專利名稱：化合物尤其是鹵代乙酰胺苯甲酸的脲衍生物或酯衍生物及其于治療寄生疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，尤其是鹵代乙酰胺苯甲酸的衍生物于治療寄生疾病尤其是原蟲病的用途且更尤其是用于治療利什曼病、瘧疾和錐蟲病的用途。
背景技術(shù)：
瘧疾是由通過蚊子所傳播的瘧原蟲引起的紅細胞病。兩百萬以上對象暴露于傳播的危險之中。據(jù)OMS所載，每年會有3億新增病例并且據(jù)估計僅在中非每年就有幾百萬人死亡。每9秒鐘就有人死于瘧疾。種類之一惡性瘧原蟲(Plasmodium flaciparum)是造成神經(jīng)性瘧疾的原因，在缺乏治療時會形成致命的腦病。在廣大地理區(qū)域中對氯喹啉抵抗力的出現(xiàn)挫敗了這種感染的預(yù)防和治療。
查格斯氏病(Chagas disease)是因由吸血昆蟲、臭蟲傳播的枯氏錐蟲(Trypanosomacruzi)而引起的人類動物傳染病。它發(fā)生在拉丁美洲，在那里侵襲了兩千萬個體。這種疾病通過腦膜腦炎(有時候是致命的)、以及心臟病和慢性腦病來表現(xiàn)。估計死亡數(shù)目每年為50000人?？辜纳委熞蕾囉谙踹荒?nifurtimox，LAMPIT)，其在疾病的急性階段具有十分易變的活性且在慢性階段不具有活性。
傳統(tǒng)上，將利什曼病描述為是由利什曼蟲屬引起的哺乳動物(例如人類)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的原蟲病。該疾病幾乎遍及全世界(88個國家)，構(gòu)成了公共衛(wèi)生的主要問題。在地方性區(qū)域，估計發(fā)病率超過了一千兩百萬個病例并且每年出現(xiàn)40萬以上的新增病例。
目前，18種病原體已為人類所知。在地中海盆地、馬格里布、東非、印度和南美洲，杜氏利什曼原蟲和嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)是造成內(nèi)臟利什曼病(潛在致命的臨床形式)的原因。在1993年，蘇丹最后的流行病是以40000人死亡為標(biāo)記。皮膚利什曼病的媒介在舊世界是碩大利什曼原蟲(L.major)、熱帶利什曼原蟲(L.tropica)和埃塞俄比亞利什曼原蟲(L.aetiopica)，在新世界是墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)、巴拿馬利什曼原蟲(L.Panamensis)和巴西利什曼原蟲(L.braziliensis)。這些原生動物一般通過昆蟲叮咬進入諸如巨噬細胞和單核細胞的細胞并引起細胞爆破來傳播。皮膚形式引起潰瘍，而內(nèi)臟形式引起發(fā)燒、失重和脾大。
利什曼病的治療基本上依賴于需要使用大劑量的銻衍生物的使用，以專有的皮膚形式的非經(jīng)腸道使用和長期持續(xù)時間的治療。這些衍生物的特征也是腎臟和心臟毒性。另外，利什曼蟲的菌株對銻的易感性非常易變并且抵抗力的病例越來越多。
所有這些原因表明了開發(fā)使用原始作用機理提供新的治療選擇的分子的必要性和迫切性。
微管的主要蛋白管蛋白代表許多藥物的細胞目標(biāo)，這些藥物的臨床有效性建立在對抗癌癥和由許多傳染媒介(例如寄生蟲)所誘發(fā)的疾病上。因抗微生物活性而出名的苯并咪唑衍生物對諸如陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)和十二指腸賈第鞭毛蟲(Giardiaduodenalis)的其它原生動物具有活性。
目前因抗癌活性而出名的另一種抗微管藥物紅豆杉醇(taxol)阻斷枯氏錐蟲的復(fù)制并且引發(fā)前鞭毛體(promastigotic)階段的杜氏利什曼原蟲停止在細胞周期的G2M階段。盡管對利什曼蟲有效，但是紅豆杉醇已經(jīng)不再受到治療學(xué)家的注意，因為如果這種類型的藥物能夠改變寄生蟲的微管，那么它也能將細胞宿主的微管改變至不同程度。
另外，已從美國專利第6,294,695號得知了用作瘤細胞生長抑制劑的鹵代乙酰胺苯甲酸的間位和對位衍生物。在此文獻中沒有任何建議將這些化合物用于治療寄生疾病。而且，此文獻的表1第18列顯示了用于癌癥治療的非活性或輕微活性化合物。然而，這些化合物在用于治療寄生疾病方面仍然引起人們的關(guān)注，正如下文中將要描述，尤其是對于叫做MF29的分子。
