專利名稱：4－去二甲氨基四環(huán)素衍生物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四環(huán)素(Tetracyclines)被發(fā)現(xiàn)是廣譜的抑菌藥(即對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的生長(zhǎng)都有抑制作用，但不能殺死細(xì)菌)，是由細(xì)菌Streptomyces aureofaciens產(chǎn)生的抗菌藥，主要抗菌作用是通過(guò)抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。其抑菌作用機(jī)理是四環(huán)素分子進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)結(jié)合到細(xì)菌核糖體的小亞基(即30S亞基)，直接影響了氨基酰-tRNA的反密碼子與mRNA的密碼子間的識(shí)別和配對(duì)，因而阻止細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)菌停止生長(zhǎng)繁殖。在人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)作用下，停止生長(zhǎng)的細(xì)菌可被白細(xì)胞消滅，從而達(dá)到痊愈。四環(huán)素母核(四環(huán)結(jié)構(gòu))具有很強(qiáng)的脂溶性，是該類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞以及結(jié)合到菌細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)(targeted components)所必須。四環(huán)素母核上的各基團(tuán)對(duì)抗菌具有不同的作用，其中以4-二甲氨基(第四位的-N(CH3)2基團(tuán))的影響最大。過(guò)去的研究證明，除去4-二甲氨基的四環(huán)素分子(即4-去二甲氨基四環(huán)素)失去90％以上的抗細(xì)菌能力。
病毒是一類無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的原生質(zhì)顆粒，只由遺傳物質(zhì)(核酸)與蛋白質(zhì)組成。病毒通過(guò)進(jìn)入人體細(xì)胞后，借助細(xì)胞內(nèi)的生物合成系統(tǒng)(如蛋白質(zhì)與核酸的合成系統(tǒng))進(jìn)行自身復(fù)制，同時(shí)影響或破壞細(xì)胞的正常功能，甚至殺死宿主細(xì)胞以達(dá)到擴(kuò)散和導(dǎo)致病理變化。很多病毒感染造成的組織破壞(如肝炎等)或增生(如性病濕疣等)，主要是因?yàn)楸桓腥镜乃拗骷?xì)胞表達(dá)了一些病毒抗原，導(dǎo)致局部的細(xì)胞免疫反應(yīng)(炎癥反應(yīng))，組織細(xì)胞破壞、纖維化、以及異常的細(xì)胞增生。過(guò)度的炎癥反應(yīng)是病毒感染造成組織器官喪失正常生理功能甚至患者的死亡的重要因素。由于目前尚無(wú)特效的抗病毒藥物能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)阻止病毒的復(fù)制和抑制其毒性，故一般的治療方法是控制過(guò)激的免疫反應(yīng)(如類固醇激素)，促進(jìn)被感染細(xì)胞的清理(如干擾素)，以及支持療法(如營(yíng)養(yǎng)療法)等。但這些療法的效果都不太理想。
螺旋體是活動(dòng)性很強(qiáng)的線狀微生物，可寄宿于組織、血液、分泌液中。螺旋體常常引起消化道，泌尿、生殖道，呼吸道以及全身性的急慢性感染，其中由螺旋體引起的慢性胃炎是一種很常見(jiàn)的慢性胃病，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。螺旋體亦能侵入細(xì)胞，破壞細(xì)胞的功能甚至殺死寄宿細(xì)胞。螺旋體致病的機(jī)理之一，是宿主與病原體間的相互作用引發(fā)的炎癥反應(yīng)，包括免疫細(xì)胞的激活和炎癥因子的釋放(如TNF-α和IL-1β等)，以及白細(xì)胞的驟集和組織的破壞。對(duì)螺旋體病的治療主要使用抗菌素(如青霉素治療梅毒)。但有些螺旋體病卻很頑固，例如由螺旋體引起的慢性胃炎、慢性子宮頸炎等，可能是由于這些螺旋體產(chǎn)生了耐藥性，或者這些病原體已進(jìn)入宿主細(xì)胞而逃避藥物的攻擊所致。
分枝桿菌(包括支原體與依原體)是介于病毒與細(xì)菌之間的致病微生物。由于此類病原體能進(jìn)入人體細(xì)胞，并且對(duì)一般的抗菌素容易產(chǎn)生耐藥性，其造成的疾病往往是難以根治的慢性、反復(fù)發(fā)作性炎癥和組織破壞。由于這類病原體進(jìn)入宿主細(xì)胞后導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原的改變，被感染的細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用引起免疫反應(yīng)，造成局部組織炎癥細(xì)胞的驟集(主要是白細(xì)胞的浸潤(rùn))，甚至形成結(jié)節(jié)，一般的藥物很難有效地進(jìn)入結(jié)節(jié)組織或進(jìn)入被感染的宿主細(xì)胞并殺死這類病原體，是造成此類疾病慢性和反復(fù)發(fā)作性的主要原因之一。對(duì)支原體與依原體病的治療通常使用抗菌素(如乙酰螺旋霉素等)。然而，對(duì)于某些產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核病必須使用毒性很大的二線藥物(如利福平等)。因此，對(duì)該類疾病的治療需要多種藥物交替使用以減少其耐藥性的產(chǎn)生。
