專利名稱：用于基于微生物相互作用的控制過程的新型烷氧基內(nèi)酯、烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型烷氧基內(nèi)酯，烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺，及涉及使用所述的烷氧基內(nèi)酯，烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺，基于微生物相互作用的控制過程的方法，還涉及所述的烷氧基內(nèi)酯，烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺的用途，及包含所述的烷氧基內(nèi)酯，烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺的試劑。
微生物通過多種不同的信號彼此傳達。特別是，現(xiàn)有技術中大量描述了細菌傳達和相互作用的機理在。
意圖用于篩選抗菌物質(zhì)的特定的組氨酸激酶或者同源蛋白質(zhì)描述在文獻WO00/56154；EP 0881297；US 6287836；EP 0909820和US6001600中。所述激酶惟一衍生于革蘭氏陽性有機體。
在WO01/49708中，具有至少6個但小于200個氨基酸的肽用于阻斷響應調(diào)節(jié)劑。然而，沒有阻斷信號分子，相反地在所述信號鏈中的后續(xù)蛋白質(zhì)的活化被抑制。
通過或者利用細菌的成熟生物膜的形成，取決于相對于不同的胞外信號物質(zhì)與細菌細胞之間的傳達。
取決于粘附的細菌的細胞數(shù)密度，超過最小濃度的這種信使物質(zhì)的任何含量都可以實現(xiàn)生物膜形成的活化，以及誘導另外的毒性基因。該現(xiàn)象被稱作“群體感應”，基本上展現(xiàn)了控制生物膜的可能性，而不破壞所述生物膜中存活的細菌。
到目前為止，在革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌中很多信號分子已經(jīng)被確認[Miller，M.B.，Bassler，B.L.(2001)Quorum sensing in bacteria.Annu Rev Microbiol.55，165-199；Kleerebezem，M.，Quadri，L.E.(2001)Peptide pheromone-dependent regulation of antimicrobial peptideproduction in Gram-positive bacteriaa case of multicellular behavior.Peptides 22，1579-1596]。
對于革蘭氏陰性有機體，已經(jīng)特別充分地研究了所述這些信號分子的結(jié)構(gòu)。在這些有機體中發(fā)現(xiàn)的信號物質(zhì)(信息素)通常是一組不同的N-?；?L-高絲氨酸內(nèi)酯(AHL)的成員，所述的成員的不同之處在于N-?；鶄?cè)基長度，和在C3位(3-氧代或者3-羥基)的修飾[Greenberg，E.P.(1997)Quorum sensing in Gram-negative bacteria.ASM News63，371-377]。
對于革蘭氏陽性細菌至今仍然沒有充分地理解其機理。通常，較小的肽被描述為信號分子。[Kleerebezem，M.，Quadri，L.E.(2001)Peptide pheromone-dependent regulation of antimicrobial peptideproduction in Gram-positive bacteriaa case of multicellular behavior.Peptides 22，1579-1596]。
然而，基本原理是類似的。每一個信號分子都是公認的，而且結(jié)合特定的，通常結(jié)合膜的細胞受體(二元體系)。
在革蘭氏陰性細菌中，特定的組氨酸激酶特別作為暗含的受體。這些組氨酸激酶是所謂的兩組份體系的組分。第二組份由所謂的應答調(diào)節(jié)劑形成。當信號分子結(jié)合到這種組氨酸激酶時，由它活化所述應答調(diào)節(jié)劑。所述活化的應答調(diào)節(jié)劑本身作為許多不同的細胞過程的活化劑[Chang C，Stewart，The two-component system.Regulation ofdiverse signaling pathways in prokaryotes and eukaryotes.Plant Physiol.1998 Jul；117(3)723-31.]。
盡管在所有的細胞中存在具有最多變化功能的許多這種兩組份體系，但細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄-活化劑-蛋白質(zhì)(“LuxR-蛋白質(zhì)”)主要負責通過革蘭氏陰性細菌的所述生物膜的形成。由于它們的官能度，所述LuxR類的蛋白質(zhì)首先能夠結(jié)合AHLs，但其次也經(jīng)歷與DNA分子調(diào)節(jié)區(qū)域的相互作用。[Eberl L，N-acyl homoserinelactone-mediated generegulation in gram-negative bacteria，Syst Appl Microbiol.1999Dec；22(4)493-506.；Michael B，Smith JN，Swift S，Heffron F，Ahmer BM.SdiA of Salmonella enterica is a LuxR homolog that detects mixedmicrobial communities.J Bacteriol.2001 Oct；183(19)5733-42.；Gray KM，Garey JR.，The evolution of bacterial LuxI and LuxR quorum sensingMicrobiology.2001 Aug；147(Pt 8)2379-87.]。
最近，眾所周知僅所述轉(zhuǎn)錄激活蛋白的N-末端部分(大約200個氨基酸)負責結(jié)合AHL分子。[Zhang RG，Pappas T，Brace JL，Miller PC，Oulmassov T，Molyneaux JM，Anderson JC，Bashkin JK，Winans SC，A.，Structure of a bacterial quorum-sensing transcription factor complexedwith pheromone and DNA.Nature.2002Jun 27；417(6892)971-4.]。
在現(xiàn)有技術和科學中，基本上描述了生物膜防止或者控制的三種不同的基本原理。
1.通過酶例如內(nèi)酯酶解離信使物質(zhì)。
最近，已經(jīng)從革蘭氏陽性桿菌中分離出不同的酶，其可以專門解離AHL分子，因此切斷這些信號通道(“群體感應淬滅”)。這些內(nèi)酯酶已經(jīng)多次公開[Dong YH，Wang LH，Xu JL，Zhang HB，Zhang XF，Zhang LH.(2001)Quenching quorum-sensing-dependent bacterialinfection by an N-acyl homoserine lactonase.Nature.411，813-817；WO0185664；WO 0216623]。
2.信使物質(zhì)本身例如與抗體的結(jié)合/阻擋。
另外的阻止生物膜的可能手段是使用AHL-特異性抗體。通過將該類型抗體結(jié)合到信使物質(zhì)上，后者不再能結(jié)合到其初始的受體上(＝組氨酸激酶)[WO0194543]。然而，由于制造所述抗體的高成本，該方法最多對于醫(yī)療目的是可行的。
3.例如通過結(jié)構(gòu)上類似的物質(zhì)阻擋信使物質(zhì)的細胞受體呋喃酮和呋喃酮衍生物被特別地認為是結(jié)構(gòu)上類似的物質(zhì)。[Manefield M，de Nys R，Kumar N，Read R，Givskov M，Steinberg P，Kjelleberg.，Evidence that halogenated furanones from Delisea pulchrainhibit acylated homoserine lactone(AHL)-mediated gene expressiondisplacing the AHL signal from its receptor protein.Microbiology.1999Feb；145(Pt 2)283-91；WO 9629392；WO 0168091；WO 0168090；WO0176594]。
呋喃酮舉例說明了AHL類似物的結(jié)構(gòu)。它們中斷所述信號傳輸通道，在于它們競爭性地抑制AHL信號物質(zhì)，并結(jié)合到所述細胞內(nèi)的靶分子(細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄激活蛋白)上。通過呋喃酮的作用，在低濃度時不能抑制感染的細菌的生長。
除加入呋喃酮以外，在個別的情況也討論了使用抗體或者抗體片段。[Bryers，J.D.，2001，Gene therapy approach to preventing bacterialcolonization of biomaterials，Abstracts of papers，222nd ACS NationalMeeting]本發(fā)明涉及提供新型物質(zhì)的問題，通過提供的新型物質(zhì)可以控制和調(diào)節(jié)微生物彼此間的相互作用。
本發(fā)明的主題因此是一種通式I的化合物，
