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含有泡騰酸堿對(duì)的藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):965856閱讀:337來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:含有泡騰酸堿對(duì)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及含有泡騰酸堿對(duì)的口服給藥的固體速溶藥物組合物,它適宜溶于水或水溶液并適于吸吮。在劑型中,作為成人和兒童的共同選擇形式,泡騰片占有重要的位置。許多藥物,尤其是鎮(zhèn)痛藥、維生素和抗生素常被設(shè)計(jì)為這類形式。
泡騰片在加入冷水中時(shí),常產(chǎn)生導(dǎo)致泡騰的氣體并生成澄明透亮的溶液。產(chǎn)生泡騰的氣體一般是二氧化碳,而二氧化碳是由一種酸和一種如碳酸鹽或碳酸氫鹽的堿反應(yīng)生成的。
泡騰片至少由下列三種成分組成-活性成分;-酸;-由碳酸鹽或碳酸氫鹽構(gòu)成的堿性化合物(堿性成分)。
酸和堿是必要成分,當(dāng)泡騰片與水接觸時(shí),它們導(dǎo)致泡騰和片劑的崩解。
作為酸性成分,較為常用的是水合和無(wú)水形式的檸檬酸,但也可使用其它可食用的酸,如酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸。
代表產(chǎn)生泡騰的二氧化碳來(lái)源的碳酸鹽通常是水溶性堿性碳酸鹽。碳酸鹽的選擇非常重要,這是因?yàn)樘妓猁}除提供泡騰外,它還能影響片劑的穩(wěn)定性。
碳酸氫鈉是一種最常使用的碳酸鹽,因?yàn)樗浅R兹懿⑶页杀镜?。另外,也可以使用通過(guò)加熱普通碳酸氫鈉使其顆粒表面轉(zhuǎn)化為碳酸鈉獲得的改性碳酸氫鈉,這種改性碳酸氫鈉提高了片劑的穩(wěn)定性。
也可使用其它生理可接受的堿金屬或堿土金屬碳酸鹽,例如碳酸(氫)鉀或鈣鹽、碳酸鈉或甘氨酸碳酸鈉。
泡騰片的組成還可包括潤(rùn)滑劑,它們需選自完全水溶的化合物,以形成澄明的溶液。這類潤(rùn)滑劑的實(shí)例是苯甲酸鈉、乙酸鈉、富馬酸、4000以上的聚乙二醇(PEG)、丙氨酸和甘氨酸。
常規(guī)賦形劑,如稀釋劑、配位劑(ligands)、緩沖劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、增溶劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑和其它常用的賦形劑可加到該制劑中。
泡騰片是一種方便、有吸引力的易于服用的劑型。然而這些優(yōu)點(diǎn)常由于某些技術(shù)難題而被抵消,最主要的兩個(gè)技術(shù)難題是吸濕性和潤(rùn)滑性。
泡騰片的不穩(wěn)定性、它們的易吸濕性和易失去反應(yīng)性是公知的。由于在水存在下的不穩(wěn)定性,常規(guī)的濕法制粒和隨后的顆粒壓片都難于進(jìn)行。
有時(shí),可使用很少量的水進(jìn)行制粒,例如通過(guò)與一水合檸檬酸融合,該水合檸檬酸在加熱下釋放部分結(jié)晶水作為制粒液體。然后,制粒必須在嚴(yán)格控制的相對(duì)濕度,通常低于20%的條件下進(jìn)行。
另一種在沒(méi)有水相下的無(wú)水制粒技術(shù),使用揮發(fā)性的有機(jī)溶劑,如乙醇進(jìn)行制粒。但是,這種技術(shù)要求具有嚴(yán)格控制相對(duì)濕度條件(通常低于20%)和防爆設(shè)備的特殊制造環(huán)境。
另一種技術(shù),較為費(fèi)時(shí)和耗力,典型的是將酸性顆粒和堿性顆粒分別制粒,隨后將它們混合并壓制成最終的藥物組合物。
將配方成分的簡(jiǎn)單物理混合物直接壓片代表了一種排除了上述技術(shù)困難的嘗試。然而,這種操作要在控制的溫濕條件下進(jìn)行,例如在低于20~25℃和相對(duì)濕度低于30%的條件下,使用具有錐形沖模和面上為鉻合金的沖頭的壓片機(jī)。
