專利名稱：含阿維菌素類抗寄生蟲藥物固體分散體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體的應(yīng)用，具體的說，本發(fā)明描述了用含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體制備獸用抗寄生蟲制劑。
背景技術(shù)：
阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲?；谆?阿維菌素及其它阿維菌素衍生物，它們對寄生于動物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲有高效的驅(qū)殺作用。由于阿維菌素類抗寄生蟲藥物不穩(wěn)定，易氧化、易光解，因此，將阿維菌素類抗寄生蟲藥物和抗氧化劑及載體材料組合，制成固體分散體后，在制備成固體制劑，可有效的阻礙其光解和氧化，從而提高制劑的穩(wěn)定性。含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體兌水或二甲基硅油所制備的混懸液，注射給藥，具有很好的緩釋作用。含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體還可與鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備成穩(wěn)定的復(fù)方固體制劑，該固體制劑兌注射用水后，可經(jīng)皮下注射給藥，也可經(jīng)口給藥，注射給藥時，阿維菌素類藥物具有很好的緩釋作用。
含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體是由水溶性載體材料或疏水性載體材料與阿維菌素類抗寄生蟲藥物組合而成，其制備方法在專利03119162.2和專利02153425.X中已有描述。
本發(fā)明主題是提供含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體在動物寄生蟲病防治方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
含阿維菌素類抗寄生蟲藥物固體分散體具有以下用途1、含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體可用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的混懸劑，制備方法是將含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體與適量的水或其它生物相容性好的有機液體及助劑混合，浸潤后，加入剩余介質(zhì)及助劑(如局部止痛劑和抗氧化劑)至終體積，即得含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的混懸劑。該混懸劑可口服，也可注射；用于動物寄生蟲病防治，優(yōu)選皮下注射，使用劑量為0.3～3mg/公斤體重，一次用藥防治期為30～120天或更長，在該用藥劑量范圍內(nèi)，給藥劑量越大，防治期越長。
2、含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體可與鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備成復(fù)方固體制劑，如粉劑、片劑、顆粒劑。該復(fù)方固體制劑可給動物直接喂服，可拌在飼料中喂服，也可兌水制備成混懸液后喂服，還可兌注射用水，制備成混懸液，注射給藥，采用注射法給藥時，阿維菌素類抗寄生蟲藥物可表現(xiàn)出緩釋效果，藥效持續(xù)期可達(dá)35～60天或更長。
3、含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體可制備成水懸劑，該混懸劑可與丙硫咪唑亞砜混用，用法是在使用時，將水懸劑與鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉混合或與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的溶液混合，搖勻后，用于動物寄生蟲病防治，可經(jīng)口給藥，也可注射給藥。
4、含阿維菌素類抗寄生蟲藥物固體分散體可制備成固體顆粒劑(包括粉針劑)或片劑，該制劑可與鹽酸丙硫咪唑亞砜混用，用法是使用時，與鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉和水混合或與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的溶液混合，制備成混懸液，用于動物寄生蟲病的防治，可口服使用，也可注射使用。
5、含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體可用于制備成固體制劑，如粉劑(包括粉針劑)、片劑或顆粒劑，該固體制劑可直接喂服，也可拌在飼料中喂服，可兌水制備成混懸液后使用(喂服或拌在飼料中飼喂)，也可兌注射用水，制備成混懸注射液，采用注射方式給藥，采用注射方法給藥時，阿維菌素類藥物具有很好的緩釋作用。
所述的固體分散體是由阿維菌素類抗寄生蟲藥物和水溶性載體或疏水性載體材料組成，固體分散體中還可加入其它填充劑及助劑(如抗氧化劑)。
所述的阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲?；谆?阿維菌素及其它阿維菌素衍生物，它們在固體分散體中的含量為10～90％(W/W)，其余為水溶性載體材料或疏水性載體材料。