其中A1代表O或者NH，A2代表O或者S，R1和R2彼此獨立地代表選自氫，甲基或者C2-C8-，特別C2-C6-，最優(yōu)選C2-C4-飽和的或者單或者雙不飽和，支鏈或者直鏈烴基團的基團，R3代表選自C1-C18-，特別C1-C16，優(yōu)選C1-C14-，特別優(yōu)選C3-C18，C3-C16-或者C3-C14-，飽和的或者單或者雙不飽和，支鏈或者直鏈烴基團的基團。
優(yōu)選，A1和A2代表O，R1和R2代表氫或者甲基，R3代表亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基，亞癸基，亞十一基，亞十二基，亞十三基或者亞十四基。在特別優(yōu)選實施方案中，R1和R2代表氫或者甲基，R3代表亞癸基，亞十一烷基，亞十二烷基，亞十三烷基，或者亞十四烷基。在另外的特別優(yōu)選實施方案中，R1和R2代表甲基，R3代表亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基或者亞辛基。
根據(jù)本發(fā)明，α-辛氧基泛內(nèi)酯，α-辛氧基丁內(nèi)酯，α-十三烷氧基丁內(nèi)酯，α-十六烷氧基丁內(nèi)酯，α-庚烷氧基泛內(nèi)酯，α-十三烷氧基泛內(nèi)酯和α-十六烷氧基泛內(nèi)酯是相當特別優(yōu)選的。
根據(jù)通式I的化合物的烴基，基團R1，R2和R3彼此獨立地可以在鏈上任選包括選自O和S的雜原子，和/或被單或者多取代，優(yōu)選單取代，特別是被選自如下的基團取代鹵素，特別是氟，氯或者溴，羥基，C1-C6-烷基，特別C1-C4-烷基，三氟甲基，C1-C6-烷氧基，特別是C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或者乙氧基，C6-C10-芳基，特別C6-芳基，優(yōu)選苯基，和C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，特別C1-C4-烷基-C6-芳基，優(yōu)選甲苯?；?。
所述有創(chuàng)造性的化合物以它們的消旋體形式存在，或者以它們的分離出來的立體異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w的形式存在。
所述有創(chuàng)造性的化合物可以有利地，在適當?shù)挠袡C溶劑(例如二甲基甲酰胺)及在適當?shù)膲A存在下，特別碳酸銫或者鹵化銫存在下，通過適當?shù)膬?nèi)酯，內(nèi)酰胺或者硫代內(nèi)酰胺與1-鹵代烷，特別1-氯代烷，1-溴代烷或者1-碘代烷，特別優(yōu)選1-溴代烷的反應制備。
根據(jù)本發(fā)明，其中R3是亞庚基基團或者短的基團的化合物可以通過蒸餾從所述反應混合物中制備。當R3是較大的基團時，優(yōu)選通過結(jié)晶實現(xiàn)所述的制備。
依據(jù)希望的靶化合物的大小和類型本領域普通技術人員可以適當?shù)母倪M所述制備方法。
本發(fā)明另外的主題是基于微生物相互作用的控制過程的方法，其中(a)如果必要，確定所述相互作用的微生物，(b)如果必要，從所述有創(chuàng)造性的化合物中選擇適當?shù)幕衔?，?c)以足以在所述存在微生物相互作用的介質(zhì)中實現(xiàn)希望的控制的量，加入所述有創(chuàng)造性的化合物。
特別適當?shù)奈⑸镞x自嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)，殺鮭氣單胞菌(Aeromonas salmonicida)，根瘤土壤桿菌(Agrobacteriumtumefaciens)，洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)，紫色桿菌(Chromobacterium violaceum)，聚團腸桿菌(Enterobacteragglomerans)，胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwinia carotovora)，菊歐文氏菌(Erwinia chrysanthemi)，大腸桿菌(Escherichia coli)，歐洲亞硝化單胞菌(Nitrosomona europaea)，變形肥桿菌(Obesumbaeteriumproteus)，斯氏泛菌(Pantoea stewartii)，綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，致金色假單胞菌(Pseudomonas aureofaciens)，熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)，丁香假單胞菌(Pseudomonassyringae)，青枯菌(Ralstonia solanacearum)，埃特里根瘤菌(Rhizobiumetli)，豌豆根瘤菌(Rhizobium leguminosarum)，類球紅細菌(Rhodobacter sphaeroides)，腸道沙門氏菌(Salmonella enterica)，液化沙雷菌(Serratia liquefaciens)，鰻弧菌(Vibrio anguillarum)，費氏弧菌(Vibrio fischeri)，嗜線蟲致病桿菌(Xenorhabdusnematophilus)，Yersinia enterolytica，鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)，假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)和魯氏耶爾森菌(Yersinia ruckeri)。
根據(jù)本發(fā)明，革蘭氏陽性細菌也是適當?shù)奈⑸铩?br> 最重要的是特別在水溶液中能強烈地促成所述生物膜形成的細菌。這些主要是選自假單胞菌屬(pseudomonads)，特別綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)，洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)，沙雷菌(Serratia)，根瘤菌(Rhizobium)，大腸桿菌(E.coli)的細菌。另外重要的生物膜細菌是aquabacterium和黃單孢菌屬(xanthomonas)。
在大多數(shù)場合下，所述細菌性的傳達系統(tǒng)不能控制個別細胞的形態(tài)變異，但是可以影響每一個有機體的致病性。該傳達系統(tǒng)的一些最顯著的功能作為例子列于以下●調(diào)節(jié)生物發(fā)光基因(例如費氏發(fā)光桿菌屬(Photobacteriumfischeri)的表達，●生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺-抗菌素碳青霉烯((胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwinia carotovora))，和在致金色假單胞菌中進行AB-制造，●結(jié)合性質(zhì)粒轉(zhuǎn)移(從根瘤土壤桿菌(Agrobacteriumtumefaciens)的tral/traR)，●饑餓反應(例如假單胞細菌屬)，●通過綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)的細菌性的運動(從液化沙雷菌(Serratia liquefaciens)的swrl/swrR)，●變異生物膜的形成(綠膿假單胞菌(P aeruginosa)，洋蔥伯克霍爾德菌(B.cepacia)，●不同毒性因子的生產(chǎn)(由綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)引起的細胞相關的毒性因子，例如細胞外的因子，比如朊酶(LasB-彈性蛋白酶，堿性的朊酶和LasA-朊酶)，溶血素(鼠李糖脂和phosoholipase)和毒素(外毒素A和外酶S)，●不同細菌性的物種之間，例如假單胞菌(P.cepacia)和綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)之間的種間的細胞-細胞相互傳達，對于綠濃假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)以及囊性纖維化病人的慢性感染，調(diào)節(jié)致病因子的產(chǎn)生具有特別的作用，根據(jù)本發(fā)明，所述微生物相互作用選自生物膜的形成和/或成熟，多細胞群集行為，抗生素抗性的協(xié)同型形成，抗菌素的協(xié)同型合成，色質(zhì)的協(xié)同型合成，細胞外酶的產(chǎn)生，特別是水解酶，毒性因子的協(xié)同型產(chǎn)生，優(yōu)選生物膜的形成和/或成熟。
本發(fā)明另外的主題是有創(chuàng)造性的化合物在基于微生物相互作用用于控制過程中的用途，特別用于控制生物膜的形成和/或成熟，特別優(yōu)選控制涉及革蘭氏陰性細菌的生物膜的形成和/或成熟。
例如，船體可以以這種方法防止藻類的生長。所述生物膜形成較大的有機體比如蛤貝和藻類沉積的基底。由于其粘性的拖拉，這種生長降低船的速度，因此導致燃料消耗增加，其結(jié)果是必須定期以很大費用除去所述沉著物。
有利地，所述有創(chuàng)造性的化合物與抗菌素對比，不能殺滅細菌，而僅能抑制它們的傳達系統(tǒng)從而不形成成熟的粘膜。特別有利的是所述微生物不能對為其自身使用的AHL分子的結(jié)構(gòu)類似物的這些化合物產(chǎn)生任何的耐受性。
醫(yī)藥相關的生物膜是本發(fā)明特別優(yōu)選的對象。特別是以下引用的囊性纖維化病感染囊性纖維化病人的慢性肺感染由革蘭氏陰性桿狀細菌綠濃假單胞菌所引起的。一旦在肺內(nèi)形成生物膜，所述細菌不再能被破壞，甚至通過最具攻擊性的抗菌素處理。由于在上皮細胞中存在缺陷的鹽傳遞，具有該遺傳性疾病的病人在肺中產(chǎn)生粘性的粘液，這種粘液形成了病原體良好的營養(yǎng)液。