由于操作和穩(wěn)定性問(wèn)題,這類制造方法不易應(yīng)用于特定活性成分的泡騰片的制備,所述特定活性成分是指不能濕法制粒或含有難除去的殘留結(jié)晶水的。這類藥物的代表性實(shí)例是藥物環(huán)糊精復(fù)合物、水合活性成分和它們的鹽,它們?cè)谒拇嬖谙驴赡艽嬖谥€(wěn)定性問(wèn)題。當(dāng)組合物含有帶水合水或殘留有難除去的水分的賦形劑時(shí),會(huì)遇到同樣的問(wèn)題。這類賦形劑的代表性實(shí)例是環(huán)糊精。
影響泡騰片制造的另一主要技術(shù)難題是潤(rùn)滑性,因?yàn)闈?rùn)滑劑要具有良好的潤(rùn)滑性必須具有親脂性,但要獲得足夠的崩解性并快速生成澄明溶液,它還應(yīng)具有較高的水溶性。用作潤(rùn)滑劑的絕大多數(shù)物質(zhì),如硬脂酸鎂是有效的,但是非水溶的。崩解后得到的溶液發(fā)混并常有股皂味。理想地是,需要一種具有高水溶性和可接受口味的無(wú)毒潤(rùn)滑劑。此外,泡騰堿本身難以被潤(rùn)滑,這部分是由于使用的原料的性質(zhì),部分是由于需要快速的片劑崩解作用,這些都限制了高百分比潤(rùn)滑劑的使用。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),泡騰片可通過(guò)簡(jiǎn)單的技術(shù)制備,這種技術(shù)具有直接工業(yè)應(yīng)用性,它基于使用酸和甘氨酸碳酸鈉的特定泡騰混合物,提供了足量泡騰氣體,達(dá)到了快速分散和有助于配方成分溶解的作用,這正是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明在第二方面,特別發(fā)現(xiàn)使用某些酸和甘氨酸碳酸鈉的混合物可在普通的溫濕條件下,采用標(biāo)準(zhǔn)制片技術(shù)通過(guò)直接壓片制備泡騰片。
更出人意料地發(fā)現(xiàn),該技術(shù)還可應(yīng)用于不能濕法制?;蚝袣埩舻碾y以除去的結(jié)晶水的活性成分和/或賦形劑。
本發(fā)明在另一方面發(fā)現(xiàn),盡管存在環(huán)糊精帶有水合水并且極易于吸濕的事實(shí),但在含有作為包合復(fù)合物成分或作為賦形劑的環(huán)糊精的泡騰片制備中,使用某些酸/甘氨酸碳酸鈉混合物特別有益。
可用于制備泡騰片的賦形劑的特性記述于Aiache JM,Pharm Acta Helv49(5/6),169-178,1974和Boymond C,Labo-Pharma Probl Tech 25(271),987-995,1977。
無(wú)論如何,F(xiàn)aguet JP等在Labo-Pharma Probl Tech 26(274),207-210(1978)中評(píng)價(jià)了水分對(duì)酸、碳酸鹽和碳酸氫鹽的穩(wěn)定性影響后,得出的結(jié)論是當(dāng)甘氨酸碳酸鈉(它本身對(duì)水分敏感)與一種酸,尤其是檸檬酸混合得到的碳酸鹽對(duì)水分非常不穩(wěn)定,要較甘氨酸碳酸鈉本身不穩(wěn)定地多。
在一些專利中,在各種不同的賦形劑中,簡(jiǎn)單地提及過(guò)甘氨酸碳酸鈉,作為泡騰混合物的可能組成,它可用于咀嚼片(EP 396335),用于當(dāng)與水接觸時(shí)形成懸浮液的制劑中(EP 528846),用于由獨(dú)立的酸性和堿性顆粒構(gòu)成的組合物,該組合物還可含有水分清除劑(ZA 9307745),用于口服的冷水可溶的含非甾類抗炎藥的β-環(huán)糊精復(fù)合物制劑中,這類抗炎藥是例如布洛芬、萘普生或酮洛芬(WO 9504528)。
然而,上述文獻(xiàn)沒(méi)有一篇教導(dǎo)了使用甘氨酸碳酸鈉作為堿性成分制備泡騰片,也沒(méi)有提及這樣可能獲得的益處。
