專利名稱：抗腫瘤聯(lián)合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)和干擾素-α聯(lián)合藥物的用途。
背景技術(shù)：
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，發(fā)現(xiàn)其在體外和體內(nèi)都具有抗真菌活性，特別是抗白假絲酵母(Candida albicans)[C.Vezina等，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等，J.Antibiot.31，539(1978)；美國專利3,929,992；和美國專利3,993,749]。另外，雷帕霉素單獨(美國專利4,885,171)或與溶血性鏈球菌制劑聯(lián)合(美國專利4,401,653)顯示具有抗腫瘤活性。
雷帕霉素的免疫抑制效應(yīng)已于FASEB 3，3411(1989)中公開。環(huán)孢菌素A和FK-506、其它大環(huán)分子也顯示作為免疫抑制劑有效，因此用于防止移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)；和美國專利5,100,899]。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公開了雷帕霉素在實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎模型(多發(fā)性硬化模型)；佐劑關(guān)節(jié)炎模型(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型)中是有效的；并有效地抑制IgE-樣抗體的形成。
雷帕霉素也用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡[美國專利5,078,999]、肺部炎癥[美國專利5,080,899]、胰島素依賴型糖尿病[美國專利5,321,009]、皮膚疾病例如銀屑病[美國專利5,286,730]、腸紊亂[美國專利5,286,731]、平滑肌細(xì)胞增殖和血管損傷后的內(nèi)膜增厚[美國專利5,288,711和5,516,781]、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請525,960 A1]、眼睛炎癥[美國專利5,387,589]、惡性癌[美國專利5,206,018]、心肌炎性疾病[美國專利5,496,832]和貧血癥[美國專利5,561,138]。
雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)為雷帕霉素的酯，其在體外和體內(nèi)模型中均對腫瘤生長表現(xiàn)出顯著的抑制作用。美國專利5,362,718和6,277,983公開了雷帕霉素的羥基酯(包括CCI-779)的制備和用途。
CCI-779可以延遲腫瘤發(fā)展的時間或腫瘤復(fù)發(fā)的時間，是更典型的細(xì)胞抑制劑而不是細(xì)胞毒素藥物。CCI-779被認(rèn)為具有與西羅莫司相似的作用機理。CCI-779結(jié)合-胞質(zhì)蛋白FKBP并與其形成復(fù)合物，其抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶，也稱為FKBP12-雷帕霉素締合蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制作用抑制了多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括細(xì)胞因子-刺激的細(xì)胞增殖、幾種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1階段的關(guān)鍵蛋白mRNAs的翻譯和IL-2-誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致抑制了細(xì)胞周期G1-S的進(jìn)展。CCI-779導(dǎo)致G1-S階段阻斷的作用機理對于抗癌藥來講是新的。
在體外，CCI-779顯示抑制許多組織學(xué)上不同腫瘤細(xì)胞的生長。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、白血病(T-細(xì)胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤系對CCI-779最敏感。該化合物阻止在細(xì)胞周期G1階段的細(xì)胞。
在裸小鼠的體內(nèi)研究顯示了CCI-779具有抗不同組織學(xué)類型的人腫瘤異種移植的活性。神經(jīng)膠質(zhì)瘤對CCI-779特別敏感且該化合物在裸小鼠正位神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中有活性。在體外CCI-779顯著抑制生長因子(血小板-衍生的)-誘導(dǎo)的人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的刺激。在體內(nèi)研究中，CCI-779也抑制在裸小鼠中的幾種人胰腺腫瘤和兩種乳腺癌系中一種的生長。