隱形眼鏡成膜細菌還可以形成在隱形眼鏡上。最特別地，所述細菌綠濃假單胞菌起重要的作用。盡管在眼睛的正常菌群中不出現(xiàn)，但它可以從睫毛膏海綿或者污染的隱形眼鏡清洗液中到達眼睛。甚至僅僅小的損害通常會出現(xiàn)角膜炎癥。
植入物所有的植入外科感染的約60％是由細菌性的生物膜引起的。在內(nèi)源性的植入物比如人造的關節(jié)或者心臟瓣膜情況下，病人的死亡率特別高。
導液管作為輸血或者人造營養(yǎng)物需要的靜脈內(nèi)的入口還可以導致嚴重的感染。來自正常皮膚菌群比如葡萄球菌類型，或者病原體比如各種假單胞細菌屬的細菌，可以在入口外面聚集，之后被攜帶進入病人血管系統(tǒng)。
牙斑在一定的環(huán)境中牙齒的蝕斑不僅不美觀而且是危險的。可以導致齲齒，齦炎(牙床流血)和牙周炎(牙床炎癥)。此外，來自口腔的菌群細菌可以通過小的損傷進入血液循環(huán)，懷疑可引起心臟病發(fā)作，早產(chǎn)或者糖尿病。
優(yōu)選本發(fā)明的用途因此是用于滅菌劑，消毒劑，浸漬試劑，防腐劑，洗滌劑，凈化劑，或者冷卻劑，冷卻潤滑劑(工業(yè)用涂覆溶液)以及在水凈化/水處理領域，和藥品，食品，釀造，醫(yī)療，著色劑，木材，紡織品，化裝品，皮革，煙草，獸皮，繩，紙，紙漿，塑料，燃料，油，橡膠或者機器制造工業(yè)。
特別優(yōu)選，所述有創(chuàng)造性的用途是用于醫(yī)療設備，儀器和裝置，特別用于導液管和內(nèi)窺鏡的生物膜控制。
本發(fā)明另外的主題是包括本發(fā)明的化合物的護體劑，洗發(fā)劑，護發(fā)劑，泡沫浴液，淋浴液，乳膏，凝膠，洗液，醇溶液和含水的醇溶液，乳狀液，蠟/脂狀的物質(zhì)，粘合制劑，粉末或者油膏，口腔，牙齒或者義齒護理產(chǎn)品，化妝品，洗滌劑，凈化劑，漂洗劑，手工洗滌劑，手工餐具洗滌劑，自動洗碟機劑，消毒劑，食品處理劑，藥品，過濾介質(zhì)，紡織品，獸皮，紙，皮膚或者皮革。
所述包括有創(chuàng)造性的化合物的洗發(fā)劑和/或頭發(fā)護理產(chǎn)品以及泡沫浴液，淋浴液，乳膏，凝膠，洗液，醇溶液和含水的醇溶液，乳狀液，蠟/脂狀的物質(zhì)，粘合制劑，粉末或者油膏劑，可以包括溫和的表面活性劑，油，乳化劑，油脂，有珍珠般光澤的蠟，稠度提供劑，增稠劑，聚合物，聚硅氧烷化合物，脂，蠟，穩(wěn)定劑，仿生物有效組分，除臭劑，抑汗劑，抗頭皮屑劑，成膜劑，溶脹劑，紫外線防護組分，抗氧化劑，助水溶物，防腐劑，驅(qū)蟲劑，曬黑劑，增溶劑，芳香油，著色劑等等作為輔助劑和添加劑。
適當?shù)臏睾偷牡湫蛯嵗刺貏e地皮膚相容的表面活性劑是脂肪醇聚二醇醚磺酸鹽，單酸甘油酯硫酸鹽，單和/或二烷基的磺基丁二酸酯，脂肪酸羥乙基磺酸鹽，脂肪酸肌氨酸鹽，脂肪酸氨基乙磺酸鹽，脂肪酸谷氨酸，α-烯屬磺酸酯，醚羧酸，烷基低聚糖苷，脂肪酸葡糖胺，烷基氨基甜菜堿，和/或蛋白質(zhì)脂肪酸縮合物，最后的優(yōu)選基于小麥蛋白。
以下可以被認為是油，例如基于具有6-18，優(yōu)選8-10個碳原子的Guerbet醇，直鏈C6-C22-脂肪酸與直鏈C6-C22-脂肪醇的酯，支鏈C6-C13-羧酸與直鏈C6-C22-脂肪醇的酯，例如例子，豆蔻酸肉豆蔻基酯，棕櫚酸肉豆蔻基酯，硬脂酸肉豆蔻基酯，異硬脂酸肉豆蔻基酯，油酸肉豆蔻基酯，山崳酸肉豆蔻基酯，芥酸肉豆蔻基酯，豆蔻酸十六烷酯，棕櫚酸十六烷酯，硬脂酸十六烷基酯，異硬脂酸十六烷基酯，油酸十六烷基酯，山崳酸十六烷基酯，芥酸十六烷基酯，豆蔻酸硬脂基酯，棕櫚酸硬脂基酯，硬脂酸硬脂基酯，異硬脂酸硬脂基酯，油酸硬脂基酯，山崳酸硬脂基酯，芥酸硬脂基酯，豆蔻酸異硬脂基酯，棕櫚酸異硬脂基酯，硬脂酸異硬脂基酯，異硬脂酸異硬脂基酯，油酸異硬脂基酯，山崳酸異硬脂基酯，油酸異硬脂基酯，豆蔻酸油基酯，棕櫚酸油基酯，硬脂酸油基酯，異硬脂酸油基酯，油酸油基酯，山崳酸油基酯，芥酸油基酯，豆蔻酸山?；?，棕櫚酸山崳基酯，硬脂酸山?；?，異硬脂酸山?；?，油酸山?；?，山崳酸山?；?，芥酸山?；?，豆蔻酸二十二碳烯基酯，棕櫚酸二十二碳烯基酯，硬脂酸二十二碳烯基酯，異硬脂酸二十二碳烯基酯，油酸二十二碳烯基酯，山崳酸二十二碳烯基酯和芥酸二十二碳烯基酯。另外，合適的酯是直鏈C6-C22-脂肪酸與支鏈醇，尤其是二乙基己醇的酯，羥基羧酸與直鏈或支鏈的C6-C22-脂肪醇的酯，尤其是蘋果酸二辛酯，直鏈和/或支鏈脂肪酸與多羥基醇(例如丙二醇，二聚二醇或者三聚三醇)和/或Guerbet醇的酯，基于C6-C10-脂肪酸的三酸甘油酯，基于C6-C18-脂肪酸的液態(tài)的單/二/三酸甘油酯混合物，C6-C22-脂肪醇和/或Guerbet醇與芳香族羧酸特別是苯甲酸的酯，C2-C12-二羧酸與具有1-22個碳原子的直鏈或者支鏈醇，或者具有2-10個碳原子和2-6個羥基的多元醇的酯，植物的油，支鏈伯醇，取代的環(huán)己烷，直鏈和支鏈C6-C22-脂肪醇碳酸酯，Guerbet碳酸酯，苯甲酸與直鏈和/或支鏈C6-C22-醇(例如FinsolvTN)的酯，每個烷基具有6-22個碳原子的直鏈或者支鏈，對稱的或者非對稱的二烷基醚，環(huán)氧脂肪酸酯與多元醇的開環(huán)產(chǎn)品，硅油和/或脂族或者環(huán)烷烴，比如角鯊烷，角鯊烯或者二烷基環(huán)己烷。
乳化劑例如選自以下組至少之一的非離子型表面活性劑(1)2-30摩爾環(huán)氧乙烷和/或0-5摩爾環(huán)氧丙烷加成到具有8-22個碳原子的直鏈脂肪醇，加成到具有12-22個碳原子的脂肪酸，加成到烷基上具有8-15個碳原子的烷基酚，以及加成到烷基具有8-22個碳原子的烷基胺上的加成產(chǎn)物；(2)1-30摩爾環(huán)氧乙烷在甘油上的加成產(chǎn)物的C12/18-脂肪酸的單酯和二酯；(3)具有6-22個碳原子飽和的和不飽和脂肪酸的甘油單和二酯和山梨糖醇單和二酯，和它們的環(huán)氧乙烷加成產(chǎn)物；(4)在烷基(烯基)基團上具有8-22個碳原子的烷基和/或鏈烯基的單和低聚甙，和它們的乙氧基化類似物；(5)15-60摩爾環(huán)氧乙烷在蓖麻油和/或氫化蓖麻油上的加成產(chǎn)物；(6)多元醇酯，特別是聚甘油酯；(7)2-15摩爾環(huán)氧乙烷在蓖麻油和/或氫化蓖麻油上的加成產(chǎn)物；(8)基于直鏈，支鏈，不飽和或者飽和的C6/22-脂肪酸，蓖麻油酸以及12-羥基硬脂酸，和甘油，聚甘油，季戊四醇，二季戊四醇，糖醇(例如山梨糖醇)，烷基糖苷(例如甲基葡糖苷，丁基糖苷，月桂基糖苷)以及多聚葡糖苷(例如纖維素)的偏酯；(9)磷酸單，二和三烷基酯，以及單，二和/或三PEG-烷基磷酸酯和其鹽；(10)羊毛蠟醇；(11)聚硅氧烷-聚烷基-聚醚共聚物或者相應的衍生物；
(12)根據(jù)專利DE 1165574的季戊四醇，脂肪酸，檸檬酸和脂肪醇的混合酯，和/或者具有6-22個碳原子的脂肪酸，甲基葡萄糖和多元醇，優(yōu)選甘油或者聚甘油的混合酯；(13)聚(亞烷基)二醇，和(14)碳酸甘油酯。
環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷在脂肪醇，脂肪酸，烷基酚，甘油單和二酯以及脂肪酸山梨糖醇單和二酯，或者在蓖麻油上的加成產(chǎn)物代表已知的市場上買得到的產(chǎn)品。它們被認為是同系物的混合物，其平均烷氧基化度對應用于加成反應的環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷與基材的量的比值。環(huán)氧乙烷在甘油上的加成產(chǎn)物的C12/18脂肪酸單和二酯公開于DE2024051中，作為化裝品制劑的潤脂油劑。
烷基和/或鏈烯基的單和低聚甙，它們的制造和用途是現(xiàn)有技術中已知的。它們的制造特別來自于葡萄糖或者低聚糖與包含8-18個碳原子的伯醇的反應。就苷基團來說，其中環(huán)狀的糖基團是以糖苷連接到脂肪醇的單苷，以及具有優(yōu)選約8的低聚度的低聚苷是適當?shù)摹Ｔ谏舷挛闹?，所述低聚度是基于這種工業(yè)產(chǎn)品典型的同系物分布的統(tǒng)計平均值。
適當?shù)木鄹视王サ牡湫蛯嵗蔷鄹视突?2二聚羥基硬脂酸酯(DehymulsPGPH)，聚甘油-3-二異硬脂酸酯(LameformTGI)，聚甘油基-4異硬脂酸酯(IsolanGI 34)，聚甘油基-3油酸酯，二異硬脂酰基聚甘油基-3二異硬脂酸酯(IsolanPDI)，聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care450)，聚甘油基-3蜂蠟(Cera Bellina)，聚甘油基-4癸酸酯(聚甘油癸酸酯T2010/90)，聚甘油基-3十六烷基醚(ChimexaneNL)，聚甘油基-3二硬脂酸酯(CremophorGS 32)和聚甘油基聚蓖麻油酸酯(AdmulWOL 1403)聚甘油基二聚體異硬脂酸酯和其混合物。
此外，兩性離子表面活性劑可以用作乳化劑。兩性離子表面活性劑定義為分子中載帶至少季銨基團和至少羰酸鹽和磺酸鹽基團的那些表面活性物質(zhì)。特別適當?shù)膬尚噪x子表面活性劑是所謂的甜菜堿，比如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸銨，例如椰油基烷基二甲基甘氨酸銨，N-?；被?N，N-二甲基甘氨酸銨，例如椰油?；被谆拾彼徜@，和2-烷基-3-羧甲基-3-羥乙基咪唑啉，其中烷基或者酰基每一個中含8-18個碳原子，和椰油?；被一u乙基羧甲基甘氨酸鹽。在CTFA中描述的椰油酰胺基丙基甜菜堿的已知的脂肪酸衍生物是特別優(yōu)選的。類似的，兩性表面活性劑是適當?shù)娜榛瘎?。所述兩性表面活性劑理解為包括，除了C8/18烷基或者?；鶊F以外，還在所述分子中包含至少一個自由氨基和至少一個COOH或者SO3H基團，并能夠形式內(nèi)鹽的這種表面活性物質(zhì)。適當?shù)膬尚员砻婊钚詣┑睦邮窃诿恳粋€烷基中有約8-18個碳原子的N-烷基甘氨酸、N-烷基丙酸、N-烷基氨基丁酸、N-烷基亞氨基二丙酸、N-羥乙基-N-烷基氨基丙基甘氨酸、N-烷基?；撬帷-烷基肌氨酸、2-烷基氨基丙酸及烷基氨基乙酸。特別優(yōu)選的兩性表面活性劑是N-椰油烷基氨基丙酸酯、椰油酰氨基乙基氨基丙酸鹽及C12/18-?；“彼?。除了兩性表面活性劑，還可以考慮季乳化劑，其中所述酯季銨鹽，優(yōu)選甲基季銨化的二脂肪酸三乙醇胺酯鹽是特別優(yōu)選的。