在泡騰制劑中使用甘氨酸碳酸鈉已記述于專利申請(qǐng)和科學(xué)文獻(xiàn)中,它們涉及含水合阿莫西林(PCT WO 9115197)、異山梨醇-5-單硝酸酯(DE4416769)和酶(FR 2305194)的制劑。這些制劑中的酸性成分包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或己二酸,制造方法預(yù)知的步驟為粉碎、研磨、混合和壓片,或者使用無(wú)水賦形劑,或者在機(jī)器上使用外部潤(rùn)滑劑進(jìn)行。
Amela J.等在“Drug Dev Ind Pharm 22(5),407-16,1996”的論文中分析了在泡騰片的制備中可使用的各種成分,他們得出的結(jié)論是甘氨酸碳酸鈉是一種壓縮特性不夠好的碳酸鹽。
本發(fā)明的制劑主要包括-活性成分;-甘氨酸碳酸鈉;-可與甘氨酸碳酸鈉快速反應(yīng)釋放二氧化碳的酸。
一種優(yōu)選的酸是富馬酸,它可以鹽如富馬酸單鈉鹽或鉀鹽形式存在。一些制劑由于利用了富馬酸的潤(rùn)滑特性,從而限制了潤(rùn)滑劑的用量。
另一種優(yōu)選的酸是最終以鹽形式存在的馬來(lái)酸。
可根據(jù)活性成分的特性來(lái)選擇酸。在某些情況下,酸和/或鹽的混合物特別適于調(diào)節(jié)酸的強(qiáng)度或潤(rùn)滑特性。
在泡騰制劑中使用富馬酸在涉及不同制劑的數(shù)篇文獻(xiàn)中都有描述,但它們從未提及將富馬酸與甘氨酸碳酸鈉合用。
EP 443381、FR 2715849、WO 9300886、WO 9107174、WO 9104757是在泡騰藥物形式中常用的其它酸中提到了富馬酸的專利文獻(xiàn)的實(shí)例,US4153678、US4812303和US 4704269涉及特定活性成分的制劑。在其它文獻(xiàn)(其中,例如有GB 1178294,Roscheisen G.和Schmidt PC Eur J.Pharm.Biopharm 41(5),302-308,1995)中,富馬酸被作為潤(rùn)滑劑。
馬來(lái)酸也己被作為泡騰對(duì)的酸性成分,但也從未將它與甘氨酸碳酸鈉合用。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中,制劑的活性成分含有殘留百分量的水分或難以除去的結(jié)晶水。這類活性成分的實(shí)例是藥物復(fù)合物,例如吡羅昔康-β-環(huán)糊精復(fù)合物、左旋多巴甲酯和水合卡比多巴。
吡羅昔康-β-環(huán)糊精復(fù)合物記述于EP 153998中,其中也有泡騰片劑的實(shí)施例。在此,檸檬酸-甘氨酸碳酸鈉代表了泡騰混合物。但是,EP153998中例舉的相應(yīng)制劑的片劑具有所形成的溶液渾濁、需壓縮的混合物體積大且重并且流動(dòng)性差的缺點(diǎn)。此外,存在蔗糖作為稀釋劑和甜味劑,損害了該制劑的穩(wěn)定性(正如后來(lái)證實(shí)的那樣)。
該制劑還可含有其它賦形劑,例如-選自高于4000的PEG(優(yōu)選PEG 6000)、苯甲酸鈉、富馬酸鈉或鉀、亮氨酸和丙氨酸的潤(rùn)滑劑;-選自阿司帕坦、糖精、環(huán)己氨磺酸鹽、糖類的甜味劑,優(yōu)選阿司帕坦;-選自乳糖、甘露醇、山梨醇或它們的混合物(優(yōu)選噴霧干燥(SD)的乳糖)的稀釋劑;和任選的芳香劑、配位劑、防腐劑或其它添加劑。
特別優(yōu)選SD乳糖作為稀釋劑,因?yàn)樗兄诨旌衔锏牧鲃?dòng),從而改善壓縮特性和制劑的機(jī)械加工性。
本發(fā)明的特定泡騰混合物與上述的添加劑一起,通過(guò)直接壓制各成分的混合物可制備高度水溶的、穩(wěn)定的和小體積的泡騰片,壓制可在普通藥物生產(chǎn)設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)溫濕條件下,使用有普通沖頭和沖模的壓片機(jī)進(jìn)行。隨后的加工、片劑的貯存和包裝可在常溫和常濕條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的泡騰組合物遇水溶解并形成澄明的口服溶液。對(duì)于口服,溶液優(yōu)于懸浮液,因?yàn)槿芤褐械乃幬锟杀桓焖俚匚铡目诟衼?lái)說(shuō),溶液經(jīng)常更易被病人接受。然而在某些活性成分不溶的情況下,該組合物得到的將不是溶液,而是懸浮液。對(duì)于這類活性成分,可采用直接壓縮的方法制片并獲得快速崩解制劑也代表顯著的制劑改進(jìn)。