綜上所述，病毒、螺旋體和分枝桿菌(包括支原體與依原體)等除了存在于細(xì)胞外直接激活宿主的免疫系統(tǒng)造成炎癥反應(yīng)外，還能侵入宿主細(xì)胞并影響細(xì)胞的代謝與功能，以及通過(guò)改變被感染細(xì)胞的表面抗原而間接地引發(fā)炎癥反應(yīng)。在這些病原體引發(fā)的炎癥反應(yīng)和組織破壞過(guò)程中，被激活的宿主細(xì)胞(即炎癥細(xì)胞)釋放的炎癥因子(如TNF-α和IL-1β等)和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP，如膠原酶)起著關(guān)鍵性的作用。理想的藥物除了毒性小和能夠減輕炎癥反應(yīng)外，還能抑制或殺死病原體，特別是能進(jìn)入宿主細(xì)胞消滅病原體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種對(duì)病毒(包括引起SARS的冠狀病毒)、螺旋體和分枝桿菌(包括支原體與依原體)引起的感染具有防治作用的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗SARS病毒的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的可以這樣實(shí)現(xiàn)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的還可以這樣實(shí)現(xiàn)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗螺旋體的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的也還可以這樣實(shí)現(xiàn)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的又可以這樣實(shí)現(xiàn)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗毒血癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的也可以這樣實(shí)現(xiàn)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗皮膚搔癢癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的還可以這樣實(shí)現(xiàn)一種用于治療SARS的藥用組合物，它含有有效量的權(quán)利要求1～6所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物和藥用載體。
本發(fā)明的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物具有圖1和表2所示的分子結(jié)構(gòu)。
由于4-二甲氨基具有的親水性作用，從而使4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的脂溶性(或蔬水性)與四環(huán)素相比顯著增加，同時(shí)也增加了它們的進(jìn)入細(xì)胞的能力(圖2、表1)。4-去二甲氨基仙環(huán)素(4-dedimethylamino sancycline)在母核的第四位失去二甲氨基(親水基團(tuán))和第六位失去羥基(親水基團(tuán))和甲基，其脂溶性和進(jìn)入細(xì)胞的能力均大大增加(表2、表1)，這是該藥進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用的重要特點(diǎn)。4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的抗真菌作用與它們的高脂溶性有關(guān)，因?yàn)檎婢?xì)胞壁結(jié)構(gòu)較一般的細(xì)菌的細(xì)胞膜(或夾膜)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，如真菌的幾丁質(zhì)(Chitin)在真菌細(xì)胞壁功能中具有重要的作用，對(duì)藥物進(jìn)入真菌細(xì)胞的影響很大。而4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物能大量進(jìn)入真菌細(xì)胞，其抗真菌作用很可能是通過(guò)結(jié)合并抑制細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器(如線粒體等)及某些酶的功能得以實(shí)現(xiàn)。
4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物還有一個(gè)重要的生物學(xué)作用，即對(duì)金屬蛋白酶(Metalloproteinase，MP)的抑制作用。該類衍生物對(duì)MP的抑制被廣泛認(rèn)為具有抗炎作用，因?yàn)樵谘装Y中宿主細(xì)胞與病原體(如細(xì)菌)釋放的金屬蛋白酶(如膠原蛋白酶等)對(duì)炎癥組織蛋白的降解作用是導(dǎo)致組織破壞和病原體擴(kuò)散的重要因素。同時(shí)，某些金屬蛋白酶也是一些白介素(如腫瘤壞死因子TNF-α)生成和釋放的關(guān)鍵因素。