干擾素-α是自然存在蛋白家族的一部分，也是由重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的產(chǎn)物(包括干擾素α-2a和干擾素α-2b)，顯示具有抗病毒和抗腫瘤特性。盡管干擾素-α產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用并具有抗血管生成特性，但其確切的作用機理至少在腎癌中是未知的。適應(yīng)征包括患有以下疾病的患者的治療毛細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、AIDS-相關(guān)的卡波西氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎癌、結(jié)腸直腸癌、其他癌(如宮頸癌、卵巢癌)、肝硬化/肝癌，和病毒感染的治療，包括慢性肝炎B、慢性肝炎C和尖銳濕疣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了CCI-779和干擾素-α聯(lián)合藥物作為抗腫瘤藥物聯(lián)合化學(xué)療法的用途。特別是，這些聯(lián)合藥物用于治療腎癌、軟組織癌、乳腺癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌、子宮癌、頭癌和頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、白血病、結(jié)腸直腸癌、卡波西氏肉瘤、肝癌和未知的原發(fā)癌。
本發(fā)明也提供了42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素-α聯(lián)合藥物作為抗腫瘤藥物聯(lián)合化學(xué)療法的用途。在美國專利5,665,772中描述了42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素的制備，該專利通過引用而結(jié)合至本文。
本發(fā)明使用的術(shù)語“治療”是指以抑制這類哺乳動物腫瘤的生長、根除腫瘤或減輕哺乳動物癥狀為目的，通過提供所述哺乳動物有效量的CCI-779和干擾素-α聯(lián)合藥物來治療患有腫瘤性疾病的哺乳動物。
依照本發(fā)明使用的，關(guān)于提供CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素-α聯(lián)合藥物(包括同時、分別或序貫給予聯(lián)合藥物中各組分)中的術(shù)語“提供”，是指直接給予CCI-779，或給予在體內(nèi)能形成有效量CCI-779的前藥、衍生物或類似物；連同直接給予干擾素-α，或給予在體內(nèi)能形成有效量干擾素-α的前藥、衍生物或類似物。
美國專利5,362,718描述了CCI-779的制備，該專利通過引用而結(jié)合至本文。美國專利6,277,983描述了CCI-779的區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣?，該專利通過引用而結(jié)合至本文。干擾素-α可以Roferon-A(干擾素α-2a)和Intron A(干擾素α-2b)購買得到。
本發(fā)明的聯(lián)合藥物可以為藥劑盒部分形式。因此本發(fā)明包括一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有作為聯(lián)合制劑的(a)CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和(b)干擾素(IFN)α，用于在有需要的哺乳動物中治療腫瘤時同時、分別或序貫使用。本發(fā)明也包括一種含有用于一個哺乳動物個體腫瘤一個療程的藥物包裝，其中該包裝含有(a)單位劑型的CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素單元和(b)單位劑型的IFNα單元。
結(jié)果實施例舉例說明了本發(fā)明的例證性聯(lián)合藥物，即CCI-779和干擾素α治療代表性癌腎癌的能力。本發(fā)明的聯(lián)合藥物用于治療軟組織癌、乳腺癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌、子宮癌、頭癌和頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、白血病、結(jié)腸直腸癌、卡波西氏肉瘤、肝癌和未知的原發(fā)癌。
對于化學(xué)療法典型地是，劑量方案由治療醫(yī)生基于眾多因素包括疾病的嚴(yán)重程度、患者對疾病的反應(yīng)、任何治療相關(guān)性毒性、患者的年齡和健康狀況進(jìn)行密切監(jiān)視?；贑CI-779獲得的結(jié)果，預(yù)期當(dāng)以每日劑量方案給藥時開始的靜脈注射(i.v.)輸注劑量為約0.1mg/m2-100mg/m2，和當(dāng)以每周劑量方案給藥時為約1mg/m2-1000mg/m2。其他劑量方案和變化是可以預(yù)見的，且通過醫(yī)生指導(dǎo)來確定。優(yōu)選CCI-779通過靜脈注射(i.v.)輸注或口服給藥，優(yōu)選以片劑或膠囊劑的形式。其他給藥途徑也可以采用，例如經(jīng)植入物、腸胃外(除靜脈注射(i.v.)外，還有例如腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、鼻內(nèi)、陰道和經(jīng)皮。