作為滑潤劑，可以使用如下物質(zhì)，比如羊毛脂和卵磷脂，及聚乙氧基化的或者?；难蛎吐蚜字苌铮嘣贾舅狨?，單酸甘油酯和脂肪酸烷醇酰胺，最后的可以同時作為泡沫穩(wěn)定劑。
舉例說明的珠光蠟包括烷撐二醇酯，具體地說二硬脂酸乙二醇酯；脂肪酸烷醇酰胺，具體地說椰油脂肪酸二乙醇酰胺；偏甘油酯，具體地說硬脂酸的單酸甘油酯；多官能的，任選羥基取代的羧酸與具有6-22個碳原子的脂肪醇的酯，具體地說酒石酸的長鏈酯；固體，比如脂肪醇，脂肪酮，脂肪醛，脂肪醚和脂肪碳酸酯，一共具有至少24個碳原子，具體地說金硫乙酰苯胺和二硬脂醚；脂肪酸如硬脂酸，羥基硬脂酸或者山俞酸，具有12-22個碳原子的烯烴環(huán)氧化物與具有12-22個碳原子的脂肪醇，和/或具有2-15個碳原子和2-10個羥基的多元醇和其混合物的開環(huán)產(chǎn)品。
稠度劑除偏甘油酯，脂肪酸或者羥脂肪酸以外，主要包括具有12-22，優(yōu)選16-18個碳原子的脂肪醇或者羥基脂肪醇。優(yōu)選這些材料與烷基低聚苷和/或相同鏈長的脂肪酸N-甲基葡糖胺和/或聚甘油聚-12-羥基硬脂酸酯的組合物。
適當?shù)脑龀韯├缡歉叨确稚⒌墓枘z類型(親水的硅酸)，多糖，特別是黃原膠，瓜爾膠-瓜爾膠，瓊脂-瓊脂，藻朊酸鹽和纖基乙酸鈉，羧甲基纖維素和羥乙基纖維素，另外，較大分子的脂肪酸聚乙二醇單和二酯，聚丙烯酸酯，(例如來自Goodrich的Carbopole或者來自Sigma的Synthalene)，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮，表面活性劑例如乙氧基化的脂肪酸甘油酯，脂肪酸與多元醇比如季戊四醇或者三羥甲基丙烷的酯，具有窄的同系物分布的脂肪醇乙氧基化物，或者烷基低聚苷，以及類電解質(zhì)食鹽和氯化銨。
舉例說明適當?shù)年栯x子聚合物是陽離子的纖維素衍生物，比如季銨化的羥乙基纖維素，可以商品名Polymer JR400從Amerchol可得到，陽離子淀粉，二烯丙基銨鹽和丙烯酰胺的共聚物，季銨化的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合物，比如Luviquat(BASF)，聚乙二醇與胺的縮合產(chǎn)物，季銨化的膠原多肽，例如月桂基二甲銨羥丙基水解的膠原(LamequatL/Grünau)，季銨化的小麥多肽，聚亞乙基亞胺，陽離子的硅氧烷聚合物，例如酰胺二甲基聚硅氧烷，己二酸和二甲基氨基羥基丙基二亞乙基三胺的共聚物(Cartaretine/Sandoz)，丙烯酸和二甲基二烯丙基氯化銨的共聚物(Merquat550/Chemviron)，聚氨基聚酰胺，比如描述在FR 2252840A中的，以及它們交聯(lián)的水可溶性聚合物，陽離子的殼多糖衍生物比如季銨化的脫乙酰殼多糖，任選微晶分散的，二鹵代亞烷基，例如二溴丁烷與雙二烷基胺，例如雙-二甲基氨基-1，3-丙烷的縮合產(chǎn)物，陽離子的瓜爾膠，比如來自Celanese Company的JaguarCBS，JaguarC-17，JaguarC-16，季銨化的銨鹽聚合物，比如來自Miranol Company的MirapolA-15，MirapolAD-1，MirapolAZ-1。
陰離子的，兩性離子的，兩性的和非離子的聚合物包括，例如醋酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸乙烯基酯共聚物，醋酸乙烯酯-馬來酸丁基酯-丙烯酸異冰片基酯共聚物，甲基乙烯基醚-馬來酐共聚物和它們的酯，未交聯(lián)的聚丙烯酸和與多元醇交聯(lián)的那些，丙烯酰胺丙基三甲基氯化銨-丙烯酸酯共聚物，辛酰胺-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸叔丁基氨基乙基酯-甲基丙烯酸-2-羥丙基酯共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-乙烯基己內(nèi)酰胺三元共聚物，以及任選衍生的纖維素醚和聚硅氧烷。
舉例說明適當?shù)木酃柩跬榛衔锸嵌拙酃柩跬?，甲基苯基聚硅氧烷，環(huán)狀的硅氧烷，以及氨基，脂肪酸，醇，聚醚，環(huán)氧，氟，苷，和/或烷基改性的聚硅氧烷化合物，它們在室溫下可以是液態(tài)的或者也可以是樹脂質(zhì)的。水合硅石聚二甲基硅氧烷也是適當?shù)?，其具有平均鏈長200-300個二甲基硅氧烷單元的聚二甲基硅氧烷和水合硅酸鹽的混合物。適當?shù)膿]發(fā)性的硅氧烷的詳細評論公開于Todd et al.，Cosm.Toil.91，27，(1976)中。
脂的典型實例是甘油酯；蠟特別包括天然蠟，比如小燭樹蠟，巴西棕櫚蠟，日本蠟，蘆葦草蠟，軟木蠟，guarum蠟，大米油菜籽蠟，粗糖蠟，小冠巴西棕蠟，褐煤蠟，蜂蠟，蟲膠蠟，鯨蠟，羊毛脂(羊毛蠟)，家禽脂肪，純白地蠟，地蠟(礦蠟)，礦脂，石蠟，微晶蠟；化學改性的蠟(硬蠟)，比如褐煤酯蠟，薩索爾蠟，氫化西蒙得木蠟，以及人造蠟，比如聚亞烷基蠟和聚乙二醇蠟。
脂肪酸的金屬鹽，比如鎂，鋁和/或鋅的硬脂酸鹽或者蓖麻油酸鹽可以用作穩(wěn)定劑。
生物活化劑理解為意思是例如，生育酚，乙酸生育酚酯，棕櫚酸生育酚酯，抗壞血酸，脫氧核糖核酸，視黃醇，紅沒藥烯，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，氨基酸，神經(jīng)酰胺，假神經(jīng)酰胺，香精油，植物提取物和維生素復合物。
化裝品除臭劑針對體臭起作用，掩蔽或者除去它們。體臭是由頂泌的汗液上的皮膚細菌作用產(chǎn)生的，由此形成惡臭的降解產(chǎn)物。因此，包含有效組分的除臭劑可以作為殺菌劑，酶抑制劑，去味劑或者臭味遮蔽物。
作為殺菌劑，可以任選加入到本發(fā)明所述的化妝品中，基本上所有的對革蘭氏陽性細菌有活性的物質(zhì)都是適當?shù)?，比?-羥基苯甲酸和其鹽和酯，N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲，2，4，4′-三氯-2′-對羥基聯(lián)苯醚(Triclosan)，4-氯代-3，5-二甲苯酚，2，2′-亞甲基-雙(6-溴代-4-氯酚)，3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯酚，2-苯甲基-4-氯酚，3-(4-氯代苯氧基)-1，2-丙二醇，3-碘代-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯，雙氯苯雙胍己烷，3，4，4′-三氯碳酰苯胺(TTC)，抗菌香精，薄荷醇，薄荷油，苯氧乙醇，甘油單月桂酸酯(GML)，二甘油單癸酸(DMC)，水楊酸-N-烷基酰胺，比如水楊酸N-辛酰胺或者水楊酸N-癸酰胺。
酶抑制劑還可以被加入到所述有創(chuàng)造性的化妝品中?？赡苓m當?shù)拿敢种苿├邮酋ッ敢种箘?。在該方面，?yōu)選檸檬酸三烷基酯，比如檸檬酸三甲酯，檸檬酸三丙基酯，檸檬酸三異丙基酯，檸檬酸三丁酯，和特別的檸檬酸三乙酯(HydagenCAT，Henkel KgaA，Düsseldorf/德國)。所述物質(zhì)抑制酶活性，因此減少臭味形成。被認為是酯酶抑止劑的另外的物質(zhì)是甾醇的硫酸酯或者磷酸酯，比如羊毛甾醇，膽固醇，菜油甾醇，豆甾醇和谷甾醇硫酸酯或者磷酸酯，二羧酸和它們的酯，比如戊二酸，戊二酸單乙基酯，戊二酸二乙基酯，己二酸，己二酸單乙酯，己二酸二乙酯，丙二酸和丙二酸二乙酯，羥基羧酸和它們的酯，比如檸檬酸，蘋果酸，酒石酸或者酒石酸二乙酯，及甘氨酸鋅。
適當?shù)某秳┦强梢晕粘粑缎纬苫衔锊⒎€(wěn)定地封阻它們的物質(zhì)。它們減少各別組分的分壓，因此也降低它們的擴散速度。重要的是香料不受其影響。除味劑對細菌沒有活性。它們包括作為主要組分的，例如，蓖麻油酸的復合鋅鹽，或者特定的大量的香味適中的香精，本領域普通技術人員熟知的固定劑，比如勞丹脂或者蘇合香或者特定的松香酸衍生物的提取物。香精或者芳香油作為遮蔽劑，除它們的遮蔽劑作用之外，也給除臭劑提供它們特別的芳香氣味。舉例說明的芳香油包括天然的和人造的芳香混合物。天然的芳香劑是花，莖，葉片，果實，果皮，根部，枝，香草，草，針狀葉，小枝以及樹脂和香脂的提取物。另外，動物材料比如香貓香和海貍香也被認為是天然的芳香劑。典型人造的芳香族化合物是酯，醚，醛，酮，醇和碳氫化合物類的產(chǎn)品。
防汗劑可以通過影響ecrinal汗腺活性而減少汗液形成，因此對腋窩水分和體臭起作用。含水的或者無水防汗劑制劑通常包含以下組分(a)收斂劑組分，(b)油組分，(c)非離子乳化劑，(d)共乳化劑，(e)結(jié)構(gòu)化劑，(f)輔助劑，比如增稠劑或者絡合劑和/或(g)非水溶劑，比如乙醇，丙二醇和/或甘油。
鋁，鋯或者鋅的鹽是主要的適當?shù)氖諗糠篮箘┯行ЫM分。這種適當?shù)姆罎窕钚晕镔|(zhì)是例如氯化鋁，水合氯化鋁，水合二氯化鋁，水合倍半氯化鋁，和它們與例如1，2-丙二醇的絡合物，氯氫氧化鋁基尿囊素化物，氯化鋁酒石酸鹽，鋁-鋯-三氯水合物，鋁-鋯-四氯水合物，鋁-鋯-五氯水合物和它們的與氨基酸比如甘氨酸的絡合物。
所述防汗劑還可以包括少量的標準油溶性的和水溶性的輔助劑。這種油溶性的輔助劑例如是●抗炎癥性的保護皮膚或者芳香的香精油，●人造的保護皮膚的有效組分和/或●油溶性的芳香油。
典型的水溶性的添加劑例如是防腐劑，水溶性的香精，pH調(diào)節(jié)劑例如緩沖混合物，水溶性的增稠劑，例如水溶性的天然的或者合成聚合物，比如蒼耳烷膠，羥乙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮或者高分子聚環(huán)氧乙烷。
氯咪巴唑，羥甲辛吡酮(octopirox)和巰氧吡啶(pyrethion)鋅可以用作抗頭皮屑劑。