4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物作為抗病毒、抗螺旋體、和抗分枝桿菌(包括支原體和依原體)藥的依據(jù)，主要包括兩方面(a)此類衍生物的抗炎作用和抑制金屬蛋白酶對(duì)組織蛋白質(zhì)的降解作用(圖3，圖4)；(b)此類衍生物具有的高度脂溶性和穿透組織細(xì)胞膜的能力(表1、圖2)，可能直接進(jìn)入被感染細(xì)胞抑制甚至殺死病原體，從而達(dá)到治療(或根治)作用。
某些4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物可有效抑制培養(yǎng)的人單核細(xì)胞(Monocyte)在脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)刺激下產(chǎn)生TNF-α，白介素IL-1β等炎癥因子(圖4)，這些作用都能有效地降低人體對(duì)病原體及其毒素(如LPS)的過(guò)激炎癥反應(yīng)，從而減輕炎癥組織的破壞程度，有利于炎癥組織的恢復(fù)。
由于4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物能有效地進(jìn)入細(xì)胞(圖2)并抑制其中的一些細(xì)胞器與某些酶的功能，這就有利于這種藥物抑制病毒復(fù)制或清除細(xì)胞內(nèi)病毒，從而達(dá)到抗病毒作用。
4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物由于能抑制宿主細(xì)胞釋放炎癥因子(如TNF-α和IL-1β等)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，從而大大減輕螺旋體引起的炎癥反應(yīng)和組織破壞。另外，4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物具有高脂溶性和容易穿透進(jìn)入細(xì)胞的特點(diǎn)，也可能具有抑制螺旋體生長(zhǎng)甚至殺死該微生物的作用，因而具有治療由螺旋體引起的疾病的藥用價(jià)值。實(shí)驗(yàn)顯示，與4-去二甲氨基仙環(huán)素保溫(37C)12小時(shí)后，100％的螺旋體(Spirocheteborreba kurgdorferi)被消滅，這說(shuō)明四環(huán)素衍生物可能具有殺死該螺旋體的作用(圖5)。
該類四環(huán)素衍生物通過(guò)抑制炎癥因子(TNF-α，白介素IL-1β等)的產(chǎn)生而有效地減輕分枝桿菌造成的過(guò)激免疫反應(yīng)(急性期)和慢性炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可能通過(guò)滲入結(jié)節(jié)組織或進(jìn)入感染的細(xì)胞內(nèi)抑制病原體的生長(zhǎng)繁殖。
該類四環(huán)素衍生物除了有效地抑制炎癥因子釋放外，其有效地抑制金屬蛋白酶(如MMP)對(duì)組織蛋白的降解作用，是減輕或熄滅由炎癥引發(fā)的皮膚搔癢癥的機(jī)理之一。
目前在我國(guó)發(fā)現(xiàn)并流行的非典型性肺炎是由冠狀病毒引起的急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS)。該病的嚴(yán)重性在于病毒所引起的過(guò)度的急性炎癥反應(yīng)(如毒血癥引起體內(nèi)大量炎癥因子釋放，特別是TNF-α和IL-1β等)，導(dǎo)致肺組織嚴(yán)重破壞，造成患者呼吸困難甚至死亡。類固醇激素對(duì)于減輕該病對(duì)肺部的破壞程度和降低死亡率有明顯效果，就是利用類固醇激素的抗炎作用。但由于類固醇激素同時(shí)抑制病人的免疫系統(tǒng)，其副作用不言而喻。與類固醇激素不同，4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的抗炎作用不是通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)，而是直接抑制炎癥因子的釋放，從而減少炎癥細(xì)胞(主要是被激活的白細(xì)胞)的化學(xué)趨化作用(即由炎癥因子引導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移)，和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外，4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物能非常有效地抑制組織基質(zhì)金屬蛋白酶的活性(MMP，白細(xì)胞破壞后能大量釋放此類酶導(dǎo)致組織蛋白質(zhì)的降解)，直接減少炎癥組織的破壞，必然對(duì)SARS具有治療作用。同時(shí)，該類藥物還可能進(jìn)入被病毒感染的宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制甚至殺死病毒，對(duì)于減少該病的傳染性具有巨大的應(yīng)用潛力。