對于干擾素-α，預(yù)期開始劑量每天在約100,000IU至20百萬IU之間，或每周三次在500,000IU至75百萬IU之間。其他劑量方案和變化是可以預(yù)見的，且通過醫(yī)生指導(dǎo)來確定。優(yōu)選干擾素-α經(jīng)皮下給藥。其他給藥途徑也可以采用，例如經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)肌內(nèi)。
劑量方案預(yù)期根據(jù)給藥途徑而變化，例如，口服給藥的劑量通常比靜脈注射(i.v.)給藥的劑量大最多可達(dá)五至十倍。預(yù)期CCI-779可作為單獨的活性化學(xué)治療藥物給藥，或可以是含有多于一種抗腫瘤藥物的化學(xué)治療方案的一部分。聯(lián)合化學(xué)治療藥物的使用通常考慮到每種具體藥物的劑量減少，從而增大具體藥物的安全范圍。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包含任何常規(guī)使用的經(jīng)口形式，包括片劑、膠囊劑、口頰形式、糖錠劑、錠劑和口服液體制劑、混懸劑或溶液劑。膠囊劑可含有活性化合物和惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，惰性填充劑和/或稀釋劑有例如藥學(xué)上可接受的淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素(例如晶狀和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑制劑可通過常規(guī)壓片、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒▉碇苽?，并使用藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和粉狀糖。優(yōu)選的表面修飾劑包括非離子和陰離子表面修飾劑。表面修飾劑的代表性實例包括但不限于泊咯沙姆(poloxamer)188、氯化芐烷銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、西土馬哥(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文口服制劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)延遲或定時釋放(time release)制劑以改變活性化合物的吸收。口服制劑也可以包括在水或果汁中給予活性成分，如需要可含有合適的增溶劑或乳化劑。
雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯的特別合適的口服制劑于USSN 60/411,264和PCT/US03/29228中公開，它們通過引用而結(jié)合至本文。這樣的口服制劑含有使用濕法制粒方法制備的顆粒。顆粒含有CCI-779、水溶性聚合物、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和抗氧化劑。在一個實施方案中，制劑含有CCI-779為0.1-30％、0.5-25％、1-20％、5-15％或7-12％(wt/wt)，水溶性聚合物為0.5-50％、1-40％、5-35％、10-25％或15-20％(wt/wt)，表面活性劑為0.5-10％、1-8％或3-5％(wt/wt)，和抗氧化劑為0.001％-1％、0.01％-1％或0.1％-0.5％(wt/wt)。但是，其它實施方案可含有更多或更少的這些組分。
口服制劑也可以含有合適的螯合劑、填充劑、粘合劑、表面活性劑等以便于制粒和壓片過程。優(yōu)選濕法制粒由包含水和醇的水醇溶劑系統(tǒng)來進(jìn)行，且乙醇為優(yōu)選的醇組分。
典型的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和環(huán)糊精或其混合物。優(yōu)選水溶性聚合物為PVP，并且具有的分子量在2.5-60千道爾頓之間。任何給出的用于本發(fā)明的口服制劑可含有各類組分的多個成分。例如，含有抗氧化劑的口服制劑可含有一種或多種抗氧化劑作為抗氧化劑組分。