此外，從WO-A-0116357得知了由于抑制酶性過程而具有抗寄生活性的化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)和作用機理均不同于本發(fā)明所述的化合物，如(尤其是)圖17A的化合物105553所示的，其中環(huán)基取代了本發(fā)明的(CH2)n基團。
從EP-A-1 008 346也得知了衍生自NF-KB和TNFα的苯醌抑制劑的化合物。這些化合物由此特別通過干擾由淋巴細胞T產(chǎn)生細胞因子而充當(dāng)抗發(fā)炎試劑。因此這些化合物適于治療與寄生疾病相關(guān)的炎性反應(yīng)但對寄生蟲本身不具有任何作用。
世界申請案WO 98/39323自身揭示了噻吩衍生物用作管蛋白的聚合作用的抑制劑的用途。但是，這些化合物不能區(qū)分寄生蟲的管蛋白與細胞宿主的管蛋白。
晚于本發(fā)明申請案的申請日公開的US-2002/0065229僅假想地揭示了在治療寄生疾病過程中經(jīng)鹵化的乙酰胺基苯甲?；?乙基-乙酸酯衍生物的用途，而在此文獻中未陳述對寄生劑進行的測試。
總之，所提及的該等文獻中沒有一個揭示了低毒性、高活性、適于改變寄生蟲的微管而不改變哺乳動物的微管的抗微管化合物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療寄生疾病，尤其是利什曼病、瘧疾和錐蟲病的化合物的新型用途，不管其臨床形式是什么，這些化合物與已知的藥劑相比具有更低毒性并且適合于通過口服給藥而無需住院治療。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療寄生疾病，尤其是利什曼病、瘧疾和錐蟲病的化合物的新型用途，這些化合物引起通過掃描電子顯微鏡所探測到的微管的形態(tài)的變化，這些變化伴隨有某些種類微管的組織的修改和對微管作用的特異性，此取決于其所侵襲的細胞的微管組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療寄生疾病，尤其是利什曼病、瘧疾和錐蟲病的化合物的新型用途，其干擾寄生蟲的管蛋白的聚合而不干擾宿主細胞的管蛋白的聚合。
因此目的，本發(fā)明的目的在于一種具有以下通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽其用于制造通過至少部分地抑制寄生蟲的管蛋白的聚合而不抑制宿主細胞的管蛋白聚合來治療寄生疾病的抗微管活性劑的用途 其中X代表氧、硫或氮原子，R代表氫原子、低碳烷基，N為0、1、2、3、4或5，Z代表氫原子、鹵素原子、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫原子、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、烷基苯基、鹵代苯基、脲基或脲衍生物、-N-R1基團，其中R1為烷基或雜環(huán)基，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上。
本發(fā)明的目的還在于所提及類型的通式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用于制造包含至少一種供治療哺乳動物的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)原蟲病用的抗微管活性劑的藥劑的用途。
本發(fā)明的目的還在于所提及類型的通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用于制造供治療利什曼病、尤其是人類利什曼病、瘧疾和錐蟲病的抗微管活性劑用的用途。
應(yīng)注意在前述醫(yī)藥上可接受的酸中，可列舉的非限制性實例為鹽酸、硫酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、草酸、甲烷磺酸、樟腦酸、乙烷磺酸，等等。
術(shù)語烷基和烷氧基特指包含1至9個碳原子、優(yōu)選是1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團。