四環(huán)素衍生物是以四環(huán)素母核為基礎(chǔ)經(jīng)化學(xué)改造而衍生的一系列化合物，計(jì)有幾千種，其中有利用價(jià)值的極少數(shù)。本發(fā)明是基于如下事實(shí)4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物喪失全部或部分抗細(xì)菌功能，其分子的脂溶性增加(穿透細(xì)胞膜功能增加)以及抗真菌、抗金屬蛋白酶功能也顯著增加。使用4-去二甲氨基四環(huán)素類藥，一方面可防止抗細(xì)菌藥通常引起的抗藥性出現(xiàn)而導(dǎo)致反彈性細(xì)菌感染或/和其他微生物(如真菌)的失衡性感染(因?yàn)榧?xì)菌對(duì)其它微生物有抑制作用，當(dāng)正常細(xì)菌被嚴(yán)重抑制后其它病原體失去制約而大量繁殖而致病)，另一方面可利用這些衍生物的抗炎和抗金屬蛋白酶作用減輕病毒，螺旋體和分枝桿菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)和組織破壞，以及利用其高脂溶性特點(diǎn)進(jìn)入細(xì)胞，干擾或終止上述病原體的繁殖或復(fù)制，以達(dá)到可能抑制或殺死這些病原體(包括在細(xì)胞內(nèi))的目的。故本發(fā)明專利只限于4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物，以及由這些衍生物所組成的藥用載體。對(duì)于上述所列致病微生物的應(yīng)用(包括防治方面的應(yīng)用)，這類藥物具有雙管齊下的治療作用(即既可抑制病原體繁殖或復(fù)制，又抑制病原體所引發(fā)的炎癥反應(yīng))，和防止細(xì)菌抗藥性反彈感染的特點(diǎn)。
由于上述所列病原體有入侵細(xì)胞的能力，導(dǎo)致一般藥物難以徹底治療這類疾病，例如尖銳性濕疣(病毒感染)，某些慢性胃炎(胃炎螺旋體)，以及依原體或支原體引起的非典型性肺炎等，目前對(duì)這類疾病的治療并無(wú)特效藥物，而且可供治療使用的藥物種類很少。故本發(fā)明為這些疾病可能提供一個(gè)全新的，高效的防治手段，不僅具有巨大的商業(yè)潛力，而且也具有深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)研究意義。
本發(fā)明1、對(duì)病毒引起的局部與全身性感染(a)病毒性贅生物[如扁平疣，尖銳性濕疣(性病濕疣)，腸道息肉等]，(b)病毒性皰疹(如帶狀皰疹，口腔或皮膚病毒性皰疹等)，(c)全身性病毒性感染(如病毒性肺炎，包括目前在中國(guó)發(fā)現(xiàn)的烈性傳染病SARS，病毒性腦膜炎等)；
2、對(duì)螺旋體引起的局部與全身性感染局部感染(如呼吸道、消化道、生殖和泌尿道的螺旋體感染)，全身性感染(如經(jīng)血液擴(kuò)散的螺旋體感染等)；3、對(duì)分枝桿菌引起的局部與全身性感染(如由支原體或依原體引起的皮膚、呼吸道、消化道、泌尿和生殖道感染，或全身性分枝桿菌感染等)；4、對(duì)毒血癥(如細(xì)菌、病毒感染引起的毒血癥、如目前在中國(guó)發(fā)現(xiàn)的烈性傳染病SARS)；5、對(duì)炎癥引起的皮膚搔癢癥(如神經(jīng)性、感染性、接觸性皮炎等)；都具有防治作用，即抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
當(dāng)作外用藥時(shí)，a.其有效藥量(重量百分比)0.01～5％，脂溶性介質(zhì)95～99.99％，；b.其有效量(重量百分比)0.01～5％，乳化劑0.0001～0.5％，水94.5～99.99％。
當(dāng)作內(nèi)服藥時(shí)，其有效藥量(重量百分比)90～99％，糖衣1～10％。
當(dāng)作注射劑時(shí)，a.其有效藥量(重量百分比)0.1～10％，氯化鈉0.9～1％，水89～99％；b.其有效藥量(重量百分比)0.1～10％，葡萄糖5～10％，水80～94.9％；c.其有效藥量(重量百分比)0.1～10％，氯化鈉0.9～1％，葡萄糖5～10％，水79～94％。


圖1為本發(fā)明四環(huán)素衍生物分子的結(jié)構(gòu)示意圖，圖2為本發(fā)明的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物進(jìn)入人單核細(xì)胞內(nèi)，圖3為本發(fā)明的HPLC圖譜，圖4為本發(fā)明在脂多糖(LPS)引發(fā)的炎癥因子被抑制的圖譜，圖5為本發(fā)明在螺旋體被消滅的圖譜。
具體實(shí)施例方式
下面將結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述如圖1所示，當(dāng)R1R2R3R4R5R6R7是不同的基團(tuán)時(shí)，其四環(huán)素衍生物分別是如表2所列。
如圖2所示，激光電鏡掃描圖譜顯示，4-去二甲氨基仙環(huán)素與人單核細(xì)胞懸液保溫2小時(shí)后，被發(fā)現(xiàn)大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(細(xì)胞中的熒光為該藥物所產(chǎn)生)。
如圖3所示，HPLC圖譜顯示，A從酵母菌提取的金屬蛋白酶能水解人工合成的八肽(DNP-OP，類似人膠原蛋白肽鏈)，B加4-去二甲氨基仙環(huán)素后，該酶的水解作用受到顯著抑制。
如圖4所示，在脂多糖(LPS)刺激下人單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-1(IL-1β)受4-去二甲氨基仙環(huán)素(C3)的抑制。(A當(dāng)C3＝5，10μg/ml時(shí)對(duì)TNF-α的抑制；B當(dāng)C3＝2.5，5.0μg/ml時(shí)對(duì)IL-1β的抑制；Dxy為多思環(huán)素；Cx為未知結(jié)構(gòu)的四環(huán)素衍生物)。
如圖5所示，螺旋體(Spirochete borreba kurgdorferi)與4-去二甲氨基仙環(huán)素(C3)保溫(37℃)24小時(shí)后，在顯微鏡下觀察每視野的活螺旋體數(shù)量從8下降到0，其IC50小于1μg/ml。Cx為未知結(jié)構(gòu)的四環(huán)素衍生物。