可接受的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于枸櫞酸、枸櫞酸鈉、稀HCl和其它能使含有CCI-779的溶液緩沖pH在約4至約6范圍的弱酸或堿?？山邮艿目寡趸瘎┌ǖ幌抻阼蹤此?、d，1-α-生育酚、BHA、BHT、單硫代甘油、抗壞血酸和沒食子酸丙酯。預(yù)期用于本發(fā)明口服制劑的抗氧化劑濃度為0.001％-3％wt/wt。螯合劑和其它能結(jié)合金屬離子的物質(zhì)例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽能增強CCI-779的穩(wěn)定性。表面活性劑可包括聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、可與卵磷脂結(jié)合的膽汁酸鹽(?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等)。或者，乙氧基化植物油例如乳浮(Cremophor)EL、維生素E生育酚丙二醇丁二酸酯(維生素E TGPS)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和泊咯沙姆。粘合劑、填充劑和崩解劑例如蔗糖、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、鯨蠟硬脂醇、十六醇、十六烷基酯蠟、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、乳糖、葡萄糖、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇等也可以加至口服制劑中。
用于本發(fā)明方法的口服制劑可以通過制備含有CCI-779和抗氧化劑的醇溶液，和包含水溶性聚合物、表面活性劑及足以調(diào)節(jié)水溶液的pH至4-6的量的pH調(diào)節(jié)劑的水溶液來制備。合適的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇等，其中乙醇為優(yōu)選的醇。將各溶液混合并加至含有顆粒內(nèi)(intragranular)賦形劑的混合機中?；蛘?，醇溶液和水溶液可以不相互混合而分別加入。這樣的顆粒內(nèi)賦形劑包含粘合劑和填充劑以促進(jìn)溶出度增加。典型的顆粒內(nèi)賦形劑可包括但不限于微晶纖維素、乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。固體顆粒內(nèi)賦形劑與溶液在混合機中制粒直至得到均勻的顆粒。混合機可以是帶增強棒(intensifying bar)的攪拌機、低剪切顆粒機或高剪切顆粒機。將顆粒在流化床干燥器中于約50℃干燥，并用合適的碾磨設(shè)備如Fitz碾磨機碾磨。濕法制粒和干燥可以在流化床顆粒機/干燥器中完成。濕顆粒可以用盤式干燥箱干燥。如需要，在壓制成片之前，干顆?？蛇M(jìn)一步與顆粒外(extragranular)填充劑和粘合劑例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂在攪拌器例如V型攪拌器中混合。
或者，一些水溶性聚合物可包含在顆粒內(nèi)賦形劑中，且水溶液和醇溶液分次加至含有顆粒內(nèi)賦形劑的混合機中。例如，加至混合機的順序可以是一半水溶液，接著是全部醇溶液，然后是剩余的水溶液。在這些固體口服制劑中其它的加料順序是可以并容許的。
在一些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接給予氣道。
化合物也可以經(jīng)腸胃外或腹膜內(nèi)給藥。為游離堿或藥理學(xué)上可接受鹽的這些活性化合物的溶液劑或混懸劑可以在水中與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當(dāng)混合來制備。分散體也可以用甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中制備。在平常的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適用于注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體以及用于臨時制備無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況中，所述形式必須是無菌且必須達(dá)到易于注射的流動程度。它們必須在制備和儲存條件下穩(wěn)定且必須在抗微生物例如細(xì)菌和真菌污染作用下保存。載體可以是溶劑或含有例如水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)的分散介質(zhì)，它們的合適混合物及植物油。
雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯的特別合適的可注射制劑于美國專利申請第10/626,943號和PCT/US03/223276中公開，它們通過引用而結(jié)合至本文。在該實施方案中，用于本發(fā)明的可注射制劑提供含有如上所述的腸胃外可接受的溶劑和抗氧化劑的CCI-779共溶劑濃縮劑(cosolvent concentrate)和含有CCI-779的腸胃外制劑，由CCI-779、腸胃外可接受共溶劑、抗氧化劑、稀釋溶劑和表面活性劑組成。任何給出的用于本發(fā)明的制劑可含有各類組分的多個成分。例如，腸胃外可接受的溶劑可包括非醇溶劑、醇溶劑或其混合物。合適的非醇溶劑實例包括如二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈或其混合物?！按既軇笨珊幸环N或多種醇作為制劑的醇溶劑組分。用于本發(fā)明制劑的溶劑實例非限定性包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或其混合物。這些共溶劑特別理想，因為這些共溶劑經(jīng)氧化和內(nèi)酯裂解導(dǎo)致的降解發(fā)生程度更低。此外，乙醇和丙二醇可以組合以產(chǎn)生低易燃性產(chǎn)物，但混合物中更大量的乙醇通常導(dǎo)致更好的化學(xué)穩(wěn)定性。優(yōu)選混合物中乙醇的濃度為30-100％v/v。