本發(fā)明的目的還在于一種具有以下通式(II)的化合物或其加成鹽用于制造供治療寄生疾病，尤其是原蟲病，更尤其是利什曼病、瘧疾或錐蟲病用的藥劑的用途 其中Z代表選自由氯、溴、碘和氟組成的群組的鹵素原子，Y為選自由以下各基團組成的群組的取代基乙氧基；-NH-CO-NH-R，其中R為氫、烷基或芳基；和-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)基。
上式II包括三種類型的化合物，即該式的鄰位化合物
該式的間位化合物
和該式的對位化合物 以及其加成鹽。在上式IIa、IIb、IIc中，Z和Y具有與為式II化合物所給定的定義相同的定義。
以上的式II化合物也可用于制造至少部分地抑制寄生蟲的管蛋白的聚合而不抑制宿主細胞的管蛋白聚合的抗微管劑。
本發(fā)明的目的還在于一種具有通式(I)或(II)的所提及類型的化合物的應(yīng)用，其中該化合物與允許其通過口服路徑給藥的至少一種賦形劑或醫(yī)藥上可接受的賦形劑或無毒惰性媒劑相聯(lián)合。
此化合物可以溶液或水懸浮液形式存在或以經(jīng)包覆或未經(jīng)包覆的干片劑、經(jīng)凝膠涂覆的丸劑、膠囊、粉劑存在。
本發(fā)明的目的還在于一種具有所提及類型的通式(I)或(II)化合物的應(yīng)用，其中該化合物與允許其通常以皮膚、透皮或經(jīng)皮使用的形式給藥的至少一種醫(yī)藥上可接受的無毒賦形劑或惰性媒劑相聯(lián)合。因此所述化合物可以油膏(pommade)、乳膏、皮膚凝膠形式存在。
本發(fā)明的目的還在于一種具有所提及類型的通式(I)或(II)的化合物的應(yīng)用，其中該化合物與允許其非經(jīng)腸道、經(jīng)鼻或經(jīng)支氣管給藥的至少一種醫(yī)藥上可接受的無毒賦形劑或惰性媒劑相聯(lián)合。
一般而言，選擇用于給藥的該化合物的含量在1mg與5g/24小時之間的范圍內(nèi)，
優(yōu)選是在1mg與500mg/24小時之間。
本發(fā)明的目的還在于一種通式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽 其中X代表氧、硫或氮，R代表氫、低碳烷基，n等于0、1、2、3、4或5，Z代表氫、鹵素、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、苯基烷基、鹵代苯基、脲或脲衍生物、-N-R1基團，其中R1為烷基或雜環(huán)，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上。
但是以下化合物除外其中R為氫，X為氧，n＝1，Z為鹵素，且Y為選自由以下各基團組成的群組的取代基乙氧基；-NH-CO-NH-R，其中R為氫、烷基或芳基；及-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)；或其加成鹽。
本發(fā)明的目的還在于一種藥劑，其包含生理學(xué)上可接受的載體和對治療寄生疾病，尤其是原蟲病，優(yōu)選是利什曼病、瘧疾及錐蟲病有效的量的上述類型的式(I)化合物或該后者的加成鹽。


參考附隨圖式，可從閱讀以下實例或?qū)嵤├拿枋鰜砀玫乩斫獗景l(fā)明，其中圖1以表格形式，代表了分子MF 29、MF 708、MF 56、MF 569、MF 191、GR 37、GR 38和Glucantime(商標(biāo))在活體外的抗利什曼蟲活性，所述活性以μg/ml表示；圖2代表了以每個經(jīng)碩大利什曼原蟲感染的源組員BALB/c的寄生負荷的抑制百分率來表示的MF 29和Glucantime(商標(biāo))的效應(yīng)；圖3A至3F以照片形式，代表了與對照組(圖3A、3C、3E)相比，由MF(圖3B，3D，3F)引發(fā)的形態(tài)上的改變；圖4A至4D以在橫坐標(biāo)上顯示以分鐘表示的時間與在縱坐標(biāo)上顯示的在345nm下的吸收的曲線形式，代表了長春堿(圖4A)、MF 191(圖4B)和MF 29(圖4C和4D)在不同劑量時對牛腦的管蛋白的聚合的抑制效應(yīng)，及圖5以表格形式，代表在用MF 29治療的和感染了枯氏錐蟲的小鼠身上獲得的死亡率百分數(shù)。