實(shí)施例1外用藥時(shí)其含有效藥量0.01％，脂溶性介質(zhì)凡士林99.99％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例2外用藥時(shí)其含有效藥量5％，脂溶性介質(zhì)硬脂酸甘油酯95％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例3外用藥時(shí)其含有效藥量0.05％，脂溶性介質(zhì)月桂醇硫酸鈉99.95％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例4外用藥時(shí)其含有效藥量1％，脂溶性介質(zhì)白凡士林99％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例5外用藥時(shí)其含有效藥量2％，脂溶性介質(zhì)芘麻油98％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例6外用藥時(shí)其含有效藥量3％，脂溶性介質(zhì)液態(tài)石臘97％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例7外用藥時(shí)其含有效藥量4％，脂溶性介質(zhì)羊毛脂96％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例8外用藥時(shí)其含有效藥量2.5％，脂溶性介質(zhì)月桂醇硫酸鈉97.5％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例9外用藥時(shí)其含有效藥量0.01％，乳化劑磷脂0.0001％，水99.9899％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例10外用藥時(shí)其含有效藥量5％，乳化劑硬脂酸鈉0.05％，水94.95％，常規(guī)工藝制成外用達(dá)到抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌作用。
實(shí)施例11內(nèi)服藥時(shí)其含有效藥量為90％，糖衣10％，常規(guī)工藝制成，服用而達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例12
內(nèi)服藥時(shí)其含有效藥量為99％，糖衣1％，常規(guī)工藝制成，服用而達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例13注射用藥含有效藥量0.1％，氯化鈉1％，水98.9％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例14注射用藥含有效藥量10％，氯化鈉0.9％，水89.1％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例15注射用藥含有效藥量0.1％，葡萄糖10％，水89.9％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例16注射用藥含有效藥量10％，葡萄糖5％，水85％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例17注射用藥含有效藥量0.1％，氯化鈉1％，葡萄糖10％，水88.9％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
實(shí)施例18注射用藥含有效藥量10％，氯化鈉1％，葡萄糖10％，水79％，常規(guī)工藝制成，注射后達(dá)到抗病毒、抗SARS、抗螺旋體、抗分枝菌的作用。
在實(shí)施例1～18中，因?yàn)椴《靖腥緯?huì)引起炎癥因子如TNF-α、IL-1β等白介素和金屬蛋白酶的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及組織的破壞(如SARS)，因此，驗(yàn)證4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物能抑制病毒感染時(shí)TNF-α、IL-1β的釋放和金屬蛋白酶的活性，即表示其能減輕病毒感染時(shí)的病理變化，即減輕病毒感染時(shí)的臨床癥狀；加入4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物與分枝桿菌一起培養(yǎng)，可驗(yàn)證4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物是否抑制該分枝桿菌的生長(zhǎng)；加入4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物與螺旋體一起培養(yǎng)，再用顯微鏡觀察活的螺旋體數(shù)量減少情況，可驗(yàn)證4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物是否抑制該病原體的生長(zhǎng)。
表14-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的脂溶性和進(jìn)入人單核細(xì)胞的情況。
表24-去二甲氨基衍生物的重要基團(tuán)分布。