該組合物的其它優(yōu)點(diǎn)是鈉離子含量低,這是由于使用了甘氨酸碳酸鈉,相對(duì)于其它碳酸鹽而言,泡騰泡沫較少,更易于為患者接受。
此外,本發(fā)明的組合物,由于體積小,泡騰輕微和崩解快速,可制成在口中快速溶解或吸吮的制劑。事實(shí)上,當(dāng)放入口中,遇到唾液時(shí),該片劑就崩解并快速形成溶液或水懸浮液,很容易吞咽。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1含20mg吡羅昔康的泡騰片組成<
>將吡羅昔康-β-環(huán)糊精、乳糖SD、甘氨酸碳酸鈉、檸檬香料、阿司帕坦和PEG 6000過(guò)篩并進(jìn)行預(yù)混。加入富馬酸,將這些成分混合直至獲得均勻的混合物。然后將該混合物在安裝有圓形鍍鉻沖頭的標(biāo)準(zhǔn)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓片。該過(guò)程在室溫和不超過(guò)55~60%的相對(duì)濕度下進(jìn)行。生產(chǎn)的片劑直徑為約13mm,厚5mm,重量為約900mg。實(shí)施例2-活性成分溶液試驗(yàn)將按照實(shí)施例1制得的片劑進(jìn)行分析,測(cè)定在泡騰結(jié)束時(shí)溶解的活性成分的百分?jǐn)?shù)。隨泡騰溶出的最長(zhǎng)時(shí)間為1.5分鐘。實(shí)驗(yàn)條件模擬患者服用泡騰片。
將泡騰片溶于三種水中。在泡騰結(jié)束時(shí)(1.5分鐘),測(cè)定溶液中的吡羅昔康-β-環(huán)糊精的量。
獲得的數(shù)據(jù)(在表1中報(bào)告)表明溶液中活性成分的濃度總是超過(guò)每片標(biāo)稱含量的70%。
表1吡羅昔康-β-環(huán)糊精在50毫升水中的溶出
實(shí)施例3-含吡羅昔康-β-環(huán)糊精復(fù)合物的泡騰片與普通片劑的溶出速率比較。
采用USP裝置2(槳式的),在37℃的蒸餾水中,將實(shí)施例1制備的泡騰片的溶出速率與普通吡羅昔康-β-環(huán)糊精片劑進(jìn)行比較。
>實(shí)施例4將按照本發(fā)明制備的吡羅昔康-β-環(huán)糊精復(fù)合物(β-CD)的泡騰片與市售的普通片釋放的吡羅昔康的口服吸收率進(jìn)行比較。該試驗(yàn)在16名志愿者單次口服兩種相當(dāng)于20mg吡羅昔康的制劑后,按照隨機(jī)化的雙向交叉方法進(jìn)行。
結(jié)果(報(bào)告于表2)證實(shí)了兩種組合物在溶出試驗(yàn)中的表現(xiàn),表明服用本發(fā)明的泡騰片后,活性成分被更快速地吸收。給藥15分鐘后,與普通片比較,泡騰片給出的血漿濃度明顯要高(二者的血漿濃度Cp分別為1.93μg/ml和0.77μg/ml);同時(shí)如1小時(shí)后累計(jì)的AUC(AUC=曲線下面積,即血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積)數(shù)據(jù)所示,在給藥后1小時(shí)內(nèi)也具有較高的藥物接觸強(qiáng)度。表2主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(幾何平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差),統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,標(biāo)準(zhǔn)90%置信區(qū)間(90%CI)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)普羅昔康-β-CD片普羅昔康-β-CD 90% CI泡騰片p*(n=16) (n=16)Cp15min 