所述的水溶性載體材料包括糖類、糖醇類、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、在常溫下為固體狀態(tài)的親水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非離子表面活性劑。
所述的疏水性載體材料包括40℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類，氫化蓖麻油、巴西蠟、乙基纖維素，它們可一種以上一起應(yīng)用。
含阿維菌素類驅(qū)蟲藥物的固體分散體還可以和丙硫咪唑亞砜、鹽酸丙硫咪唑亞砜、奧芬噠唑、鹽酸奧芬噠唑、氯氫碘柳胺鈉、鹽酸左旋咪唑等驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑。
本發(fā)明選擇的用阿維菌素類抗寄生蟲藥物固體分散體制備的制劑如下(1)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體制備可注射也可口服的水懸劑；該水懸劑尚可與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的粉針劑或粉劑混用，即在使用時，將含阿維菌素類藥物和PEG或PVP的水懸劑與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的粉針劑或粉劑混合，制備成混懸液，經(jīng)口給藥或注射給藥，用于動物寄生蠕蟲和外寄生蟲病防治，給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～2mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜2.5～20mg/kg b.w.；(2)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與氫化蓖麻油組成的固體分散體和二甲基硅油組合，制備油懸注射劑；該油懸劑用于動物寄生蟲病防治，皮下注射，給藥劑量為0.4～3mg/kg b.w.，一次用藥，藥效維持時間可達(dá)40～150天，給藥劑量越大，藥效維持時間越長；(3)用含阿維菌素類驅(qū)蟲藥物和PEG或PVP的固體分散體制備成經(jīng)口給藥的粉劑或注射給藥的粉針劑，該粉劑或粉針劑的使用方法為在使用時，兌水或注射用水，制備成混懸液，經(jīng)口灌服或注射給藥，經(jīng)口給藥劑量為0.2～0.6mg/kgb.w.，注射給藥時劑量為0.2～2.5mg/kg b.w.；(4)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備復(fù)方粉針劑；該劑在使用時兌注射用水制備成混懸液，經(jīng)皮下或肌肉注射給藥；給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～2mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜5～20mg/kg b.w.；(5)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備復(fù)方粉劑；使用時兌水灌服；給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～0.6mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜5～30mg/kg b.w.；(6)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸奧芬噠唑組合，制備復(fù)方粉針劑；使用時，用1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛縮甘油或甲醛縮甘油/三乙酸甘油酯或甲醛縮甘油/苯甲酸芐酯溶解或分散，經(jīng)皮下注射給藥。
由含阿維菌素類藥物的固體分散體制備的制劑中還可加入局部止痛劑，包括三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因。
由含阿維菌素類藥物的固體分散體制備的制劑中還可加入抗氧化劑，包括含硫元素的抗氧化劑、油溶性抗氧化劑、水溶性抗氧化劑。
具體實施例方式
下面用實例予以說明本發(fā)明制劑，但實例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實例1、制備含7.7％伊維菌素的注射液取含伊維菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固體分散體9g，加三氯叔丁醇0.25g，加30ml注射用水?dāng)嚢?～2小時，即得；本劑用于牛、羊、豬寄生蟲病防治，皮下注射伊維菌素0.6mg/kg b.w.，防效期達(dá)45天，注射1mg/kg b.w.，持效期達(dá)65～75天。
實例2、制備含3.3％伊維菌素的注射液取含伊維菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固體分散體10g，山梨醇5g，加注射用水至100ml，攪拌1～2小時，即得。
實例3、制備含3.3％伊維菌素的注射液取含伊維菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固體分散體10g，丙三醇10ml，加注射用水至100ml，攪拌1～2小時，即得。