在該實施方案中，通過向制劑中加入抗氧化劑來提高腸胃外可接受的醇共溶劑中CCI-779的穩(wěn)定性?？山邮艿目寡趸瘎┌ǖ幌抻阼蹤此?、d，1-α-生育酚、BHA、BHT、單硫代甘油、抗壞血酸、沒食子酸丙酯及其混合物。通常，用于本發(fā)明該實施方案的腸胃外制劑含有的抗氧化劑組分的濃度以共溶劑濃縮劑計為0.001％-1％w/v，或0.01％-0.5％w/v，雖然可能需要更低或更高的濃度?？寡趸瘎┲?，d，1-α-生育酚特別理想且其使用的濃度以共溶劑濃縮劑計為0.01-0.1％w/v，且優(yōu)選的濃度為0.075％w/v。
在某些實施方案中，本發(fā)明制劑中抗氧化劑組分也表現(xiàn)出螯合活性。這樣的螯合劑實例包括如枸櫞酸、乙酸和抗壞血酸(在本發(fā)明制劑中其起典型的抗氧化劑和螯合劑兩者的作用)。其它螯合劑包括能在溶液中結(jié)合金屬離子的這類物質(zhì)，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其鹽或能提高CCI-779穩(wěn)定性的氨基酸例如甘氨酸。在一些實施方案中，具有螯合活性的組分作為單獨的“抗氧化劑組分”包括在本發(fā)明制劑中。典型地，這樣的金屬-結(jié)合組分當(dāng)用作螯合劑時，以本文提供的抗氧化劑組分濃度范圍的低端濃度(lower end)使用。在一個實例中，枸櫞酸當(dāng)以小于0.01％w/v的濃度使用時提高了CCI-779的穩(wěn)定性。更高的濃度為較不穩(wěn)定的溶液，因此對以液體形式經(jīng)長期儲存的產(chǎn)品來講不夠理想。另外，這樣的螯合劑可作為本發(fā)明抗氧化劑組分的一部分與其它抗氧化劑組合使用。例如，可接受的制劑可含有枸櫞酸和d，1-α-生育酚兩者。選用抗氧化劑的最佳濃度可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文提供的信息來確定。
在用于本發(fā)明腸胃外制劑的某些實施方案中，最好通過使用含在稀釋溶液中的表面活性劑來防止當(dāng)以水性輸液或血液稀釋時CCI-779的沉淀。稀釋劑中最重要的組分為腸胃外可接受的表面活性劑。一種特別理想的表面活性劑為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地自任選與卵磷脂組合的膽汁酸鹽(?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等)中選擇其它合適的表面活性劑?；蛘?，乙氧基化植物油例如聚乙二醇化(pegylated)蓖麻油[例如PEG-35蓖麻油，其以如乳浮(Cremophor)EL的名稱出售，BASF]、維生素E生育酚丙二醇丁二酸酯(維生素E TGPS)和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以及其它許多聚山梨醇酯家族的成員例如聚山梨醇酯20或60可作為表面活性劑用于稀釋劑。稀釋劑的其他組分可包括水、乙醇、聚乙二醇300、聚乙烯400、聚乙烯600、聚乙烯1000或含有一種或多種這些聚乙二醇的混合物、丙二醇和其他腸胃外可接受的共溶劑或調(diào)節(jié)溶液克分滲透壓濃度的試劑例如氯化鈉、乳糖、甘露醇或其他腸胃外可接受的糖、多元醇和電解質(zhì)。預(yù)期表面活性劑以稀釋溶液計將含有2-100％w/v、5-80％w/v、10-75％w/v、15-60％w/v，且優(yōu)選以稀釋溶液計含至少5％w/v或至少10％w/v。
用于本發(fā)明的腸胃外制劑可制備成單一溶液劑，或可優(yōu)選制備成含有CCI-779、醇溶劑和抗氧化劑的共溶劑濃縮劑，其以后與含有稀釋溶劑和合適表面活性劑的稀釋劑組合。使用前，該共溶劑濃縮劑與包含稀釋溶劑和表面活性劑的稀釋劑混合。當(dāng)CCI-779制備成本發(fā)明的共溶劑濃縮劑時，該濃縮劑可含有CCI-779的濃度為自0.05mg/mL、自2.5mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL或自25mg/mL至最高可達(dá)約50mg/ml。該濃縮劑可與稀釋劑混合至最高可達(dá)約1份濃縮劑對1份稀釋劑，以得到CCI-779濃度為自1mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL、自20mg/mL至最高可達(dá)約25mg/ml的腸胃外制劑。例如腸胃外制劑中CCI-779的濃度可以為約2.5-10mg/mL。本發(fā)明也包括使用共溶劑濃縮劑中具有較小CCI-779濃度的制劑，和其中一份濃縮劑與大于一份稀釋劑混合的制劑，如濃縮劑∶稀釋劑比例為約1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1∶9v/v等，以使CCI-779腸胃外制劑中CCI-779濃度低至最低檢測水平。
典型地以制劑計，抗氧化劑可含有約0.0005-0.5％w/v。以制劑計表面活性劑例如可含有約0.5％至約10％w/v。以制劑計醇溶劑例如可含有約10％至約90％w/v。