0.77(0.310-1.90)1.93(1.33-2.80) 160%-389%(μg/mL) 0.003Cp30min 2.01(1.47-2.73) 2.26(1.64-3.10) 100%-127%(μg/mL) 0.106Cp45min 2.15(1.76-2.62) 2.22(1.66-2.97) 94%-114%(μg/mL) 0.570Cp 1h 2.08(1.75-2.46) 2.09(1.58-2.77) 93%-109%(μg/mL) 0.845Cmax 2.23(1.83-2.72) 2.35(1.74-3.16) 96%-116%(μg/mL) 0.330AUC 1h1.55(1.19-2.01) 1.88(1.40-2.53) 107%-138%(μg·h/mL)0.018*由方差分析計(jì)算顯著性水平(ANOVA)Cmax=最大血漿濃度實(shí)施例5在25℃和不同相對(duì)濕度條件下試驗(yàn)按照實(shí)施例1制備的泡騰混合物和泡騰片的穩(wěn)定性。在相對(duì)濕度為11%、33%、52%和75%下貯存泡騰混合物和泡騰片,在研究開(kāi)始時(shí),顯示重量增加了,之后顯示重量有微弱減輕(見(jiàn)表3和4)。
這種表現(xiàn)是由于兩種相關(guān)現(xiàn)象水分的吸收和隨后二氧化碳的釋放。
相對(duì)于二氧化碳的釋放而言,在頭幾天,主要是水分吸收。
二氧化碳的釋放緩慢,不會(huì)影響片劑的泡騰特性。表3在室溫(約25℃)和不同相對(duì)濕度(R.H.)條件下的混合物的%重量變化。
表4在室溫(約25℃)和不同相對(duì)濕度(R.H.)條件下片劑的%重量變化。
甚至在非常不利的貯存條件下,例如在75%的相對(duì)濕度下貯存11天,本發(fā)明的泡騰混合物和泡騰片也僅吸收很少量的水(混合物為3.5%,片劑為3.0%)。
從表5和6可以看出,在這些特別不利的條件下,片劑的化學(xué)、技術(shù)和泡騰特性基本上沒(méi)有改變。表5在不同相對(duì)濕度條件下貯存11天后的水分百分含量和混合物純度
表6在不同相對(duì)濕度條件下貯存11天后片劑的化學(xué)和技術(shù)特性
1)吸收水分的百分?jǐn)?shù)采用Karl Fischer法測(cè)定。2)純度通過(guò)吡羅昔康的主要降解產(chǎn)物2-氨基吡啶的百分含量估測(cè)。實(shí)施例6-14類似于實(shí)施例1描述的方法,制備下列片劑實(shí)施例6鹽酸氨溴索a)
將該混合物直接壓制為直徑17mm、厚5.5mm的片。b)<
將該混合物直接壓制為直徑17mm、厚5.0mm的片。實(shí)施例7對(duì)乙酰氨基酚
將該混合物直接壓制為直徑13mm、厚5.1mm的片。實(shí)施例8對(duì)乙酰氨基酚/馬來(lái)酸多潘立酮
將該混合物直接壓制為直徑15mm、厚5.7mm的片。實(shí)施例9尼美舒利a)
將該混合物直接壓制為直徑17mm、厚5.2mm的片。b)
將該混合物直接壓制為直徑13mm、厚4.98mm的片。實(shí)施例10布洛芬
將該混合物直接壓制為直徑20mm、厚5.2mm的片。實(shí)施例11莫尼氟酯
將該混合物直接壓制為直徑20mm、厚5.0mm的片。實(shí)施例12左旋多巴甲酯(LDME)
將該混合物直接壓制為直徑13mm、厚5.0mm的片。實(shí)施例13一水合卡比多巴
將該混合物直接壓制為直徑13mm、厚5.0mm的片。實(shí)施例14LDME/一水合卡比多巴復(fù)方
將該混合物直接壓制為直徑17mm、厚5.0mm的片。實(shí)施例15、16和17用USP裝置2(槳式)測(cè)定實(shí)施例6、7和14制劑的溶出速率。