實例4、制備含伊維菌素/鹽酸丙硫咪唑亞砜的復(fù)方粉針注射劑取含伊維菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固體分散體微粉10g，鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉12g，混勻即得。本劑用于動物寄生蟲病防治，使用時，加含2％(W/V)鹽酸普魯卡因的注射用水至60ml，皮下注射1ml/30～50kg體重。
實例5、制備含伊維菌素/鹽酸丙硫咪唑亞砜的復(fù)方粉劑取含伊維菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固體分散體微粉0.9g，鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉10g，混勻即得。本劑用于動物寄生蟲病防治，使用時，加水至100ml，經(jīng)口灌服1ml/7～10kg體重。
實例6、含伊維菌素/PEG10000混懸液與鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉的混用方法用于動物寄生蟲病防治，使用時，將實例1制劑40ml與10g鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉混合，搖勻，待鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉基本溶解時，皮下注射本液體1ml/50～80kg體重。
實例7、含伊維菌素/PEG10000混懸液與鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉的混用方法用于動物寄生蟲病防治，使用時，將含伊維菌素0.3％、PEG10000 3％的水懸劑90ml與10g鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉混合，搖勻，待鹽酸丙硫咪唑亞砜微粉基本溶解時，口服本液體1ml/10kg體重。
實例8、含伊維菌素20％的長效混懸注射劑取含伊維菌素71.4％(W/W)、氫化蓖麻油28.6％(W/W)的固體分散體微粉(細(xì)度小于200μm)14kg，加入二甲基硅油20L左右，混勻，過膠體磨，研磨至固體分散體細(xì)度小于100μm后，再加入二甲基硅油至終體積，混勻，即得。本劑用于牛、羊寄生蟲病防治，按2～2.5mg(活性成份)/kg b.w.皮下注射，一次用藥，藥效維持時間可達(dá)100天以上。
實例9、含伊維菌素10％的長效混懸注射劑取含伊維菌素30％(W/W)、氫化蓖麻油70％(W/W)的固體分散體微粉(細(xì)度小于200μm)10kg，加入二甲基硅油10公斤，混勻，過膠體磨，研磨，之后加10公斤二甲基硅油，混勻，分裝于注射器中。使用時，采用20號注射針頭，將注射器中的伊維菌素注入動物皮下，給藥劑量為2～4mg/kg b.w.，防效可達(dá)136～180天。
實例10、含33％伊維菌素的粉針劑制劑組成為伊維菌素33％(W/W)/PVP 67％(W/W)的固體分散體粉；使用時，將粉針劑兌注射用水制備成含伊維菌素3％的水懸液，皮下或肌肉注射，給藥劑量為0.4～1mg/kg b.w.，防治期可達(dá)30～77天。
權(quán)利要求
1.一種含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體，其特征在于該固體分散體具有以下用途(1)、用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的混懸劑，該混懸劑適用于動物寄生蟲病防治，可口服給藥，也可注射給藥，采用皮下注射給藥時，一次用藥，藥效維持時間可達(dá)30～120天或更長；該混懸劑中還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑；(2)用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體制劑，如粉劑(包括粉針劑)、片劑、或顆粒劑，制劑中還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方固體制劑；這些固體制劑，適用于動物寄生蟲病防治，可直接經(jīng)口給藥，也可在使用時用液體分散介質(zhì)分散，制備成混懸液或溶液或乳液后，經(jīng)口給藥或注射給藥；(3)可與含其它驅(qū)蟲藥物的制劑混用，即在使用時，將含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體或由含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體制備的制劑(液體制劑或半固體制劑或固體制劑)，與含其它驅(qū)蟲藥的液體制劑或固體制劑混合一起，兌水分散或不兌水分散，口服或注射給藥。
2.按權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于固體分散體是由阿維菌素類抗寄生蟲藥物和水溶性載體材料或疏水性載體材料組成，固體分散體中還可加入其它填充劑或助劑。
3.按權(quán)利要求1和2所述，其特征在于所述的阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲?；谆?阿維菌素及其它阿維菌素衍生物，它們在固體分散體中的含量為10～90％(W/W)，其余為水溶性載體材料或疏水性載體材料及助劑。
4.按權(quán)利要求2和3所述的組成固體分散體的水溶性載體材料包括糖類、糖醇類、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、木質(zhì)素磺酸鹽、在常溫下為固體狀態(tài)的親水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非離子表面活性劑。
