉 10g磷脂 50g羥丙甲纖維素 40g膠態(tài)二氧化硅 20g制成 1000片制法按照上述制劑處方，取紅曲藥材粉碎，過100目篩，加入約1000ml 70％乙醇，以及處方量的磷脂，熱回流處理2h，噴霧干燥，得到紅曲預處理藥材，備用；加入其余賦形劑，直接壓片，即得。
實施例4、紅曲泡騰顆粒劑制備1制劑處方紅曲藥材 1500g西黃耆膠 400g羧甲基淀粉鈉 300g碳酸氫鈉 150g檸檬酸 150g吐溫-80100g7％的PVP無水乙醇溶液 適量制成 1000袋制法取紅曲藥材，粉碎，將處方量的吐溫溶解于適量水中，噴霧紅曲藥材細粉當中，干燥，備用；將處方當中的其余輔料與上述主藥混合均勻，7％的PVP無水乙醇溶液制粒，干燥，分裝，即得。
實施例5、紅曲泡騰顆粒劑制備2制劑處方紅曲提取物 100g糖粉 100g微晶纖維素 300g碳酸鈣 500g己二酸 400g7％的PVP無水乙醇溶液 適量制成 1000袋制法取上述主藥和賦形劑混合均勻，以黏合劑制粒，干燥，分裝，即得。
實施例6、紅曲泡騰顆粒劑制備3制劑處方紅曲提取物100g西黃耆膠 400g碳酸鈣200g硼酸 150g7％的PVP無水乙醇溶液 適量制成 1000袋制法取上述主藥和賦形劑混合均勻，以黏合劑制粒，干燥，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種含有紅曲的藥物組合，其特征在于所述藥物組合由紅曲或紅曲提取物，醫(yī)學上可以接受的酸源物質(zhì)，醫(yī)學上可以接受的二氧化碳源物質(zhì)組成。
2.一種含有紅曲的藥物組合，其特征在于所述藥物組合由紅曲或紅曲提取物10～100份，醫(yī)學上可以接受的酸源物質(zhì)10～100份，醫(yī)學上可以接受的二氧化碳源物質(zhì)10～100份組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于所述酸源物質(zhì)選自檸檬酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸、己二酸、硼酸、蘋果酸或其酸式鹽中的一種或數(shù)種；所述二氧化碳源物質(zhì)可以選自堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的一種或數(shù)種，具體為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合，所述紅曲選自紅曲菌屬任一種真菌的發(fā)酵產(chǎn)物，具體選自紅曲霉、紫紅曲霉、發(fā)白紅曲霉、巴克紅曲霉、煙灰色紅曲霉、紅色紅曲霉、銹色紅曲霉、變紅紅曲霉、毛霉狀紅曲霉中的任意一種或幾種；紅曲可以選擇適當溶媒提取制得提取物，所述溶媒優(yōu)選乙醇、甲醇、丙酮不同濃度的水溶液。
5.一種含有權(quán)利要求1所述組合的藥物制劑，為泡騰制劑形式，具體制劑載體選自顆粒劑、片劑；每單元劑量含有紅曲或紅曲提取物20～1500毫克，其余部分為藥學上所必須的賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑當中含有適量具有助懸作用的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所述具有助懸作用的賦形劑在制劑當中所占的比例為1％～50％，助懸劑可以選自西黃耆膠、黃原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、卡波普、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、硅酸鎂鋁當中的一種或幾種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑當中加入適當數(shù)量的助溶劑，助溶劑主要選自表面活性劑，具體選自聚乙二醇類、聚山梨醇類、卡波普、聚維酮、磷脂、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油類中的一種或數(shù)種。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征紅曲或紅曲提取物采用微粉化工藝進行處理，優(yōu)選通過120目以上篩子的細粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑中的紅曲、或紅曲提取物可以通過適當工藝制成固體分散體，以改善最終制劑的溶出。
全文摘要
本項發(fā)明公開一種具有顯著改善活性成分溶出、吸收的中藥降脂制劑，采用泡騰制劑形式制成患者樂于接受的、易于服用的藥物。
文檔編號A61P3/06GK1736398SQ200510085458
公開日2006年2月22日 申請日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日
發(fā)明者張帆 申請人:張帆