具體實施例方式
作為本發(fā)明的實例和示例，在下文更詳細地呈現(xiàn)了從通式(III)、(IV)、(V)、(VI)的分子中獲得的結(jié)果 Z＝Br MF 56Z＝IMF 708Z＝Cl MF 29(III) Z＝Br MF 191Z＝IMF 569(IV) GR37(V)
GR38(VI)因而.該化合物MF 191對應(yīng)于3-溴代乙酰胺基苯甲酰脲，.MF 569對應(yīng)于3-碘代乙酰胺基苯甲酰脲，.MF 708對應(yīng)于3-碘代乙酰胺基苯甲酸乙酯，.MF 56對應(yīng)于溴代乙酰胺基苯甲酸乙酯，.MF 29對應(yīng)于3-氯代乙酰胺基苯甲酸乙酯，.GR 37對應(yīng)于4-氯代乙酰胺基苯甲酸乙酯及.GR 38對應(yīng)于2-氯代乙酰胺基苯甲酸乙酯。
下文描述了上述該等分子在活體外的抗利什曼蟲活性。
首先在與前鞭毛體接觸96小時之后利什曼蟲前鞭毛體階段的增殖抑制測試中對上述分子進行評估，將分子置于溶劑為N，N-二甲基乙酰胺/丙二醇/吐溫80(Tween 80)(1∶2∶1)的溶液中。將四唑鹽(MTT)用作標(biāo)記物。在墨西哥利什曼原蟲的情況下，相對于患者所遭遇的細胞內(nèi)無鞭毛體階段(Balb/c的巨噬細胞)來評估該等分子。表1(圖1)顯示3-鹵代乙酰胺基苯甲酸酯衍生物、3-鹵代乙酰胺基苯甲酸乙酯衍生物、4-鹵代乙酰胺基苯甲酸乙酯衍生物和2-氯代乙酰胺基苯甲酸乙酯衍生物以及對于墨西哥利什曼原蟲而言的治療用參考分子銻酸甲葡胺(GLUCANTIME)(商標(biāo))的特定CI50。應(yīng)注意表示成μg活性分子/ml溶劑的CI50對應(yīng)于抑制50％利什曼蟲寄生蟲增殖的化合物的濃度。這些結(jié)果顯示了MF29的高活性類似于GR38，其以無鞭毛體形式比GLUCANTIME高300倍。然而，必須注意如GR 37所示，該等對位形式的化合物或4-鹵代乙酰胺基苯甲酸乙酯的極高活性預(yù)示了在治療寄生疾病領(lǐng)域的高潛力。最后，在MRC5系(胎兒肺臟的正常組織)上執(zhí)行的細胞毒性測試表明MF 29對此系的細胞毒性比在寄生蟲上得到的低400倍，借此證明了MF 29對人類細胞的毒性較低。類似地，GR37在小鼠小噬細胞的細胞毒性比對寄生蟲小1000倍，證實了此分子的高潛力。
也已經(jīng)檢測了某些分子尤其是MF 29的分子在活體內(nèi)的抗利什曼蟲活性。
分別在后右爪經(jīng)皮下路徑或在臀脈經(jīng)靜脈內(nèi)路徑接種固定相的碩大利什曼原蟲(2×106)或嬰兒利什曼原蟲(107)的前鞭毛體。每天經(jīng)腹膜內(nèi)路徑以10mg/kg量的在溶劑為N，N-二甲基乙酰胺/丙二醇/吐溫80(1∶2∶1)的溶液中的MF 29治療該等小鼠一次，持續(xù)治療10天。依照相同的治療方案經(jīng)皮下路徑施藥每毫升含85mg五價銻的銻酸甲葡胺(Glucantime-Speca(商標(biāo))Rhone-Poulenc，巴黎，法國)。對照組經(jīng)腹膜內(nèi)路徑接收MF 29和0.9％鹽水溶液的溶劑。
對于皮膚模型而言，借助電子滑動底腳(參考56371；Polylabo；法國斯特拉斯堡)測量受感染的爪的浮腫來評估治療的功效，并相對于反側(cè)爪(counter-lateral paw)的厚度進行報告。感染后九個月，犧牲了該等小鼠。排出損傷的真皮、脾、 肝和polyptic神經(jīng)節(jié)的片斷被擱置以就地測定寄生負荷。至于內(nèi)臟利什曼病的模型，對脾和肝執(zhí)行相同的方案。由每克組織的寄生蟲數(shù)目的log10來表示寄生負載。
這些測試顯示了MF 29化合物對小鼠Balb/c中碩大利什曼原蟲的感染具有高活性。此治療引起肝寄生模式減少96％，脾模式減少97％和polyptic神經(jīng)節(jié)模式減少59％。在此相同模型中，參考分子銻酸葡胺引起了更小的減少這些值分別為74.82和44％(圖2)。在內(nèi)臟模型中，銻酸葡胺與MF 29具有相似的功效。對MF 29與銻酸葡胺而言，在肝中寄生負荷的減少為25和30％，而在脾中此減少分別上升到56％和66％。