5.按權(quán)利要求2和3所述的疏水性載體材料包括氫化蓖麻油、巴西蠟、乙基纖維素、40℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類、聚乙烯縮丁醛、聚酯類、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物，它們可一種以上一起應(yīng)用，也可以和水溶性載體材料一起使用。
6.按權(quán)利要求1所述，其特征在于所述的其它驅(qū)蟲藥包括丙硫咪唑亞砜、鹽酸丙硫咪唑亞砜、奧芬噠唑、鹽酸奧芬噠唑、氯氫碘柳胺鈉、鹽酸左旋咪唑。
7.按權(quán)利要求1～6所述，其特征在于用含阿維菌素類驅(qū)蟲藥物的固體分散體來制備動物用抗寄生蟲制劑，選擇用于制備以下制劑(1)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體制備可注射也可口服的水懸劑；該水懸劑尚可與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的粉針劑或粉劑混用，即在使用時，將含阿維菌素類藥物和PEG或PVP的水懸劑與含鹽酸丙硫咪唑亞砜的粉針劑或粉劑混合，制備成混懸液，經(jīng)口給藥或注射給藥，用于動物寄生蠕蟲和外寄生蟲病防治，給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～2mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜2.5～20mg/kg b.w.；(2)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與氫化蓖麻油組成的固體分散體和二甲基硅油組合，制備油懸注射劑；該油懸劑用于動物寄生蟲病防治，皮下注射，給藥劑量為0.4～3mg/kg b.w.，一次用藥，藥效維持時間可達(dá)40～150天；(3)用含阿維菌素類驅(qū)蟲藥物和PEG或PVP的固體分散體制備成經(jīng)口給藥的粉劑或注射給藥的粉針劑，該粉劑或粉針劑的使用方法為在使用時，兌入水或注射用水，制備成混懸液，經(jīng)口灌服或注射給藥，經(jīng)口給藥劑量為0.2～0.6mg/kgb.w.，注射給藥時劑量為0.2～2.5mg/kg b.w.；(4)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備復(fù)方粉針劑；該劑在使用時兌注射用水制備成混懸液，經(jīng)皮下或肌肉注射給藥；給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～2mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜5～20mg/kg b.w.；(5)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸丙硫咪唑亞砜組合，制備復(fù)方粉劑；使用時兌水灌服；給藥劑量為阿維菌素類藥物0.2～0.6mg/kg b.w.，鹽酸丙硫咪唑亞砜5～30mg/kg b.w.；(6)用由阿維菌素類驅(qū)蟲藥物與PEG或PVP組合的固體分散體和鹽酸奧芬噠唑組合，制備復(fù)方粉針劑；使用時，用1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛縮甘油或甲醛縮甘油/三乙酸甘油酯或甲醛縮甘油/苯甲酸芐酯溶解或分散，經(jīng)皮下注射給藥。
8.按權(quán)利要求1和7所述，其特征在于所述的由含阿維菌素類藥物的固體分散體制備的制劑中還可加入局部止痛劑、抗氧化劑。
9.按權(quán)利要求8所述的局部止痛劑包括三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因。
10.按權(quán)利要求8所述的抗氧化劑包括含硫元素的抗氧化劑，油溶性抗氧化劑，水溶性抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明的含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體具有以下用途1.用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的混懸劑，該混懸劑適用于動物寄生蟲病防治，經(jīng)口給藥或注射給藥，藥效持續(xù)時間可達(dá)30～100天；2.用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體制劑，如粉劑(包括粉針劑)、片劑或顆粒劑，制劑中還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方固體制劑；這些固體制劑，適用于動物寄生蟲病防治，使用時兌入液體分散介質(zhì)，制備成液體后，經(jīng)口給藥或注射給藥；3.可與含其它驅(qū)蟲藥物的制劑混用，即在使用時，將含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體或由含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的固體分散體制備的制劑(液體制劑或半固體制劑或固體制劑)，與含其它驅(qū)蟲藥的液體制劑或固體制劑混合一起，兌水分散或不兌水分散，之后經(jīng)口給藥，或注射給藥。
文檔編號A61K9/14GK1572302SQ20041003795
公開日2005年2月2日 申請日期2004年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