表1、4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的脂溶性和進(jìn)入人單核細(xì)胞的情況*名稱脂溶性[Log(Poctanol)]進(jìn)入細(xì)胞(μg/106cells)Cx -0.03131 1.13391C3 1.1372632.84602C4 0.2547182.40653四環(huán)素 -0.16573 0.95218多思環(huán)素 -0.0972 1.65336*Cx未知結(jié)構(gòu)四環(huán)素衍生物；C34-去二甲氨基仙環(huán)素；C44-去二甲氨基氯四環(huán)素。
表2、幾種4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的重要基團(tuán)分布(R的位置見(jiàn)圖1)名稱R基團(tuán)4-去二甲氨基四環(huán)素 R1＝-CONH2，R4＝-OH，R5＝-CH3，R2R3R6R7＝-H4-去二甲氨基氯四環(huán)素R1＝-CONH2，R4＝-OH，R5＝-CH3，R6＝-Cl，R2R3R7＝-H4-去二甲氨基氧四環(huán)素R1＝-CONH2，R3R4＝-OH，R5＝-CH3，R2R6R7＝-H4-去二甲氨基多思環(huán)素R1＝-CONH2，R3＝-OH，R5＝-CH3，R2R4R6R7＝-H4-去二甲氨基仙環(huán)素 R1＝-CONH2，R2R3R4R5R6R7＝-H4-去二甲氨基小環(huán)素 R1＝-CONH2，R6＝-N(CH3)2，R2R3R4R5R7＝-H2-羥甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素 R1＝-CONH-CH2OH，R4＝-OH，R5＝-CH3，R2R3R6R7＝-H2-甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素R1＝-CONH-CH3，R4＝-OH，R5＝-CH3，R2R3R6R7＝-H2-吡咯甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素R1＝-CONH-CH2-N R4＝-OH，R5＝-CH3，R2R3R6R7＝-H4-去二甲氨基-9-氨基仙環(huán)素R1＝-CONH2，R7＝-NH3，R2R3R4R5R6＝-H4-去二甲氨基9-氨基多思環(huán)素 R1＝-CONH2，R3＝-OH，R5＝-CH3，R7＝-NH3，R2R4R6＝-H
權(quán)利要求
1.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗SARS病毒的藥物中的應(yīng)用。
2.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
3.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗螺旋體的藥物中的應(yīng)用。
4.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用。
5.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗毒血癥的藥物中的應(yīng)用。
6.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗皮膚搔癢癥的藥物中的應(yīng)用。
7.一種用于治療SARS的藥用組合物，它含有有效量的權(quán)利要求1～6所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物和藥用載體。
8.如權(quán)利要求2所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物適用于病毒性感染的扁平疣或尖銳性濕疣或腸道息肉或病毒性皰疹或帶狀皰疹或口腔病毒性皰疹或皮膚病毒性皰疹或全身性病毒性感染或病毒性肺炎或烈性傳染病SAPS或病毒性腦膜炎。
9.如權(quán)利要求3所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物適用于螺旋體引起的呼吸道或消化道或生殖道或泌尿道感染或經(jīng)血液擴(kuò)散的全身性感染。
10.如權(quán)利要求4所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物適用于分枝桿菌引起的皮膚或呼吸道或消化道或泌尿道或生殖道感染或全身性感染。
11.如權(quán)利要求6所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物適用于神經(jīng)性或感染性或接觸性皮炎引起的皮膚搔癢癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4－去二甲氨基四環(huán)素衍生物制備抗SARS、抗病毒、抗螺旋體、抗分枝桿菌、抗毒血癥、抗皮膚搔癢癥等的藥物中的應(yīng)用；一種用于治療SARS的藥用組合物，它含有有效量的權(quán)利要求1～6所述的4－去二甲氨基四環(huán)素衍生物和藥用載體；本發(fā)明具有對(duì)病毒(包括引起SARS的冠狀病毒)、螺旋體和分枝桿菌(包括支原體與依原體)引起的感染具有防治作用的4－去二甲氨基四環(huán)素衍生物的應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1470242SQ03126950
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日
發(fā)明者劉譽(yù), 劉 譽(yù) 申請(qǐng)人:劉譽(yù), 劉 譽(yù)