專利名稱：一種偏諾皂苷類化合物堿式鹽及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有通式結(jié)構(gòu)的一類化合物。
背景技術(shù)：
中國專利03135589.7公開了重樓皂甙類化合物的提純。中國專利85108520公開了兩種偏諾皂苷類化合物在婦科血癥方面的應(yīng)用。但現(xiàn)有技術(shù)均是從天然植物中得到的分子形態(tài)的皂苷，水溶液性差，生物利用度低。由于天然植物資源有限，因此偏諾皂苷類化合物的合成已經(jīng)取得進(jìn)展，成鹽反應(yīng)非常必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種在水中的溶解度較高、生物利用度好的偏諾皂苷類化合物(pennogenin)堿式鹽。
本發(fā)明的另一目的在于提供這種偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，S，R3＝Na，K，Mg，Ca，三乙胺基，叔丁胺基C17-OR3為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
包括4個(gè)活性較強(qiáng)的偏諾皂苷類化合物X＝O，R2＝H，R3＝Na或K[I]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧環(huán)糖，稱“呋喃糖”；”py”表示六元氧環(huán)糖，稱“吡喃糖”。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法由以下步驟組成一、將偏諾皂苷類化合物置于-20℃至90℃溶媒中溶解，攪拌條件下滴加堿，反應(yīng)時(shí)間為0.5-20小時(shí)，偏諾皂苷類化合物∶堿價(jià)的摩爾比為1∶0.6-2，當(dāng)PH值為9-12時(shí)，即為終點(diǎn)，所述的偏諾皂苷化合物，結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2、X、R1與上述相同；二、趁熱過濾，減壓回收大部分溶媒，冷卻，待偏諾皂苷類化合物的堿式鹽析出，抽濾得到固體堿式鹽，用相同的冷溶媒少量浸潤、抽濾數(shù)次，得白色偏諾皂苷類化合物堿式鹽。
上述步驟中偏諾皂苷類化合物∶堿價(jià)的摩爾比優(yōu)選的比例為1∶0.8-1.5；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選的為40℃至70℃；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選的為1-4小時(shí)；偏諾皂苷類化合物與溶媒的重量比為1∶1-30，優(yōu)化的為1∶5-20；所述的溶媒為各種含碳數(shù)在6和6以下的低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；以及其它的有機(jī)溶媒二甲亞砜、苯、甲苯、二甲苯、環(huán)丙烷、氯仿；以及水。優(yōu)選的為乙醇和水。所述的冷溶媒是指室溫以下，固態(tài)凝固點(diǎn)以上溫度的溶媒。
由于分子形態(tài)的偏諾皂苷類化合物水溶性極低，因此被人體吸收利用的極少。藥動(dòng)學(xué)研究表明，偏諾皂苷類化合物以原形進(jìn)入血液，生物利用度極低，90％以上以原形經(jīng)由胃腸從糞便中排出。迫切需要提高其水溶性。偏諾皂苷類化合物屬于兩性化合物，成酸式鹽或堿式鹽均可。成鹽后水溶性增加，成為一種更好的制藥原料而取代分子形態(tài)的偏諾皂苷類化合物。對(duì)于合成法生產(chǎn)偏諾皂苷類化合物成鹽反應(yīng)尤為有用。本發(fā)明旨在篩選水溶性高的偏諾皂苷類化合物鹽，做為藥劑學(xué)上一種生物利用度較高的藥物原料。
所述的堿是指人體生理上可接受的堿，如堿金屬的氫氧化物，弱酸鹽如碳酸鹽、碳酸氫鹽或醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、叔丁胺、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。優(yōu)選的為氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發(fā)明的理論依據(jù)是偏諾皂苷類化合物17位羥基是一兩性基團(tuán)，既能與酸結(jié)合又能與堿成鹽.在自然界中偏諾皂苷類化合物以分子形式存在于薯蕷科、百合科植物中，難溶于水，生物利用度極低。為了提高偏諾皂苷類化合物的生物利用度，已在專利200510010874.6、2005100873.1、2005100872.7、200510010875.0、200510010855.3、200510010859.1、200510010928.9、200510010902.4、200510010903.9中分別提到了應(yīng)用固態(tài)分子分散技術(shù)、液態(tài)分子分散技術(shù)、微分散技術(shù)以及非腸胃給藥技術(shù)所得到的產(chǎn)品和效果。但是以上技術(shù)工藝復(fù)雜，輔料價(jià)格高，并且采用分散技術(shù)的產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，容易老化或析出結(jié)晶而導(dǎo)致分散效果降低。雖然理論上從植物中提純偏諾皂苷類化合物的技術(shù)已經(jīng)成熟，見于中國專利03135589.7，但是由于提取和分離、純化成本過高，實(shí)際上天然偏諾皂苷類化合物的成鹽反應(yīng)不具備工業(yè)化生產(chǎn)的條件。較為現(xiàn)實(shí)的方案是人工半合成偏諾皂苷類化合物。所幸的是偏諾皂苷類化合物的半合成已在實(shí)驗(yàn)室中取得成功，詳細(xì)可參見中國專利02150907.7、200410024930.7。與前述技術(shù)相比，成鹽反應(yīng)工藝簡單，成本低，但是卻能夠大幅度地提高其水溶性，顯著增加人體吸收，是一種良好的制藥原料。當(dāng)然偏諾皂苷類化合物的鹽也同樣適用于以上分散技術(shù)和非腸胃給藥技術(shù)。