有用的薄膜增效劑例如是脫乙酰殼多糖，微晶的脫乙酰殼多糖，季銨化的脫乙酰殼多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，丙烯酸系聚合物，季銨化的纖維素衍生物，膠原質(zhì)，透明質(zhì)酸或者其鹽，和類似的化合物。
作為水相的溶脹劑，可以使用蒙脫土，礦物粘土，Pemulen以及聚羧乙烯類型物(Goodrich)。另外適當?shù)木酆衔锘蛘呷苊泟┕_于R.Lochhead的Cosm.Toil.108，95(1993)的評論中。
所述紫外線保護因子理解為例如是有機物質(zhì)(保護性的濾光材料)，所述的有機物質(zhì)在室溫下為液態(tài)或者固體，并能夠吸收紫外線輻射及以更長波長輻射形式例如作為熱量發(fā)射得到的能量。UVB濾光材料可以是油溶性的或者水溶性的。作為油溶性物質(zhì)，如以下列舉●如描述于EP 0693471 B1中的3-亞芐基樟腦或者3-亞芐基降樟腦和其衍生物，例如3-(4-甲基亞芐基)樟腦；●4-氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選2-乙基己基4-二甲基氨基)苯甲酸鹽，2-辛基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯和戊基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯；●肉桂酸酯，優(yōu)選2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯，丙基4-甲氧基肉桂酸酯，異戊基4-甲氧基肉桂酸酯，2-乙基己基2-氰基-3，3-苯基肉桂酸酯(氰雙苯丙烯酸辛酯)；●水楊酸酯，優(yōu)選水楊酸2-乙基己基酯，水楊酸4-異丙基苯甲基酯，水楊酸三甲環(huán)己酯，●二苯甲酮衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羥基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮，2，2’-二羥基-4-甲氧基苯甲酮；●亞芐基丙二酸酯，優(yōu)選二-2-乙基己基4-甲氧基亞芐基丙二酸酯；●三嗪衍生物，比如2，4，6-三苯胺基-(對-羰基-2’-乙基-1’-己氧基)-1，3，5-三嗪和辛基三嗪酮，公開在EP 0818450 A1中，或者二辛基丁酰胺三嗪酮(UvasorbHEB)；●丙烷-1，3-二酮，比如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮；●公開于EP 0694521 B1中的三環(huán)(5.2.1.0)癸烷酮衍生物。
水可溶性物質(zhì)包括●2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和其堿金屬，堿土金屬，銨，烷基銨，烷醇銨和葡糖銨鹽；●二苯甲酮磺酸衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸和其鹽；●3-亞芐基樟腦磺酸衍生物，比如4-(2-氧代-3-亞冰片基甲基)苯磺酸，2-甲基-5-(2-氧代-3-亞冰片基)磺酸和其鹽。
典型的紫外線-A濾光材料特別包括，公開在DE 19712033A1(BASF)中的苯甲酰甲烷衍生物，比如1-(4′-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮，4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲?；淄?Parsol 1789)，1-苯基-3-(4′-異丙基苯基)-丙烷-1，3-二酮以及烯胺化合物。通常，紫外線-A和紫外線-B濾光材料還可以作為混合物加入。除列舉的可溶物質(zhì)之外，不溶解的光防護的顏料，即細微分散的金屬氧化物或者鹽也可以考慮用于該目的。舉例說明適當?shù)慕饘傺趸锾貏e是氧化鋅，二氧化鈦，以及鐵，鋯，硅，錳，鋁和鈰的氧化物以及它們的混合物。硅酸鹽(滑石)，硫酸鋇或者硬脂酸鋅可以作為鹽加入。所述氧化物和鹽已經(jīng)以顏料形式使用，用于皮膚護理和皮膚保護乳狀液和裝飾化妝品中。此處，所述粒子的平均直徑小于100納米，優(yōu)選為5-50納米，特別為15-30納米。它們可以是圓球形的，然而還可以使用橢圓的或者其它形狀的粒子。所述顏料還可以進行表面處理，即親水化或者疏水化處理。典型實例是涂敷的二氧化鈦，比如Titandioxid T805(Degussa)或者EusolexT2000(Merck)。疏水涂層劑優(yōu)選包括三烷氧基辛基硅烷或者水合硅石聚二甲硅氧烷。防曬劑優(yōu)選包含微顏料或者納米顏料。優(yōu)選使用微?；难趸\。另外適當?shù)淖贤饩€防護濾光材料公開于P.Finkel的SFW-Journal，Volume 122(1996)，P.543中。
如以上列舉組的第一光防護材料，也可以使用抗氧化型的第二光防護劑，它們可以中斷當紫外線輻射穿透皮膚時增長的光化學鏈反應。典型實例是氨基酸(例如甘氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸)和它們的衍生物，咪唑(例如尿刊酸)和它們的衍生物，肽比如D，L-肌肽，D-肌肽，L-肌肽和它們的衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素，胡蘿卜素(例如α-胡蘿卜素，β-胡蘿卜素，茄紅素(lypocine))和它們的衍生物，綠原酸和它們的衍生物，脂酮酸和它們的衍生物，例如二氫脂酮酸)，金硫代葡萄糖，丙烷基硫尿嘧啶，及其他硫醇例如硫氧環(huán)蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺，和它們的糖基，N-乙?；?，甲基，乙基，丙基，戊基，丁基，和，月桂基，十六酰，油基，γ-亞油基，膽甾醇基和甘油基的酯)以及它們的鹽，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代二丙酸，和它們的衍生物(酯，醚，肽，類脂，核苷酸，核苷和鹽)以及磺基肟化合物(例如，丁硫堇磺基肟，高半胱氨酸磺基肟，butionine砜，戊，己，庚硫堇磺基肟)(以非常少相容的劑量，例如pmol到μmol/kg)，另外的(金屬)-螯合物(例如α-羥脂肪酸，棕櫚酸，肌醇六磷酸，乳鐵傳遞蛋白)，α-醇酸(例如檸檬酸，乳酸，蘋果酸)，腐殖酸，五倍子酸，膽汁提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA，EGTA和它們的衍生物，不飽和脂肪酸和它們的衍生物，例如γ-亞麻酸，亞油酸，油酸)，葉酸和它們的衍生物，泛醌和泛醇和它們的衍生物，維生素C和衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯，Mg-磷酸抗壞血酸酯，乙酸抗壞血酸酯)，生育酚和衍生物(例如維生素-E-乙酸酯)，維生素A和衍生物維生素-A-棕櫚酸酯)，以及苯甲酸樹脂的苯甲酸松酯，蕓香亭酸和它們的衍生物，α-糖基rutine，大茴香酸，糖叉葡萄糖醇，肌肽，丁基羥基甲苯，丁羥基茴香醚，降二氫guajac樹脂酸，降二氫guajaret酸，三羥基丁酰苯酮，尿酸和它們的衍生物，甘露糖和它們的衍生物，過氧化物歧化酶，鋅和其衍生物，例如ZnO，ZnSO4)，硒和其衍生物(例如硒-甲硫氨酸)，芪和它們的衍生物(例如芪氧化物，反式的芪氧化物)，和這些列舉的活性物質(zhì)適當?shù)膭?chuàng)造性的衍生物(鹽，酯，醚，糖，核苷酸，核苷，肽和類脂)。
為改善流動性質(zhì)，還可以加入水溶增溶劑，比如乙醇，異丙醇，或者多元醇。所述的多元醇被認為是優(yōu)選具有2-15個碳原子和至少兩個羥基。所述多元醇可以包括另外的官能團，特別是氨基，或者可以通過氮進行改性。典型實例是●甘油；●亞烷基二醇，比如乙二醇，二甘醇，丙二醇，丁二醇，己二醇，以及平均分子量為100-1000道爾頓的聚乙二醇；●如自縮合度為1.5-10的工業(yè)低聚甘油混合物，例如縮二甘油含量為40-50重量％的工業(yè)縮二甘油混合物；●羥甲基化合物類，特別量三羥甲基乙烷，三羥甲基丙烷，三羥甲基丁烷，季戊四醇和二季戊四醇；●低級烷基苷，特別是在烷基中具有1-8個碳原子的那些，比如甲基和丁基糖苷；●具有5-12個碳原子的糖醇，比如山梨糖醇或者甘露糖醇，●具有5-12個碳原子的糖，例如葡萄糖或者蔗糖；●氨基糖，例如葡糖胺；●二醇胺，比如二乙醇胺，或者2-氨基-1，3-丙二醇。
適當?shù)姆栏瘎├缡潜窖跻掖?，甲醛溶液，對羥苯甲酸酯，戊二醇，或者山梨酸，以及在Cosmetics Regulation的Appendix 6，part A andB中公開的其他類別的材料。驅(qū)蟲劑包括N，N-二乙基-間甲苯酰胺，1，2-戊二醇，或者乙基丁基乙酰氨基丙酸鹽；適當?shù)淖詴窈趧┌ǘu丙酮。
作為芳香油，可以列舉已知的天然的和人造的芳香劑混合物。天然的芳香劑是如下的提取物花(百合，熏衣草，玫瑰，茉莉，橙花，衣蘭樹)，莖和葉片(天竺葵，廣藿香，卑檸)，果實(茴芹，胡荽，香菜，檜柏)，果皮(香檸檬，檸檬，橙子)，根部(肉豆蔻，當歸，芹菜，小豆蔻，(廣)木香，鳶尾根，菖蒲)，木材(松樹，檀香木，石榴，雪松，印度紫檀)，香草和草(龍蒿，香茅，鼠尾草屬植物，百里香)，針狀葉和小枝(云杉，冷杉，歐洲赤松，落葉松)，樹脂和香脂(波斯樹脂，欖香脂，苯甲酸，沒藥樹，乳香，opoponax)。另外，動物材料，比如香貓香和海貍香也可以考慮。典型的人造的芳香族化合物是酯，醚，醛，酮，醇和碳氫化合物類型的產(chǎn)品。
作為著色劑，可以使用那些適當?shù)暮团鷾视糜诨b品目的的物質(zhì)，例如總結(jié)在出版物“Kosmetische Frbemittel”of the ColorantCommission of the Deutsche Forschungsgemeinschaft，Verlag Chemie，Weinheim，1984，p.81-106中的那些。這些著色劑通?；诨旌衔锟偭繚舛葹?.001-0.1wt％。