用于本發(fā)明的腸胃外制劑可用于制備適用于直接注射給藥或通過加至無菌輸液用于靜脈內(nèi)輸注給藥的劑型。
對于本公開目的，可理解經(jīng)皮給藥將包括所有通過身體表面和身體通道的內(nèi)層(inner lining)包括上皮和粘膜組織給藥。這樣的給藥可用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以洗劑、軟膏劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和拴劑(直腸和陰道)進(jìn)行。
經(jīng)皮給藥可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮貼劑來完成，該載體對活性化合物惰性、對皮膚無毒且允許藥物釋放以便經(jīng)皮膚全身吸收至血液。載體可采用任何形式例如軟膏劑和乳膏劑、糊劑、凝膠劑和閉塞性裝置。軟膏劑和乳膏劑可為水包油或油包水型粘稠液體或半固體乳液。由含有活性成分、分散在石油或親水性石油中的顆粒組成的糊劑也合適?？墒褂酶鞣N閉塞性裝置將活性成分釋放至血液中，例如覆蓋含有活性成分(有或無載體)的貯庫(reservoir)的半透膜，或含有活性成分的骨架(matrix)。其他閉塞性裝置在文獻(xiàn)中為已知。
栓劑制劑可由傳統(tǒng)物質(zhì)制備，包括可可脂、加或不加蠟以改變栓劑的熔點、和甘油。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如各種分子量的聚乙二醇。
以下實施例是對本發(fā)明舉例說明，并非對其進(jìn)行限定。
實施例1-有效抗腫瘤細(xì)胞的CCI-779和干擾素-α聯(lián)合藥物在腎癌HTB-44人小鼠異種移植標(biāo)準(zhǔn)藥理測試方法中評價與干擾素-α(IFN-α)聯(lián)合的CCI-779。人腎細(xì)胞系HTB-44(科學(xué)文獻(xiàn)中也稱為A498)得自喪失von Hippel-Lindau(VHL)基因表達(dá)的透明細(xì)胞癌患者。這些類型的腫瘤代表大部分(≈80％)散發(fā)性腎細(xì)胞癌。
根據(jù)周方案，在異種移植裸小鼠中評價單一藥物CCI-779抗大(＞500mg)HTB-44腫瘤。以10mg/kg-75mg/kg劑量靜脈內(nèi)給藥，每周一次，自當(dāng)腫瘤達(dá)到約500mm3體積時的第0天開始。所有測試劑量有相似的效果(腫瘤生長抑制30-35％)，選擇劑量25mg/kg與干擾素-α聯(lián)合。
類似地，進(jìn)行IFN-α單一藥物的劑量反應(yīng)。劑量1百萬單位或0.5百萬單位，每周三次，有效性類似，這表明此為IFN-α治療的最大有效性坪值范圍(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，選擇每周三次、腹膜內(nèi)給藥、劑量1百萬單位，與CCI-77925mg/kg、iv、每周一次聯(lián)合。10只小鼠1組，各組用單獨CCI-779、單獨IFN-α或聯(lián)合藥物(表1)治療。每周第1、3和5天給予IFN-α，并在第6天給予CCI-779，連續(xù)4周。在腫瘤達(dá)到約600mg大小后開始給藥。
表1.在裸小鼠中CCI-779和干擾素-α聯(lián)合治療對HTB-44人腎腫瘤生長的作用

括號里的數(shù)字＝％，以溶媒對照計單獨用CCI-779或單獨用IFN-α治療導(dǎo)致腫瘤生長遲緩但沒有腫瘤縮小。當(dāng)與IFN-α聯(lián)合時，CCI-779引起裸小鼠中生長的HTB-44腎細(xì)胞腫瘤體積縮小36％。作為單一藥物，雖然都顯示細(xì)胞抑制活性但兩種化合物都沒有引起腫瘤縮小。比聯(lián)合藥物研究中使用的劑量高三倍劑量(75mg/kg)的CCI-779也沒有引起腫瘤縮小。更高劑量的IFN-α也不可能引起縮小，因為單一藥物IFN在0.5或1.0百萬單位無差異表明了聯(lián)合藥物研究中使用的1.0百萬單位在最大活性坪值范圍內(nèi)。這些數(shù)據(jù)一起表明CCI-779和IFN-α在這個測試方法中起協(xié)同作用，因為它們能獲得單一藥物治療不能獲得的效果(腫瘤縮小)。
實施例2-有效抗腫瘤的CCI-779和干擾素-α聯(lián)合藥物在例如實施例1中所顯示的RCC異種移植模型中，聯(lián)合藥物導(dǎo)致腫瘤縮小，盡管每種藥物僅導(dǎo)致腫瘤生長抑制。因此，在1期研究的RCC患者(pts)中評價CCI-779和IFN聯(lián)合藥物。
在開放-標(biāo)記、遞增-劑量、單臂(single-arm)研究中，CCI-779靜脈注射(IV)給藥、每周一次，IFN皮下給藥、每周3次。第一個治療周單獨給予IFN。起始劑量水平為6百萬單位(MU)IFN和5mg CCI-779。CCI-779劑量增加幅度為10mg、15mg和25mg。一旦確定CCI-779的最大劑量，IFN的劑量水平可以升至9MU(如需要，減少CCI-779劑量)。劑量增加基于治療4周后患者(≥6/組)的安全性評價。