在活體內(nèi)研究中，將受感染的小鼠當(dāng)作模型，證實了對寄生蟲增殖的較大細胞毒性作用和產(chǎn)品對小鼠的低毒性。
也已經(jīng)著手研究由MF 29引發(fā)的形態(tài)改變。
在用5μg/ml的MF29治療一小時并通過掃描電子顯微鏡(JEOL，ISM 6400F)觀察之后，墨西哥利什曼原蟲的前鞭毛體在細胞體內(nèi)具有許多小孔(參看箭頭)，而與其它的抗管蛋白藥物相反，鞭毛看起來未受到破壞[圖3，對照(A)和經(jīng)治療(B)]。
最后，也已經(jīng)研究了MF 29的抗微管活性。也已經(jīng)研究了在第一種情況下用MF 29治療后利什曼蟲的前鞭毛體的微管網(wǎng)絡(luò)的改變。
針對管蛋白α的抗體和免疫學(xué)上與神經(jīng)元蛋白MAP2相連的蛋白質(zhì)已顯示(圖3)在藥物影響之下，某些類微管被打亂。皮層下微管的冠狀呈不連續(xù)[圖3，對照(C)和經(jīng)治療的(D2)]，且具有蛋白質(zhì)MAP2的某些微管被局部解聚[圖3，對照(E)和經(jīng)治療的(F)]。
所用技術(shù)在于固定這些寄生蟲，然后在第一抗體(抗管蛋白α或抗MAP2)的存在下進行隔夜培育，接著第二天，洗滌之后，在針對與生物素偶合的第一抗體的第二抗體的存在下進行培育。使用了鏈霉親和素-過氧化物酶放大系統(tǒng)，然后通過胺乙基咔唑檢測信號。接著用與三-CDD相機(Lhesa electronic system，Rungis，法國)相連的顯微鏡對這些寄生細胞進行目測。
也比較了MF 29與MF 191和長春堿對牛腦的管蛋白組合的抗微管活性。
借助配備有37℃循環(huán)浴系統(tǒng)和允許同時測量幾個測試的自動井式裝載器(automaticwell loader)的分光光度計進行實驗以測量管蛋白的活體外聚合作用。每30秒在345nm下測量由啟動子MAP2引發(fā)的據(jù)Lebanski等人在1973年所述的隨著大腦管蛋白組合的聚合而增加的光密度。圖4顯示MF29是牛腦的管蛋白的聚合的弱抑制劑(圖4C)。為具有顯著的抑制作用(圖4D)，必需使藥物的濃度加倍。即使在此情況下，此抑制仍然小于由MF 191(圖4B)或由長春堿(圖4A)所產(chǎn)生的抑制。因此，MF 29通過主要對寄生蟲的管蛋白起作用且不對宿主細胞的管蛋白起作用而對管蛋白的聚合具有選擇性的抑制作用。
因此MF 29具有不改變哺乳動物的微管的優(yōu)勢。相反，具有抗寄生活性的其它抗微管物與對人類巨噬細胞(妥布氯唑(tubulozole))或?qū)Σ煌档牟溉榧毎?特克得(taxoide)，鋅生物堿(zinc alkaloid))產(chǎn)生的高毒性有關(guān)。另外，這些化合物對利什曼蟲的無鞭毛體形式或?qū)纳艿鞍椎牡突钚运?高C150)表明了上述作為實例的化合物的高度重要性。
深入研究顯示MF 29的作用機理涉及到根據(jù)微管種類的活性的差異。盡管從未研究微管的不均一性與抗微管藥物(例如，妥布氯唑)的作用之間的關(guān)系，但是MF 29比和與微管結(jié)合的管蛋白(MAP)相關(guān)的蛋白質(zhì)具有更顯著的效果。就此而論，已第一次在免疫學(xué)上與MAP2有關(guān)的利什曼蟲蛋白中得到鑒定。了解了MAP2在細胞分裂和分化過程中的重要作用，MF 29可以通過改變寄生蟲的類MAP2微管而十分有效地違反這些過程。
也已研究了MF 29的活體內(nèi)抗錐蟲活性。經(jīng)靜脈內(nèi)路徑用錐蟲枯氏錐蟲金雞鈉菌株(Peruvian strain)感染小鼠。感染后四天，每日經(jīng)腹膜內(nèi)路徑以10mg/Kg的量的MF 29治療小鼠一次，持續(xù)治療10天。對照組接收溶劑。通過測量寄生蟲血癥及隨后由死亡率來評估治療的有效性。這些測試顯示了在第8天寄生蟲血癥的最大減少。因此，負載為對于用MF 29治療的組為每50域有200個錐鞭體，與對照組中的680個相比，即有70％的寄生負載減少。在第10天，兩組的寄生蟲血癥等同。如圖5所示，治療另外引起了死亡率曲線的延緩。使用20mg/kg的MF 29的初步結(jié)果顯示出死亡率的更大的減少。給定較低的使用劑量，在毒性較小的菌株情況下或?qū)τ谏鲜鼍晔褂幂^高的劑量則可得到令人滿意的結(jié)果。