基于所述組合物，輔助劑和添加劑的總含量為1-50，優(yōu)選5-40wt％。所述組合物可以使用通常的冷或者熱的方法制備；優(yōu)選根據(jù)轉(zhuǎn)相溫度方法制備。
有創(chuàng)造性的口腔，牙齒和/或牙齒修補物護理劑可以例如以凝膠，液態(tài)的牙膏，粘性的牙膏，義齒清潔劑或者粘合劑乳膏的形式存在用于修補。
為此目的，有必要將所述有創(chuàng)造性的化合物混合到適當?shù)妮d體中。
適當?shù)妮d體還可以例如是粉末制劑，或者含水的醇溶液，所述的含水的醇溶液包括0-15wt％的乙醇，1-1.5wt％的芳香油和0.01-0.5wt％的增甜劑作為漱口劑，或者15-60wt％的乙醇，0.05-5wt％的芳香油，0.1-3wt％的增甜劑和任選另外的輔助劑作為漱口劑濃縮物，在使用以前用水稀釋。因此，所述組分濃度必須選擇為足夠高的水平以使在稀釋以后施加期間，它們不低于列舉的低濃度極限。
然而，凝膠和大體上流動的漿糊也可以作為載體，它們可以從軟質(zhì)塑料容器或者管中壓出，通過牙刷施加到所述牙齒。這種產(chǎn)品包括大量的保濕劑和粘結(jié)劑或者稠度調(diào)節(jié)劑和擦亮組分。此外，這些制劑也包括芳香油，增甜劑和水。
例如，甘油，山梨糖醇，木糖醇，丙二醇，聚乙二醇，或者這些多元醇的混合物，特別是可以包含分子量為200-800(來自400-2000)的那些聚乙二醇用作保濕劑。優(yōu)選的保濕劑是山梨糖醇，含量為25-40wt％。
可以包括以它們的堿金屬鹽，優(yōu)選它們的鈉或者鉀鹽形式的縮合磷酸鹽作為防牙垢活性物質(zhì)和脫礦質(zhì)抑止劑。由于水解作用，這些磷酸鹽的水溶液是堿性的。通過加入酸調(diào)節(jié)有創(chuàng)造性的口腔，牙齒和/或牙齒修補物護理劑的pH到優(yōu)選值7.5-9。還可以加入不同的縮合磷酸鹽混合物或者縮合磷酸鹽的水合鹽混合物。然而，規(guī)定數(shù)量的2-12wt％指無水鹽。濃度為5-10wt％的三聚磷酸鈉或者鉀鹽優(yōu)選作為縮聚磷酸鹽。
優(yōu)選包含的活性物質(zhì)是齲齒抑制氟化合物，優(yōu)選選自氟化物或者單氟磷酸鹽，氟含量為0.1-0.5wt％。適當?shù)姆衔锢缡菃畏姿徕c(Na2PO3F)，單氟磷酸鉀，氟化鈉或者鉀，氟化錫，或者有機氨化合物的氟化物。
天然的和人造的水可溶性聚合物，比如角叉菜，胺黃樹膠，瓜爾膠，淀粉，和它們的非離子衍生物，比如羥丙基瓜爾膠，羥乙基淀粉，纖維素醚比如羥乙基纖維素或者甲基羥丙基纖維素作為舉例說明的粘合劑和稠度調(diào)節(jié)劑。此外，瓊脂-瓊脂，蒼耳烷膠，果膠，水溶性的聚羧乙烯(例如聚羧乙烯類型)聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，高分子聚乙二醇(分子量103-106D)。另外的適于控制粘度的物質(zhì)是層狀硅酸鹽，比如蒙脫土，膠態(tài)增稠硅石，例如氣凝膠硅石或者熱解硅石。
作為優(yōu)選的擦亮劑組分，可以加入所有的用于該目的的拋光劑，但是優(yōu)選沉淀的和凝膠的硅石，氫氧化鋁，硅酸鋁，氧化鋁，三水合氧化鋁，不溶偏磷酸鈉，焦磷酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸二鈣，白堊，羥磷灰石，水滑石，滑石，硅酸鋁鎂(Veegum)，硫酸鈣，碳酸鎂，氧化鎂，硅酸鋁鈉，例如沸石或者有機聚合物，例如聚丙烯酸甲酯。所述拋光劑有利地以較小的含量例如1-10wt％使用。
通過加入芳香油和增甜劑可以改進有創(chuàng)造性的牙齒和/或口腔護理產(chǎn)品的感官性質(zhì)。所有的適于口腔，牙齒和/或牙齒修補物的天然的和人造的芳香劑都被認為是芳香油。天然的芳香劑可以以從藥物中分離出來的香精油及從它們中分離出來的單一組分形式使用。優(yōu)選包含選自如下的至少一種芳香油薄荷油，留蘭香油，茴香醚，頁蒿子油，桉葉油，小茴香油，肉桂油，香葉油，洋蘇葉油，百里香油，markoram油，羅勒油，檸檬油，水楊酸甲酯，或者一種或者多種合成制備的這些油的分離組分。所述列舉的油的最重要的組分例如是薄荷醇，葛縷醇，茴香腦，桉樹腦，丁香油酚，肉桂醛，香葉醇，香茅醇，沉香醇，鼠尾草烯，麝香草酚，萜烯，萜品醇，甲基胡椒酚和水楊酸甲酯。其他適當?shù)姆枷銊├缡?-萜醇乙酸酯，香草醛，紫羅蘭酮，乙酸里哪酯，左旋香茅醇和辣薄荷酮。任一天然的糖，比如蔗糖，麥芽糖，乳糖，和果糖，或者甜味料，比如糖精，鈉鹽，甜蜜素，或者天(門)冬氨酰苯丙氨酸甲酯是適當?shù)奶鹞秳?br> 特別是，烷基和/或鏈烯基(低聚)苷可以用作表面活性劑。它們的制造和作為表面活性材料的用途公開于，例如US-A-3 839 318，US-A-3707 535，US-A-3 547 828，DE-A-19 43 689，DE-A-20 36 472和DE-A-30 01 064以及EP-A-77 167中。就所述苷組而言，單苷(x＝1)，其中戊糖或者己糖基團以糖苷方式連接到具有4-16個碳原子的伯醇，以及低聚度x高達10的低聚苷，是適當?shù)?。在上下文中，所述低聚度是基于這種工業(yè)品典型的同系物分布的統(tǒng)計平均值。
優(yōu)選適當?shù)耐榛?或鏈烯基(低聚)苷是通式RO(C6H10O)x-H的烷基和/或鏈烯基(低聚)苷，其中R是具有8-14個碳原子的烷基和/或鏈烯基，x平均值為1-4?；贒P為1-3的氫化C12/14-椰油醇的烷基低聚苷是特別優(yōu)選的。所述烷基和/或鏈烯基苷表面活性劑可以非常少量地使用，0.005-1wt％的量已經(jīng)足夠。
除了所述列舉的烷基苷表面活性劑以外，還可以包含其它的非離子的，兩性的和陽離子表面活性劑，例子是脂肪醇聚二醇醚磺酸酯，單酸甘油酯硫酸酯，單酸甘油酯醚硫酸酯，單和/或二烷基的磺基丁二酸酯，脂肪酸羥乙基磺酸酯，脂肪酸肌氨酸酯，脂肪酸氨基乙磺酸酯，脂肪酸谷氨酸，醚羧酸，脂肪酸葡糖胺，烷基氨基甜菜堿和/或蛋白質(zhì)-脂肪酸縮合物，最后的優(yōu)選基于小麥蛋白。需要從所述表面活性化合物中選擇非離子的增溶劑特別用于增溶大多數(shù)的水不溶芳香油。例如，乙氧基化的脂肪酸甘油酯，乙氧基化的脂肪酸山梨糖醇偏酯，或者甘油-乙氧基化物或者山梨糖醇-乙氧基化物的脂肪酸偏酯適合于該目的。選自乙氧基化的脂肪酸甘油酯組的增溶劑主要包括20-60摩爾環(huán)氧乙烷在具有12-18個碳原子的直鏈脂肪酸的甘油單和二酸酯，或者在羥脂肪酸比如羥基硬脂酸或者蓖麻油酸的三酸甘油酯上的加成產(chǎn)物。其他適當?shù)脑鋈軇┦且已趸闹舅嵘嚼嫣谴计?；它們?yōu)選是20-60摩爾環(huán)氧乙烷在山梨糖醇和具有12-18個碳原子脂肪酸的單酯和二酯上的加成產(chǎn)物。同樣適當?shù)脑鋈軇┦歉视鸵已趸锘蛘呱嚼嫣谴家已趸锏闹舅崞?；它們?yōu)選是C12-C18-脂肪酸的單酯和二酯，和20-60摩爾環(huán)氧乙烷在1摩爾甘油或者在1摩爾山梨糖醇上的加成產(chǎn)物。
所述有創(chuàng)造性的口腔，牙齒和/或牙齒修補物護理劑優(yōu)選包括，20-60摩爾環(huán)氧乙烷在氫化或者非氫化蓖麻油(即在羥基硬脂酸三酸甘油酯或者蓖麻油酸三酸甘油酯)上的加成產(chǎn)物，在甘油單和/或二硬脂酸酯，或者在山梨糖醇單和/或二硬脂酸酯上的加成產(chǎn)物，作為任選包含的芳香油的增溶劑。
另外典型的用于口腔，牙齒和/或牙齒修補物護理劑的添加劑例如是-顏料，例如二氧化鈦，和/或著色劑，-PH調(diào)節(jié)劑和緩沖物質(zhì)，比如碳酸氫鈉，檸檬酸鈉，苯甲酸鈉，檸檬酸，磷酸或者酸式鹽，例如NaH2PO4，-創(chuàng)傷愈合和抗發(fā)炎的物質(zhì)，比如尿囊素，脲，泛醇，甘菊環(huán)或者春黃菊提取物，-其他防牙垢的活性材料，例如有機磷酸酯，例如羥基乙烷二磷酸酯，或者氮雜環(huán)庚烷二磷酸酯，-防腐劑，比如山梨酸鹽，對羥基苯甲酸酯，-蝕斑抑止劑比如，雙三氯酚，雙氯苯雙胍己烷，雙辛氫啶，二氯苯氧氯酚，溴氯苯，水楊酸苯酯。
在特別的實施方式中，所述組合物是漱口劑，含漱水，義齒清潔劑或者牙科粘膠。
至于創(chuàng)造性的優(yōu)選的義齒清潔劑，特別是義齒清潔片和粉末，除已經(jīng)提及的口腔組分以外，牙齒和/或牙齒修補物護理過氧化合物，例如過硼酸鹽，過一硫酸鹽，或者過碳酸鹽也是適當?shù)?。它們具有以下的?yōu)點，除漂白活性以外，它們同時可以作為除臭劑和/或消毒劑。這種過氧化合物可以加入在義齒清潔劑中，含量為0.01-10wt％，特別是0.5-5wt％。
酶，比如朊酶和糖酶也是適當?shù)?，作為分解蛋白質(zhì)和碳水化合物的另外的組分。pH為pH 4-pH 12，特別是pH 5-pH 11。
另外，需要其他的義齒清潔藥片的輔助劑，例如引發(fā)泡騰的試劑，比如CO2-釋放材料比如碳酸氫鈉，填充劑例如硫酸鈉或者右旋糖，潤滑劑例如硬脂酸鎂，流量調(diào)節(jié)劑例如膠體二氧化硅和成粒劑，比如已經(jīng)列舉的高分子量聚乙二醇或者聚乙烯基吡咯烷酮。
牙科粘膠作為粉末，乳膏，薄膜或者液體提供，并支撐義齒的粘著。天然的和人造的溶脹劑作為有效組分是適當?shù)摹３咫盟猁}以外，植物的膠，比如阿拉伯膠，胺黃樹膠，karayi膠以及天然橡膠也被理解為天然的溶脹劑。特別是，藻朊酸鹽和人造的溶脹劑，比如羧甲基纖維素鈉，高分子量環(huán)氧乙烷共聚物，聚乙烯醚-馬來酸的鹽和聚丙烯酰胺是適當?shù)摹?br> 特別是，疏水襯底，特別是碳氫化合物，例如白凡士林(DAB)或者石蠟油，特別適合于糊狀和液體產(chǎn)物的輔助劑。