初步結(jié)果中，每個劑量水平患者數(shù)為5mg7例、10mg6、15mg5、25mg2。年齡中值為55歲(范圍，40-72歲)，ECOG體力狀態(tài)045％、155％。[ECOG體力狀態(tài)指由Eastern Cooperative Oncology Group(東部合作腫瘤組織)(ECOG)建立并出版的標(biāo)準(zhǔn)，如Oken，M.M.等，ToxicityAnd Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group.AmJ Clin Oncol 5649-655，1982]。在用IL-255％治療前，20位患者中，15例進(jìn)行了7.6+月(mo)研究。CCI-779相關(guān)的不良事件(AEs)總發(fā)生率≥20％(n＝18)，包括粘膜炎(44％)、惡心(39％)、無力(39％)、貧血(33％)、食欲減退(33％)、高脂血癥(28％)、腹瀉(28％)、白細(xì)胞減少(22％)、寒戰(zhàn)(22％)、發(fā)熱(22％)、變應(yīng)性反應(yīng)(22％)、味覺倒錯(22％)。在≥2例患者中出現(xiàn)的Gr 3-4 CCI-779相關(guān)的AEs為高脂血癥(4)、白細(xì)胞減少(3)、高血糖(2)。有7例出現(xiàn)AE-相關(guān)的劑量減少或延遲。無藥物相關(guān)死亡出現(xiàn)。局部反應(yīng)報告有2例，5例有穩(wěn)定性疾病，5例有進(jìn)行性疾病，剩下的太早不能評價。
多達(dá)40位患者以最大耐受劑量(MTD)進(jìn)行評價?？傊?，登記了71例晚期RCC患者；27例繼續(xù)治療患者。患者(73％男性，27％女性)的ECOG體力狀態(tài)為053％和146％，且年齡中值為59歲(范圍，35-80)；45％進(jìn)行先期IL-2治療。劑量增加中，患者接受6MU IFNα和5mg(7例)、10mg(6例)、15mg(6例)、20mg(6)或25mg(7)的CCI-779；6例患者也接受9MU IFNα和15mg CCI-779?；趧┝肯薅ㄐ远拘裕x擇15mg CCI-779、6MU IFNα作為MTD。迄今為止，MTD已增加33例另外的患者。3-4級CCI-779相關(guān)的不良事件總發(fā)生率為≥5％(n＝53)，白細(xì)胞減少(25％)、高脂血癥(15％)、無力(13％)、AST增加(8％)、粘膜炎(6％)、貧血(6％)、血小板減少(6％)和皮疹(6％)。4例患者由于CCI-779相關(guān)毒性退出研究。約50％MTD患者在以后周期中需要減少CCI-779劑量。對于所有組的治療中值時間為7個月，36例繼續(xù)治療≥6個月，其中9例繼續(xù)治療＞12個月。55例患者中初步腫瘤反應(yīng)(RECIST)證實為局部反應(yīng)，7例(13％)；穩(wěn)定性疾病，39(71％，19例≥6個月)；和進(jìn)行性疾病，9(16％)。
CCI-779和IFN聯(lián)合療法普遍在晚期RCC患者中有很好的耐受性且觀察到有抗腫瘤活性。
實施例3-將每片含有2.5mg干擾素α的片劑和每片含有如實施例1中提及劑量的CCI-779的片劑包裝在容器中，以提供給患者一個療程的藥物。
本文引用的所有專利、專利申請、論文和其他文獻(xiàn)通過引用結(jié)合至本文。對本文描述的具體實施方案可進(jìn)行修改而不會偏離本發(fā)明的范圍，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的方法，所述方法包括提供給所述哺乳動物有效量的聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含CCI-779和干擾素α。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為腎癌。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為軟組織肉瘤。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為乳腺癌。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為宮頸癌。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為子宮癌。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為頭癌和頸癌。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為前列腺癌。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為胰腺癌。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為淋巴瘤。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為黑色素瘤。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為小細(xì)胞肺癌。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為卵巢癌。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為結(jié)腸癌。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為食管癌。