也已研究了MF 29的活體外抗瘧原蟲活性。已經(jīng)通過在惡性瘧原蟲(致命種類)在內(nèi)紅血球模型中的增殖的抑制測試中測量次黃嘌呤的結(jié)合來評估MF 29。MF 29不但對氯喹啉敏感菌株(FCB1-哥倫比亞(FCB1-Columbia))而且也對抵抗氯喹啉的菌株(尼日利亞菌株(Nigerian strain))顯示出0.1μg/ml的CI50的高活性。
下文給出了醫(yī)藥組合物的幾個實例實例A用于治療寄生蟲病的片劑以10mg的活性分子投藥化合物用于1000個片劑的制備配方活性分子.................................10g小麥淀粉.................................35g玉米淀粉.................................65g乳糖.................................65g硬脂酸鎂.................................2g硅石.................................1g羥丙基纖維素.............................2g實例B用于治療寄生蟲病的軟膏用于制備100kg的配方活性分子...............................1000g賦形劑的量為足夠組成100kg該賦形劑可選自以下群組鯨蠟醇，無菌酒精(sterile alcohol)，異丙醇；羊毛脂，聚乙二醇單硬脂酸酯，桂櫻餾出物。
很明顯給出以上實例僅僅是為了說明本發(fā)明，而本發(fā)明并不受限于此。
本發(fā)明的目的也在于一種用于通過將有效量的具有以上結(jié)構(gòu)的通式I或II化合物與諸如含有管蛋白并誘發(fā)寄生疾病的寄生蟲的系統(tǒng)接觸放置來抑制管蛋白聚合的方法。
本發(fā)明的目的還在于一種用于抑制誘發(fā)利什曼病、瘧疾和錐蟲病的寄生蟲的增殖的方法，其包括投藥治療上有效量的具有上述通式I或II的抗微管化合物。
本發(fā)明的目的還在于一種用來在活體外或活體內(nèi)抑制誘發(fā)諸如利什曼病、瘧疾及錐蟲病的寄生疾病的寄生蟲的生長和/或增殖的方法，該方法包括將這些寄生蟲與如上所述適合于抑制管蛋白聚合的有效量的通式I或II抗微管劑接觸放置。在患者身上可發(fā)現(xiàn)寄生蟲。
權(quán)利要求
1.一種具有如下通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用于制造通過至少部分地抑制寄生蟲的管蛋白(tubuline)的聚合而不抑制宿主細胞的管蛋白的聚合來對治療寄生疾病起作用的抗微管劑的用途 其中X代表氧、硫或氮，R代表氫、低碳烷基，n等于0、1、2、3、4或5，Z代表氫、鹵素、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、苯基烷基、鹵代苯基、脲或脲衍生物、-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)基，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上。
2.一種具有如下通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用于制造包含至少一種對治療哺乳動物的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的原蟲病起作用的抗微管劑的藥劑的用途 其中X代表氧、硫或氮，R代表氫、低碳烷基，n等于0、1、2、3、4或5，Z代表氫、鹵素、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、苯基烷基、鹵代苯基、脲或脲衍生物、-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上。