所述有創(chuàng)造性的化合物適合于抑制微生物生長，在任何不需要該生長的地方，例如在許多的工業(yè)應用比如生產(chǎn)紙的含水體系中。大量重要的產(chǎn)業(yè)在它們的加工生產(chǎn)不同的方面或者制造的最終產(chǎn)品，強烈地受使用的原料上的這些細菌，藻類和真菌的影響。這些產(chǎn)業(yè)包括著色劑，木材，紡織品，化裝品，皮革，煙草，獸皮，繩，紙，紙漿，塑料，燃料，油，橡膠和機器制造工業(yè)。所述有創(chuàng)造性的化合物的重要應用場合包括在含水的著色劑，粘合劑，橡乳膠和水泥漿化合物中抑制細菌和真菌生長；木材保存，切削油保存；在紙漿和造紙廠和冷卻水中防止粘液產(chǎn)生細菌和真菌；作為噴霧或者浸漬處理紡織品和皮革以阻止霉菌生長；作為防淤塞涂料的組分阻止污染生物的粘著；防護涂層薄膜特別是車身外的顏色由于涂層薄膜的風化而發(fā)生的真菌腐蝕；在蔗糖和糖用甜菜制造期間防止工藝設備的殘渣沉著物；在洗滌排出系統(tǒng)和工業(yè)的新鮮水供應系統(tǒng)中防止微生物富集和沉積；防止微生物污染和沉積在切削油液體和切削油漿料中，以及在二次原油精煉過程中防止微生物污染和沉積；抑制在紙面涂布過程中細菌和霉菌的生長，它們影響所述紙張涂層的質(zhì)量；在不同特定的紙板例如紙板和刨花板制造中防止細菌和霉菌生長及它們的沉積；防止各種各樣類型新采伐木材的細胞液褪色；防止用于隨后用途，例如紙面涂布和色彩制作的各種各樣種類的粘土和顏料漿料中細菌和霉菌的生長，所述的紙張涂層和色彩制品在儲藏和輸送期間由于微生物作用易降解；作為硬表面消毒劑以阻止在壁，地板等上細菌和真菌的生長以及在游泳池中防止藻類生長。
在包括造紙纖維的水分散體的紙漿和造紙廠水系統(tǒng)中防止細菌和真菌是特別重要的。細菌和真菌聚集引起的殘渣不受控制的富集，導致停車和更頻繁的清潔，原料耗用量增加以及維修費加高，從而導致質(zhì)量低劣的生產(chǎn)和生產(chǎn)能力降低。在造紙工業(yè)中殘渣沉積問題由于廣泛使用白水封閉系統(tǒng)而加重。
另外重要的領域是粘土和顏料漿料，其中防止細菌和霉菌生長是決定性的。這些漿料由各種各樣的粘土例如高嶺土，和顏料例如碳酸鈣和二氧化鈦組成。它們通常在遠離最后的終端使用例如在紙面涂布和著色劑制品的場所制造，并儲存直到隨后運輸?shù)浇K端消費者制造廠。其中使用漿料的紙和著色劑最終產(chǎn)品的高質(zhì)量標準要求粘土和顏料漿料具有極低的微生物含量，以使它可用于紙面涂布或者著色劑制品。
另外重要的防止微生物生長的領域是冷卻系統(tǒng)，比如具有循環(huán)冷卻塔的那些。這些系統(tǒng)使大量的水，在不充分的防止微生物生長特別是細菌和霉菌生長的通風和曝光的條件下，暴露到大氣中相當長的時間。此外，為了增加熱交換面許多的冷卻塔安排填充合成聚合物或者其它材料的小球。這種構(gòu)造類型使微生物生長問題加劇，因為它提供了令人煩惱的微生物增殖理想的物理環(huán)境。未經(jīng)阻止，這些微生物生長茂盛并產(chǎn)生菌落，它們能夠用生物膜遮攔熱交換面并堵塞用于運行冷卻系統(tǒng)的水運輸設備部件。所述創(chuàng)造性的化合物可有效地防止這些系統(tǒng)中微生物的生長。
所述有創(chuàng)造性的化合物特別適合于防止水中或者水介質(zhì)中微生物破壞性的作用。使用循環(huán)水或者循環(huán)水介質(zhì)的系統(tǒng)被微生物感染，當微生物沉著物在所述體系增加時，它們的效率受到大幅影響。分類為殘渣的沉著物敷蓋在使用中的容器及其他接收器壁上，每一個設備和加工設備的壁上，引起管和閥堵塞。殘渣的存在促進金屬表面的腐蝕并促進木塔的腐爛。在所有的制品中所述殘渣也引起變色及其他缺陷，和必須的成本密集的停工時間。當存在分散粒子或者細粒物料時，例如在生產(chǎn)紙中存在分散的纖維素纖維和分散的填充劑和顏料，以及在生產(chǎn)著色劑中存在分散的顏料時，在水介質(zhì)中防止微生物是特別重要的。
所述有創(chuàng)造性的化合物可以以純的形式加入，或者作為混合物活性組分加入，例如作為滅菌劑，消毒劑，浸漬劑或者防腐劑的組分加入。
在大多數(shù)情況下，根據(jù)限定的施加形式和應用選擇的適于實際應用的混合物共包括0-99，優(yōu)選90-10wt％另外的常規(guī)組分。
對于液體藥劑，例如水可溶混的有機溶劑可以被認為是溶劑，例如乙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，乙基乙二醇，丙基丙二醇20，及水不溶混溶劑，例如石油溶劑油，苯，甲苯，乙酸乙酯，或者二亞甲基氯化物。
如果除細菌抑制作用之外，也希望另外的清洗作用，則有創(chuàng)造性的混合物還可以包括表面活性劑，特別是非離子型表面活性劑。適當?shù)谋砻婊钚詣├邮欠肿又芯哂屑s1-10個葡萄糖單體的C8-C18-烷基糖苷，4-40，優(yōu)選4-20摩爾環(huán)氧乙烷在1摩爾脂肪醇、烷基環(huán)己醇、烷基酚、脂肪酸、脂肪酸酰胺、或者烷烴磺酰胺上的加成產(chǎn)物。5-16摩爾環(huán)氧乙烷在椰油或者牛脂脂肪醇，在油醇，油醇和十六烷醇混合物，及在單，二或者三烷基酚，及在烷基上具有6-14個碳原子的單烷基環(huán)己醇上的加成產(chǎn)物是特別重要的。
環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷在所述列舉的具有活性氫原子的化合物上的混合加成產(chǎn)物也開始被考慮。
所述列舉的烷氧基化產(chǎn)品還可以用醚或者乙縮醛基封端。
另外的增效劑還可以存在于所述有創(chuàng)造性的混合物中；例如葡糖酸的堿金屬鹽，特別是葡糖酸鈉，次氮基三乙酸，乙二胺四乙酸，羥基乙烷二膦酸，膦酸基丁烷三羧酸，乳酸，檸檬酸或者酒石酸的堿金屬鹽。另外，所述水可溶高分子量多元羧酸鹽也開始被考慮作為增效劑，例如馬來酸，衣康酸，富馬酸和檸康酸的聚合物。這些酸彼此或者與其它的可聚合的單體比如乙烯，丙烯，丙烯酸，醋酸乙烯酯，異丁烯，丙烯酰胺和苯乙烯的混合聚合物還可以使用。清潔促進劑，比如脂肪酸單和二乙醇酰胺，例如椰油脂肪酸的單乙醇酰胺和二乙醇酰胺，高達4摩爾環(huán)氧乙烷或者環(huán)氧丙烷在具有8-12個碳原子的脂肪醇，以及具有8-12個碳原子的游離脂肪醇上的加成產(chǎn)物，及基于纖維素的清潔促進劑，也可以混和到創(chuàng)造性的混合物中。
況且，如果試劑包含輔助的抗菌活性物質(zhì)，對于其他應用領域是有利的。殺蟲劑，比如擬除蟲菊酯(芐氯菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊脂和氰戊菊酯)和/或六氯化苯，硫丹，狄氏劑也可以混和到創(chuàng)造性的試劑中。
通常，用于制備有創(chuàng)造性試劑的可能的組分量隨大批生產(chǎn)的價格指標而變，原則上沒有創(chuàng)造性意義。
對于制造隨時可使用的防腐劑，除液態(tài)濃縮物以外，還可以提供固態(tài)產(chǎn)物，優(yōu)選以粉末或者粒狀形態(tài)，它們包括通式I有創(chuàng)造性的化合物。
所述的有創(chuàng)造性的消毒劑和防腐劑可被用于許多場合，例如在家居中，在如下行業(yè)中，比如醫(yī)院，學校，洗浴中心，公共運輸，工業(yè)公司和制造廠中。
而且，所述的有創(chuàng)造性的化合物能用于保存隨后進行處理的工業(yè)制品，比如墨水，分散體，乳膠漆，膠粘劑，膠，鉆探和切削油，或者用于紙，紙板，或者皮革加工工業(yè)的產(chǎn)品，以及用于貯存工業(yè)廢水。
所述的應用例如通過噴霧，刷洗，涂抹，涂敷，浸涂或者壓力或者真空浸漬實現(xiàn)。
通式I的化合物優(yōu)選加入的濃度為1ppm-1000ppm，特別是20-500ppm，特別優(yōu)選20-100ppm，尤其是20-50ppm。
以下實施例說明本發(fā)明，然而并不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例(a)合成烷氧基內(nèi)酯實施例1合成α-辛基氧-γ-丁內(nèi)酯原材料5.10g α-羥基-γ-丁內(nèi)酯50mmol9.66g 1-溴辛烷 50mmol16.29g碳酸銫 50mmol80ml 二甲基甲酰胺(DMF)實驗將50mmol α-羥基-γ-丁內(nèi)酯提供于無水二甲基甲酰胺中。50mmol的碳酸銫加入該溶液中，在5分鐘之內(nèi)逐滴加入50mmol溴辛烷(溶解在無水二甲基甲酰胺中)。所述的反應混合物在T＝70℃下保持76小時，然后冷卻過濾。所述的反應通過薄層色譜法和氣液色譜法監(jiān)測。在除去所述的溶劑之后，剩有紅棕色的可以被部分蒸餾的殘余物。得到清液20.6g(85％)，沸點156-161℃(0.08毫巴)。
實施例2合成α-辛基氧-D-(-)-泛內(nèi)酯原材料13.0g泛內(nèi)酯 100mmol19.3g1-溴辛烷 100mmol32.6g碳酸銫 100mmol200ml二甲基甲酰胺(DMF)
實驗100mmol D-(-)-泛內(nèi)酯提供于無水二甲基甲酰胺中。100mmol的碳酸銫加入該溶液中，在5分鐘之內(nèi)逐滴加入100mmol溴辛烷(溶解在無水二甲基甲酰胺中)。所述的反應混合物在室溫下保持48小時，然后冷卻并環(huán)繞旋動。所述的反應通過薄層色譜法和氣液色譜法監(jiān)測。在除去所述的溶劑之后，剩有可以在高真空下部分蒸餾的上清液。得到清液5.06g(48％)，沸點127-150℃(0.06毫巴)。
實施例3合成(R)-α-辛基氧-γ-丁內(nèi)酯原材料2.00gR-(+)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯19mmol3.67g1-溴辛烷 19mmol6.25g碳酸銫 19mmol130ml二甲基甲酰胺(DMF)實驗19mmol R-(+)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯提供于無水二甲基甲酰胺中。19mmol的碳酸銫加入該溶液中，在5分鐘之內(nèi)逐滴加入19mmol溴辛烷(溶解在無水二甲基甲酰胺中)。所述的反應通過氣液色譜法監(jiān)測。所述的反應混合物在T＝50℃保持91小時。在反應結(jié)束之后，所述的反應混合物冷卻過濾。在除去所述的溶劑之后，通過快速柱色譜提純所述的粗制品。得到淡黃清液2.34g(58％)。
實施例4合成α-十六烷氧基-γ-丁內(nèi)酯原材料5.10g α-羥基-γ-丁內(nèi)酯 50mmol15.74g1-溴代十六烷50mmol