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為胃癌。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為白血病。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為結(jié)腸直腸癌。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為卡波西氏肉瘤。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為肝癌。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤為未知的原發(fā)癌。
25.一種在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的方法，所述方法包括提供給所述哺乳動物有效量的包含CCI-779和干擾素α的聯(lián)合藥物，其中CCI-779、干擾素α或兩者均以低于治療有效量提供。
26.一種抗腫瘤聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含抗腫瘤有效量的組合應(yīng)用的CCI-779和干擾素α。
27.一種在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的方法，所述方法包括提供給所述哺乳動物有效量的聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素α。
28.CCI-779和干擾素α在制備用于在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述腫瘤選自腎癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌、子宮癌、頭癌和頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、白血病、結(jié)腸直腸癌和未知的原發(fā)癌。
30.權(quán)利要求29的用途，其中CCI-779或干擾素α或兩者均以低于治療有效量提供。
31. 42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素α在制備用于在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的藥物中的用途。
32.CCI-779和干擾素α在制備用于在有需要的哺乳動物中治療雌激素受體陽性癌的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述雌激素受體陽性癌為乳腺癌或卵巢癌。
34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的用途，其中CCI-779或干擾素α或兩者均以低于治療有效量提供。
35. 42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素α在制備用于在有需要的哺乳動物中治療雌激素受體陽性癌的藥物中的用途。
36.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有作為聯(lián)合制劑的(a)CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和(b)干擾素α，用于在有需要的哺乳動物中治療腫瘤時同時、分別或序貫使用。
37.CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素與干擾素α在制備用于在哺乳動物中治療腫瘤的藥物中的用途。
38.干擾素α與CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素在制備用于在哺乳動物中治療腫瘤的藥物中的用途。
39.一種含有用于一個哺乳動物個體腫瘤一個療程的藥物包裝，所述藥物包裝以單位劑型含有(a)CCI-779單元和(b)干擾素α單元。
40.一種用于在有需要的哺乳動物中治療腫瘤的藥用組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合或組合的(a)單位劑型的42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和(b)干擾素α單元。
41.一種抗腫瘤聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含抗腫瘤有效量的組合應(yīng)用的42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素和干擾素α。
全文摘要
本發(fā)明提供CCI－779和干擾素α的聯(lián)合藥物在治療腫瘤中的用途。
文檔編號A61P35/02GK1777424SQ200480010550
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月22日
發(fā)明者J·J·小吉邦斯, G·杜卡特, M·L·舍曼 申請人:惠氏公司