3.一種具有如下通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用于制造對治療利什曼病尤其是對人類利什曼病、瘧疾和錐蟲病起作用的抗微管劑的用途 其中X代表氧、硫或氮，R代表氫、低碳烷基，n等于0、1、2、3、4或5，Z代表氫、鹵素、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、苯基烷基、鹵代苯基、脲或脲衍生物、-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上。
4.一種具有如下通式(II)的化合物或其加成鹽用于制造供治療寄生疾病，尤其是原蟲病，更尤其是利什曼病、瘧疾和錐蟲病用的藥劑的用途 其中Z代表選自由氯、溴、碘和氟組成的群組的鹵素，Y為選自由以下各基團組成的群組的取代基乙氧基；-NH-CO-NH-R，其中R為氫、烷基或芳基；和-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其中所述化合物與允許其口服給藥的至少一種醫(yī)藥上可接受的無毒惰性媒劑或賦形劑相聯(lián)合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物的用途，其中所述化合物以溶液或水懸浮液形式存在或作為經(jīng)涂覆或未經(jīng)涂覆的干片劑、經(jīng)凝膠涂覆的片劑、膠囊、粉劑存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其中所述化合物與允許其以皮膚、透皮膚或經(jīng)皮膚局部施用的形式給藥的至少一種醫(yī)藥上可接受的無毒惰性賦形劑或媒劑相聯(lián)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物的用途，其中所述化合物為軟膏、乳膏或皮膚凝膠的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其中所述化合物與允許其通過經(jīng)腸道、經(jīng)鼻或經(jīng)支氣管路徑給藥的至少一種醫(yī)藥上可接受的無毒惰性賦形劑或媒劑相聯(lián)合。
10.根據(jù)權(quán)利說明1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其中選擇用于給藥的化合物的含量在1mg與5g/24小時之間的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1mg與500mg/24小時之間。
11.一種具有如下通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽 其中X代表氧、硫或氮，R代表氫、低碳烷基，n等于0、1、2、3、4或5，Z代表氫、鹵素、低碳三氟烷基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、鹵代苯基，Y代表氫、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧酰胺基、苯基、經(jīng)取代的苯基、苯基烷基、鹵代苯基、脲或脲衍生物、-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)基，符號 代表.苯基核.或吡啶核，氮位于該等4個未經(jīng)取代的位置之一上；但是以下化合物除外其中R為氫，X為氧，n＝1，Z為鹵素，Y為選自由以下各基團組成的群組的取代基乙氧基；-NH-CO-NH-R，其中R為氫、烷基或芳基； 及-N-R1，其中R1為烷基或雜環(huán)；或后者的加成鹽。
12.一種藥劑，其特征在于其包含生理學(xué)上可接受的載劑及對治療寄生疾病，尤其是原蟲病、優(yōu)選利什曼病有效量的如權(quán)利要求11所述的式(I)化合物或該后者的加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物用于制造供治療寄生疾病尤其是利什曼病用的藥劑的用途。
文檔編號A61K31/21GK1625396SQ03802996
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者帕特里斯·勒巴柏, 艾瑟·蘇茜·阿萊特·費魯斯, 朱利葉斯·喬治·貝克西 申請人:帕特里斯·勒巴柏, 艾瑟·蘇茜·阿萊特·費魯斯, 若熱·伊萊亞斯·卡利爾－費羅