16.46g碳酸銫50mmol80ml 二甲基甲酰胺(DMF)實驗50mmol α-羥基-γ-丁內(nèi)酯提供于無水二甲基甲酰胺中。50mmol的碳酸銫加入該溶液中，在5分鐘之內(nèi)逐滴加入50mmol 1-溴代十六烷(溶解在無水二甲基甲酰胺中)。所述的反應混合物在T＝70℃下保持大約119小時，所述的反應通過GLC監(jiān)測。在反應結(jié)束之后，然后冷卻過濾。在除去所述的溶劑之后，通過快速柱色譜提純所述的粗制品。得到白色固體物料5.53g(34％)。
b)使用烷氧基內(nèi)酯減少玻璃表面上的生物膜。
實驗細菌綠濃假單胞菌ATCC 15442(Pseudomonas aeruginosa ATCC15442)在37℃下在Caso-瓊脂中培養(yǎng)過夜。固體培養(yǎng)基的CFU(菌落形成單位)在50ml的Caso-液體培養(yǎng)基中在37℃下培養(yǎng)7小時，150每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(1.傳代)。洗滌的液體培養(yǎng)物的100μl細菌載帶進入50ml新鮮的Caso-培養(yǎng)基中，在37℃培養(yǎng)大約16小時，150每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(2.傳代)。來自該第二傳代的計數(shù)為106CFU/ml的細菌用于所述的生物膜試驗中。對于所述的生物膜試驗，上述濃度的細菌與稀釋的完全培養(yǎng)基(20倍，用DGHM-水稀釋的TBY)一起吸取進入微滴定板(6-位的小室)，用作微型化的生物膜試驗體系。在試驗中所述的活性物質(zhì)以希望的濃度加入到所述的混合物(3ml)中。作為對照，首先，在含有活性物質(zhì)而不含細菌的情況下試驗，因為所述的活性物質(zhì)已經(jīng)具有固有的顏色(陰性對照)；其次，稀釋的含有細菌的完全培養(yǎng)基在不含所述的活性物質(zhì)情況下試驗，也用作對照。另外，1塊大小18×18的，在其表面上研究生物膜生長的無菌玻璃板(載物玻璃)，放置進入6-位小室的每一個中。對于每一原材料，進行三次測定，即每一種原材料試驗三個玻璃載片。所述的6-位板在30℃，60每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)下振動6或者24小時。在預先決定的培養(yǎng)時間之后，每一原材料取出1ml，稀釋在胰化(蛋白)胨(trypton)-NaCl溶液中，并覆蓋在Caso-瓊脂上，用于確定細菌計數(shù)。所述得到的板在37℃下培養(yǎng)24小時然后計數(shù)。所述的載片從6-位小室中取出在室溫下干燥，然后在新的6-位小室中用3ml的0.01％藏紅O-溶液(在無菌水中制備)染色15分鐘。然后虹吸去所述的著色劑溶液，用水從所述的載片上除去非結(jié)合的著色劑，并干燥著色載片。利用CorelDraw paint 9掃描并測定所述載片著色干燥的表面。為了能夠從測定值中減去背景值(玻璃)，也掃描另外的未經(jīng)處理的載片。
結(jié)果所述的結(jié)果列于

圖1中。在第一次范圍確定實驗(三次實驗彼此獨立)中，與采用烷氧基內(nèi)酯的試驗比較，相對于不加入活性物質(zhì)的對照物(在圖1中設定為100％)，在6小時培育之后觀察到生物膜形成顯而易見的差異。50ppm和100ppm的每一種活性物質(zhì)加入到所述的原材料中。利用100ppm辛氧基丁內(nèi)酯(H128)的試驗顯示出大約40％生物膜的減少(相對于所述的對照物)；活性物質(zhì)濃度一增加，就沉淀出來，生物膜抑制減少為20％(結(jié)果未示意)。
在這里，存在濃度關系。除辛氧基丁內(nèi)酯(H128)以外，辛氧基泛內(nèi)酯(H33)顯示出最好的結(jié)果(在100ppm時超過30％的生物膜減少)。其他活性物質(zhì)(H99丁氧基丁內(nèi)酯；H123丁氧基泛內(nèi)酯)僅顯示出對生物膜形成適度的影響。就一切情況而論，細胞生長沒有被破壞。
對于隨后的實驗，合成了新的更高量的物質(zhì)和另外的烷氧基內(nèi)酯衍生物(表1；圖2)。為了消除溶劑比如甲苯或者二氯甲烷的第二影響，對于所有的化合物，通過氣相色譜法確定剩余溶劑的量，在任何場合都落入檢測下限(純度＞97％，通過氣液色譜法實驗)。
在6小時培育之后，與利用各種各樣的烷氧基內(nèi)酯(表1)的試驗比較，對于DMSO對照物(在圖2中定為100％)觀察到生物膜形成的差異。100ppm的每一種活性物質(zhì)加入到所述的原材料中。利用100ppm的庚基泛內(nèi)酯(188)的試驗顯示出超過40％(相對于所述的對照物)的生物膜減少。在R3(通式I)具有更長側(cè)鏈的泛內(nèi)酯衍生物，隨著側(cè)鏈長度增加，顯示出對生物膜形成更小的影響(圖2，暗灰色柱)。然而，對于丁內(nèi)酯衍生物(圖2，暗灰色柱)，具有最長側(cè)鏈的化合物(十六烷基丁內(nèi)酯)顯示出最好的生物膜減少，而具有較短鏈的衍生物僅產(chǎn)生20％的生物膜減少。所述的離析物羥基丁內(nèi)酯和泛內(nèi)酯(圖2，畫影線的柱)沒有顯示任何的顯著效果。在所有的試驗情況中，沒有破壞細胞生長，即沒有觀察到生物殺滅效果。
表1試驗的烷氧基內(nèi)酯衍生物
權利要求
1.通式I的化合物， 其中A1代表O或者NH，A2代表O或者S，R1和R2，彼此獨立地代表選自氫，甲基，或者C2-C8-飽和的，或者單或者雙不飽和的，支鏈或者直鏈烴基的基團，和R3代表選自C1-C18-飽和的，或者單或者雙不飽和的，支鏈或者直鏈烴基的基團，其中R1，R2和R3彼此獨立地還可以在鏈中包括選自O和S的雜原子，和/或可以被選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、和C1-C6-烷基-C6-C10-芳基的基團單或者多取代。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中A1和A2代表O，R1和R2代表氫或者甲基，R3代表亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基、亞十三烷基或亞十四烷基。
3.一種生產(chǎn)權利要求1或2的化合物的方法，其中用1-鹵代烷在適當?shù)挠袡C溶劑中，在適當?shù)膲A存在下，處理適當?shù)膬?nèi)酯，內(nèi)酰胺或者硫代內(nèi)酰胺。
4.一種基于微生物相互作用的控制過程的方法，其中(a)如果必要，確定所述相互作用的微生物，(b)如果必要，從所述根據(jù)通式I的化合物中選擇適當?shù)幕衔?，?c)根據(jù)通式1的所述化合物以足夠的實現(xiàn)希望控制的量加入到所述的其中發(fā)生微生物相互作用的介質(zhì)中。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所述的微生物選自細菌、藻類或者真菌，特別選自細菌，優(yōu)選革蘭氏陰性細菌。
6.根據(jù)權利要求4或者5的方法，其中所述的微生物相互作用選自生物膜的形成和/或成熟，多細胞群集行為，耐抗生素性的協(xié)同形成，抗菌素的協(xié)同合成，顏料的協(xié)同合成，細胞外酶的協(xié)同產(chǎn)生，特別是水解酶，毒性因子的協(xié)同產(chǎn)生，優(yōu)選生物膜的形成和/或成熟。
7.一種或者多種通式I的化合物在基于微生物相互作用的控制過程中的用途，尤其是用于控制生物膜的形成和/或成熟，特別優(yōu)選其中涉及革蘭氏陰性細菌的生物膜。
8.權利要求7的用途，其中所述的用途以滅菌劑、消毒劑、浸漬劑、防腐劑、洗滌劑、清洗劑、冷卻劑或冷卻潤滑劑的方式實現(xiàn)。
9.權利要求7或者8的用途，其中所述的用途在如下領域?qū)崿F(xiàn)水凈化、藥物、食品、釀造、醫(yī)療、著色劑、木材、紡織品、化裝品、皮革、煙草、獸皮、繩、紙、紙漿、塑料制品、燃料、油、橡膠或者機器制造工業(yè)。
10.權利要求7-9任一項的用途，其中所述的用途用于醫(yī)療設備、儀器和裝置，特別用于導液管和內(nèi)窺鏡的生物膜控制。
11.根據(jù)權利要求7-10任一項的用途，其中通式I的化合物的使用濃度為1ppm-1000ppm，特別是20-500ppm，特別優(yōu)選20-100ppm。
12.一種包括通式I的化合物的護體劑、洗發(fā)劑、護發(fā)劑、泡沫劑、淋浴液、乳膏、凝膠、洗液、醇溶液和含水醇溶液、乳狀液、蠟/脂肪物質(zhì)、粘性物、粉末或者油膏劑，口、牙齒或者義齒護理產(chǎn)品、化妝品、洗滌劑、清洗劑、漂洗劑、手工洗滌劑、手工洗碟劑、自動洗碟劑、消毒劑，用于處理食物、藥物、過濾介質(zhì)、紡織品、獸皮、紙、皮膚或者皮革的試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新型烷氧基內(nèi)酯、烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺，使用所述烷氧基內(nèi)酯、烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺基于微生物相互作用的控制過程的方法，及所述烷氧基內(nèi)酯、烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺的用途，和含有所述烷氧基內(nèi)酯、烷氧基內(nèi)酰胺和烷氧基硫代內(nèi)酰胺的制劑。在所述的通式(I)中，A
文檔編號A61L2/16GK1898225SQ200480038632
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月11日 優(yōu)先權日2003年12月23日
發(fā)明者斯特凡·施通佩, 羅蘭·布雷韋斯, 厄修拉·胡赫爾, 弗蘭克·揚森, 安德烈·哈策爾 申請人:漢高兩合股份公司