實(shí)施例15鹽酸氨溴索條件介質(zhì)=0.1N HCl;體積=750ml;速度=50rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù));溫度=37℃;時(shí)間=5分鐘溶出藥物%98%實(shí)施例16對(duì)乙酰氨基酚條件介質(zhì)=蒸餾水;體積=900ml;速度=50rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù));溫度=37℃;時(shí)間=5分鐘溶出藥物%90.9%實(shí)施例17LDME/一水合卡比多巴條件介質(zhì)=0.1N HCl;體積=750ml;速度=50rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù));溫度=37℃;時(shí)間=5分鐘溶出卡比多巴%94%溶出LDME%99%實(shí)施例18將按照實(shí)施例14制備的LDME/一水合卡比多巴復(fù)方泡騰片與市售普通片(Sinemet)中釋放的左旋多巴和卡比多巴的口服吸收曲線進(jìn)行比較。該研究在6名志愿者單次口服兩種制劑后,按照雙向交叉方法進(jìn)行。
結(jié)果(報(bào)告于表7和8)顯示,與普通市售制劑相比,本發(fā)明的泡騰制劑在給藥后頭幾個(gè)小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出活性成分的快速吸收和較強(qiáng)接觸強(qiáng)度。
權(quán)利要求
1.泡騰片形式的藥物組合物,它含有活性成分和泡騰對(duì),該泡騰對(duì)包括酸性成分和堿性成分,特征在于堿性成分是甘氨酸碳酸鈉。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物,特征在于酸性成分是富馬酸或其鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物,特征在于酸性成分是馬來(lái)酸或其鹽。
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合物,特征在于活性成分在水存在下是不穩(wěn)定的。
5.權(quán)利要求1-4的藥物組合物,它含有在水存在下不穩(wěn)定的賦形劑。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合物,它還含有環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求1-6的藥物組合物,特征在于活性成分是吡羅昔康-β-環(huán)糊精復(fù)合物。
8.權(quán)利要求1-7的藥物組合物,特征在于活性成分是左旋多巴甲酯與一水合卡比多巴的混合物。
9.權(quán)利要求1-8的藥物組合物,特征還在于選自如下的至少一種另外的賦形劑配位劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、增溶劑、著色劑、芳香劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑和它們的混合物。
10.權(quán)利要求1-9的藥物組合物,其中的稀釋劑是噴霧干燥的乳糖。
11.權(quán)利要求1-10的泡騰片形式的藥物組合物,特征在于泡騰對(duì)被水或唾液激活,所述片劑在水中和直接放入口中時(shí)都基本上完全崩解。
12.權(quán)利要求1-11的藥物組合物,特征在于泡騰片通過(guò)在正常溫濕條件下,用普通壓片設(shè)備直接壓制而成。
全文摘要
一種泡騰片形式的藥物組合物,它含有活性成分和泡騰混合物,該泡騰混合物包括酸性成分和作為堿性成分的甘氨酸碳酸鈉。優(yōu)選的酸性成分是富馬酸、馬來(lái)酸或其鹽。泡騰片通過(guò)在正常溫濕條件下,用普通壓片設(shè)備直接壓制而成。
文檔編號(hào)A61PGK1267215SQ98808262
公開(kāi)日2000年9月20日 申請(qǐng)日期1998年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月23日
發(fā)明者P·奇斯, P·范圖拉, R·密薩德里, G·布拉姆比拉, D·艾克比 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司
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