具體實(shí)施例方式
由于偏諾皂苷類化合物IV分子原形的合成已在實(shí)驗(yàn)室最先取得了成功，因此以下實(shí)施例所指的均為偏諾皂苷類化合物IV。以下所舉實(shí)例在相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員均能很快理解，因此僅作為對(duì)本發(fā)明的闡述而不是對(duì)本發(fā)明的限制。檢測各鹽的水溶性、熔點(diǎn)，并用薄層跟蹤檢測。
實(shí)施例1偏諾皂苷類化合物1摩爾，用20倍重量乙醇60℃溶解，在不斷攪拌的情況下，滴入5mol/L氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液直至PH＝11.5，約消耗氫氧化鈉溶液0.2L，趁熱過濾，減壓回收90％乙醇，冷卻至5-10℃，偏諾皂苷類化合物的鈉鹽析出，抽濾得到固體鈉鹽，用5-10℃乙醇少量浸潤、抽濾數(shù)次，得白色偏諾皂苷類化合物鈉鹽。水中溶解度0.3g/ml，熔點(diǎn)263-267℃。
實(shí)施例2偏諾皂苷類化合物1摩爾，加入30倍重量的90℃水，在不斷攪拌的情況下，滴入5mol/L叔丁胺，觀察偏諾皂苷類化合物逐漸溶解，此時(shí)PH約為10，約消耗叔丁胺溶液0.22L，趁熱過濾，減壓回收90％水，冷卻至5-10℃，偏諾皂苷類化合物的鈉鹽析出，抽濾得到固體鈉鹽，用5-10℃水少量浸潤、抽濾數(shù)次，得白色偏諾皂苷類化合物鈉鹽。水中溶解度0.3g/ml，熔點(diǎn)262-266℃。
權(quán)利要求
1.一種偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，S，R3＝Na，K，Mg，Ca，三乙胺基，叔丁胺基C17-OR3為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
2.如權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R3＝Na或K，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py。
3.如權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R3＝Na或K，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py。
4.如權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R3＝Na或K，R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py。
5.如權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R3＝Na或K，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
6.如權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、將偏諾皂苷類化合物置于-20℃至90℃溶媒中溶解，攪拌條件下滴加堿，反應(yīng)時(shí)間為0.5-20小時(shí)，偏諾皂苷類化合物堿價(jià)的摩爾比為1∶0.6-2，當(dāng)PH值為9-12時(shí)，即為終點(diǎn)，所述的偏諾皂苷化合物，結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2、X、R1與上述相同；二、趁熱過濾，減壓回收大部分溶媒，冷卻，待偏諾皂苷類化合物的堿式鹽析出，抽濾得到固體堿式鹽，用相同的冷溶媒少量浸潤、抽濾數(shù)次，得白色偏諾皂苷類化合物堿式鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于上述步驟中偏諾皂苷類化合物堿價(jià)的摩爾比優(yōu)選的比例為1∶0.8-1.5。
8.如權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為40℃至70℃。
9.如權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)。
10.如權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于偏諾皂苷類化合物與溶媒的重量比為1∶1-30。
11.如權(quán)利要求10所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于偏諾皂苷類化合物與溶媒的重量比為1∶5-20。
12.權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于所述的溶媒為含碳數(shù)在6和6以下的低級(jí)醇。
13.權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于所述的溶媒為有機(jī)溶媒。
14.權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于所述的溶媒為水。
15.權(quán)利要求6所述的偏諾皂苷類化合物堿式鹽的制備方法，其特征在于所述的堿為堿金屬的氫氧化物，堿金屬的弱酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或醇鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式結(jié)構(gòu)的一類化合物。其結(jié)構(gòu)通式為通式中R
文檔編號(hào)A61P15/00GK1939928SQ20051001104
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者唐書明, 馮有, 高崇昆 申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司